factores pronósticos y predictivos en cáncer colorectal

Dra. Alba Hernández García
Residente 4º año
Oncología médica
Hospital Universitario Miguel Servet
Zaragoza
JORNADA GROWING UP
18 de Junio de 2013
EL CÁNCER COLORRECTAL…
CÁNCER COLORRECTAL: Tendencia favorable en ambos sexos y la mayoría de países estudiados, con la excepción de los
hombres de España y Polonia. En España, los hombres tiene la segunda tasa más alta continuando con el plâteu alcanzado al
final de los años 90 con una tasa comparable a la de los quinquenios 2000-04 y 2005-09 (18.6/100,000 hombres).
OBJETIVO
«DEFINIR FACTORES PRONÓSTICOS EN
CÁNCER COLORRECTAL
Y
FACTORES PREDICTIVOS DE TERAPÉUTICA»
Uno no advierte jamás lo que está hecho, sólo puede ver lo que falta por hacer.
Marie Curie
¿QUÉ ES UN FACTOR PRONOSTICO Y
UN FACTOR PREDICTIVO?
FACTOR PRONÓSTICO:
debe proporcionar información prospectiva de la
evolución del paciente y así poder guiar las
decisiones terapéuticas.
1. Método de predicción sencillo
2. Ampliamente disponible
3. Sensible
4. Reproducible en cualquier situación clínica
FACTOR PREDICTIVO:
da información de la probabilidad de respuesta
tumoral a un agente terapéutico o combinación.
FACTOR PRONÓSTICO MÁS IMPORTANTE…
ESTADIO
ESTADIOS
TEMPRANOS
II-III
ESTADIOS
AVANZADOS
IV
Aproximadamente un 54 % de los
pacientes que sufren un cáncer de
colon en España sobreviven más de
5 años. Se trata de una
supervivencia global, sin tener en
cuenta edad, tipo histológico o fase
de la enfermedad.
FACTORES PRONÓSTICOS
ESTADIOS TEMPRANOS
2- N + AFTER PREOPERATIVE
CHEMORADIATION RECTAL
Residual mesorectal lymph node metastasis risk remains
high even with good neoadjuvant chemoradiotherapy
response within the bowel wall.
Park IJ, You YN, Skibber JM, et al. Comparative analysis of lymph node metastases in patients with ypT0-2 rectal
.
cancers after oadjuvant chemoradiotherapy Dis Colon Rectum. 2013 Feb;56(2):135-41
•
•
•
•
4-AFECTACIÓN DEL MARGEN RADIAL
Desde la descripción de su importancia clínica en 1986, la
afectación del margen radial se asoció a mal pronóstico
El valor predictivo de CRM para la recurrencia local es
significativamente más alto que cuando el tto preoperatorio
no era aplicado (HR=6,3vs2; p< 0,5)
POTENTE FACTOR PREDICTIVO DESARROLLO MTS
(HR=2,8;95%CI; 1.9 a 4,3) y SUPERVIVENCIA (HR=1,7;
95%ci, 1,3 a 2,3)
5-OBSTRUCCIÓN, PERFORACIÓN Y RUPTURA
DURANTE LA CIRUGÍA
-- no perforación,
- - perforación
M
Mulcahy HE, Skelly MM et al.
Long-term.Outcome
following
curative surgery for malignant large
bowel obstruction. British Jorunal
of Surgery 1996, 83, 46-50.
Nagtegaal ID and Quirke P. What is the role for the circumferencial margin in the modern
treatment of rectal cancer? J Clin Oncol 26:303-312.
• Los pacientes con obstrucción/perforación  representan
ALTO RIESGO de RECURRENCIA y MORTALIDAD.
• Obstrucción: 8 a 21%
• Perforación: 3,7-13,8%
• Ruptura quirúrgica: 2-5%
SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS: 20%
6-INVASIÓN VASCULAR, LINFÁTICA Y PERINEURAL
• La invasión venosa, particularmente la invasión extramural de
las venas, es un FACTOR PRONÓSTICO ADVERSO
INDEPENDIENTE. Betge J, Pollheimer J, et al. Intramural and extramural
•
vascular invasion in colorrectal cancer. Cancer,2012:628-638.
• En varios estudios, la INVASIÓN PERINEURAL se ha
asociado a MAL PRONÓSTICO. Liebig C, Ayala G, et al. Perinueral
invasion is an independent predictor of outcome in colorrectal cancer. J Clin Oncol 2009;
27:1531
•
1.
2.
7-GRADO HISTOLÓGICO: POBREMENTE
DIFERENCIADOS G3-G4
El grado tumoral ha sido consistenmente demostrado como
factor pronóstico independiente respecto al estadio
Sin embargo el grado es muy dependiente de observador
por lo que solo 2 grados:
Bajo grado (bien o moderadamente diferenciado)
Alto grado (indiferenciado o pobremente diferenciado)
Blenkisopp WK, Stewart-Brown S, et al. Histopathology reporting in large bowel cancer. J
Clin Pathol 1981; 34-509.
10-OTROS: bordes quirúrgicos, tumor residual y volumen tumoral
Sheerd NA, Saraga EP, Love SB, Jass JR. Prognostic factors in colonic cancer. Histopathology 1989;14:613.
FACTORES POTENCIALMENTE
PRONÓSTICOS ESTADIOS TEMPRANOS
RELACIONADOS CON EL PACIENTE:
1.
EDAD (> 60 años)
2.
N2: afectación de 4 o más ganglios
C. Bosch Roig*, M. M. Morales Suárez-Varela**, C.
et al.Adenocarcinoma colorrectal: factores pronósticos
de supervivencia en el tratamiento adyuvante con 5Fluorouracilo-Levamisol (5FU-Lev). Oncología, 2004;
27 (8):490-498
3.
HISTOLOGÍA ADECUADA
José Vicente Roiga, Amparo Solanab y Rafael Alósb
Tratamiento quirúrgico y resultados del cáncer
de colon. Artículo web 51174.
4.
«TUMOR BUDDING»: DESDIFERENCIACIÓN FOCAL Tumor budding is a well-established independent adverse prognostic factor in colorectal
carcinoma , Unfortunately, its universal acceptance as a reportable factor has been held back by a lack of definitional uniformity with respect to both qualitative and
quantitative aspects of tumor budding.. Mitrovic B, Schaeffer DF, Riddell RH,et al. Tumor budding in colorectal carcinoma: time to take notice. Mod Pathol. 2012 Oct;25(10):1315-25.
5.
TIPO TUMOR: No ha demostrado ser un factor pronóstico independiente con excepción de subtipos de alto grado tales como: anillo de sello,
pobremente diferenciado y tumores muy indiferenciados.
6.
INFILTRACIÓN LINFOCITARIA: puede suponer un factor pronóstico favorable,
por su asociación MSI: factores pronósticos independientes. El carcinoma medular,
casi siempre MSI +, se caracteriza por infiltración intratumoral de linfocitos.
7.
GANGLIO CENTINELA: CONTROVERTIDO. Beneficio de esta técnica < 12 ganglios. Sardon JD, Errasti J, Cerméño B, et al. Técnica del ganglio centinela
en el cáncer de colon. 2 Gac Med Bilbao.012;109:135-41. - vol.109 núm 04
RELACIONADO CON EL CENTRO: bajo volumen, menos experiencia
« en centros donde el cirujano hago < 10 cirugías rectales anuales no se recomienda».
FACTORES MOLECULARES/GENÉTICOS:
1.
MUTACIÓN KRAS: Overall K-ras gene mutations seem not to correlate with the prognosis of patients with
colorectal cancer. The association remains to be confirmed with a more precise analysis of a large sample. Ren J, Li G, Ge J,
Li X, et al. Is K-ras gene mutation a prognostic factor for colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2012 Aug;55(8):913-23
Tejpar S, Bertagnolli M, Bosman F, et al. Prognostic and predictive biomarkers in resected colon cancer: current status
and future perspectives for integrating genomics into biomarker discovery.Oncologist. 2010;15(4):390-404.
2.
POSITIVIDAD DE TIMIDILATO SINTETASA (< 25% células): Patients whose tumours had a high expression
of TS showed a significantly lower survival rate compared with those patients who showed low expression of the
enzyme in their tumours (p = 0.004). Prognostic and predictive value of the thymidylate synthase (TS) in patients with colon cancer
3.
18qLOH: as an independent predictor of outcome.
Ogino S, Nosho K, Irahara N, et al. Prognostic significance and molecular association of
18q loss of heterozygosity: a cohort study of microsatellite stable colorectal cancers. J Clin
Oncol 2009; 27: 4591.
4.
p53 : Smith FM, Stephens RB, Kennedy MJ, et al. P53 abnormalities and outcomes
colorectal cancer: a systematic review.Br J Cancer. 2005 May 9;92(9):1813
5.
SMAD4: Hafid Alazzouzi, Pia Alhopuro, Reijo Salovaara, et al. SMAD4 as a prognostic
marker in colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005;11:2606-2611.
6.
DCC: factor pronóstico desfavorable en estadio II.
in
6.
MULTI-GENE SIGNATURE: ONCOTYPE/COLOPRINT
Tan IB, Tan P.Genetics: an 18-gene signature (ColoPrint®) for colon cancer prognosisNat Rev Clin Oncol. 2011
Mar;8(3):131-3..
García-Alfonso P, Salazar R, García-Foncillas J, Musulén E, García-Carbonero R, Payá A, Pérez-Segura P,
Ramón y Cajal S, Navarro S; Spanish Society of Medical Oncology (SEOM); Spanish Society of Pathology
(SEAP).Guidelines for biomarker testing in colorectal carcinoma (CRC): a national consensus of the Spanish
Society of Pathology (SEAP) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). Clin Transl Oncol. 2012
Oct;14(10):726-39.
7.
CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES:
Colon cancer tumor cells are detectable in all stages and the clinical
significance of that finding deserves future prospective clinical studies. Sastre J, Maestro ML, Puente J,
colorectal cancer: correlation with clinical and pathological variablesAnn Oncol. 2008 May;19(5):935-8
Maestro LM, Sastre J, Rafael SB, et al. Circulating Tumor Cells in Solid Tumorin Metastatic and Localized Stages.. Anticancer Research 2009;29: 4839-4844.
et al .Circulating tumor cells in
FACTORES PRONÓSTICOS
ESTADIOS AVANZADOS O MTS
1- FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE:
• ESTADO GENERAL > 2 : «solamente PS 1 o 2 predice mejor pronóstico»
Köhne C:H, Cunnigham D, Di constanzo F. et al. . Clinical determinants of survival in patients with 5-FU based treatment for metastatic colorrectal cancer: results of a
multivariate analysis of 3825 pacientes. Annals of Oncolo´gy 13:308-317, 2002,
• EDAD > 70 AÑOS (BIOLÓGICA)
«El riesgo de contraer cáncer colorrectal se incrementa con la edad»
2- FACTORES BIOQUÍMICOS:
• CEA > 50 ug/l : definido como factor de mal pronóstico
se relaciona con progresión de enfermedad
.Wenzhuo He, Chenxi Yindad et al. Initial neutrophil lymphocyte ratio is superior to platelet lymphocyte ratio as an adverse prognostic and predictive factor in
metastatic colorectal cancer. Medical oncology: January 2013, 30:439.
Anannamcharoen S, Boonya-Ussadol C.. Identification of patients with high-risk for pulmonary metastases after curative resection of colorectal cancer.
J Med Assoc Thai. 2012 May;95 Suppl 5:S86-91..
•
•
•
•
•
•
FOSFATASA ALCALINA > 300 U/L
PLAQUETAS > 400000
HEMOGLOBINA < 11 g/dL
RECUENTO CÉLULAS BLANCAS > 10 x 10 9 /L
NIVELES DE LDH ALTOS
BAJO NIVELES ALBÚMINA EN SUERO
Köhne C:H, Cunnigham D, Di constanzo F. et al. . Clinical determinants of survival in patients with 5-FU based treatment for metastatic colorrectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825
pacientes. Annals of Oncology 13:308-317, 2002,
3- FACTORES MOLECULARES:
BRAF MUTATION
-BRAF MUTATION indicates worse
prognosis: V600E
-The prognostic value of KRAS mutations
is not completely elucidated yet with
conflicting results
Patients with BRAF-mutated tumors had a significantly shorter median
progression-free and median overall survival than patients with wildtype–BRAF tumors, both in the CB group and in the CBC group
(Table 1). No difference in response rate was observed. We conclude
that a BRAF mutation is a negative prognostic marker in patients with
metastatic colorectal cancer and that this effect, in contrast to KRAS
mutations, is not restricted to the outcome of cetuximab treatment. Tol
J, Nagtegaal ID, Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer.N Engl J Med.
2009 Jul 2;361(1):98-9
CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES (II B)
«Previous data has shown that metastatic colorectal cancer patients with >3 CTC / 7.5mL
of blood at any succeeding follow-up visit after the initiation of therapy had a higher likelihood of progressive disease
and decreased overall survival compared to patients with <3 CTC / 7.5mL of blood. The CTC results obtained 3-5 weeks
after the initiation of therapy as well as the CTC results obtained within + one month of the imaging study were
classified as Favorable (<3 CTC) and Unfavorable (>3 CTC)”
Factor pronóstico en CCRm y puede ser útil en la monitorización de respuesta a tratamiento
Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N, et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3213-21.
Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N, et al.Prognostic significance of circulating tumor cells in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2009
Jul;20(7):1223-9.
FACTORES PRONÓSTICOS EN METÁSTASIS
HEPÁTICAS DE CANCER COLORRECTAL
Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC,et al.Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de
Chirurgie. Cancer 1996 Apr 1;77(7):1254-62.
Fong Y, Fortner J, Sun RL,et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Sep;230(3):309-18; discussion 318-21
Naghasima I, Takada T, Matsuda K, et al. A new scoring system to classify patients with colorectal liver metastases: proposal of criteria to select candidates for hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg
2004;11(2):79-83.
Konopke R, Kersting S, Distler M, et al. Prognostic factors and evaluation of a clinical score for predicting survival after resection of colorectal liver metastases. Liver Int. 2009;29:89–102.
FACTORES POTENCIALMENTE PRONÓSTICOS EN
CÁNCER COLORRECTAL AVANZADO
1- RELACIONADOS CON EL PACIENTE
Presencia de comorbilidad asociada
Alta nivel socio-económico
2- RELACIONADOS CON EL TUMOR
Enfermedad sintomática
Localización de las metástasis
•
•
Hígado +/- pulmón versus múltiples localizaciones
Afectación peritoneal
3- RELACIONADOS CON EL CENTRO
Bajo volumen  menos experiencia
Desviación de la práctica clínica standard
4- FACTORES MOLECULARES/GENÉTICOS
MSI-H
EGFR (IH)
MUTACIÓN KRAS
5- FACTORES RELACIONADOS CON
TRATAMIENTO
Rash cutáneo durante el tratamiento con EGFR-mAB
Tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino
Recaída temprana tras adyuvancia (< 6meses)
Líneas de tratamiento previas
Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:24792516,2012.
ESTADIOS INICIALES
 No hay evidencia para indicar el uso de factores
predictivos en quimioterapia adyuvante en estadios
tempranos del cáncer colorrectal, por lo tanto no
indicado fuera de ensayos clínicos (IV,C).
 Algunos estudios han sugerido que el uso de 5-FU
puede tener efecto predictivo delétereo en pacientes
con estadio II-III MSI-H/dMMR, no confirmado en
ensayos clínicos PETACC3, QUASAR.
Tejpar S, Bosman F. Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-LV and irinotecan (PETACC 3-EORTC 40993SAKK 60/00 trial). J Clin Oncol 2009; 27: abstr 4001. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from
fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247–257
FACTORES PREDICTIVOS EN CÁNCER
COLORRECTAL AVANZADO
RELACIONADO CON EL CENTRO
Desviación de práctica clínica standard
Strimpakos AS, Cunningham D, Mikropoulos C,et al. The impact of carcinoembryonic antigen flare in
patients with advanced colorectal cancer receiving first-line chemotherapy. Ann Oncol. 2010
May;21(5):1013-9.
Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:24792516,2012.
FACTORES MOLECULARES O GENÉTICOS
PARA TRATAMIENTO CON EGFR-mAB: POR TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA:
MUTACIÓN K-RAS
• Genotipo UGT1A1*28 : IRINOTECAN
(IV,C)
-Debe realizarse si toxicidad severa
-Importante sobre todo altas dosis: 300-350
mg/m2
• LA MUTACIÓN DE KRAS ((KRAS WT) ES FACTOR
PREDICTIVO DE NO EFICACIA A TRATAMIENTO CON
INHIBIDORES DE EGFR. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras
mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–
1765.
• EL ANÁLISIS DE KRAS PUEDE HACERSE DEL TUMOR
PRIMARIO O DE LAS METÁSTASIS
• MUTACIÓN
KRAS
CODÓN
G13D
(5%)
DATO
CONTROVERTIDO EN EFICACIA A INHIBIDORES DE
EGFRMaughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatinbased
•
first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the
randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377:2103–2114.
• Déficit DPD para FLUOPIRIMIDINAS
-0.3-1.5% pacientes
-Deber realizarse en caso de toxicidad severa
(IV,A)
FACTORES POTENCIALMENTE PREDICTIVOS EN
CANCER COLORECTAL AVANZADO
RELACIONADOS CON EL PACIENTE
1-ECOG > 1.
2-Eficacia después de comenzar tratamiento.
- Síndrome mano-pie,eficacia: CAPECITABINA Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U et al correlation of capecitabineinduced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK-0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11
- HTA, eficacia: ANTI-VEGR-mAB.
Österlund P, Soveri LM, Isoniemi H et al. Hypertension and overall survival in metastatic
colorectal cancer patients treated with bevacizumab-containing chemotherapy. Br J Cancer. 2011 Feb 15;104(4):599-604.
-
Hipomagnesemia
3-Relacionado con la toxicidad de BEVACIZUMAB.
Enfermedad cardiovascular/tromboembolismo arterial :
Bevacizumab was associated with a modestly higher risk of ATE, but safety was not significantly worse
in older patients or patients with a history of ATE or vascular risk factors. Tebbutt NC, Murphy F, Zannino D; et al. Risk of
arterial thromboembolic events in patients with advanced colorectal cancer receiving bevacizumab. Ann Oncol. 2011 Aug;22(8):1834-8
FACTORES POTENCIALMENTE PREDICTIVOS EN
CANCER COLORECTAL
FACTORES GENÉTICOS/MOLECULARES
1-FACTORES PREDICTIVOS DE
RESPUESTA A QT-RT EN CÁNCER
RECTAL LOCALIZADO
• NIVELES DE TIMIDILATO SINTASA ALTO
• EGFR BAJO
• POLIMORFISMOS DE TS *3/*3 o *3/*4 (menos beneficio a
QT-RT, que *2/*2, *2/*3, o *2/*4)
2-FACTORES PREDICTIVOS DE EFICACIA O
TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA
•
Altos niveles de ERCC1, TP y TS: OXALIPLATINO
(IV,C).
•
Altos niveles TOPOSIOMERASA 1: IRINOTECAN y
OXALIPLATINO (MRC FOCUS trial), NO
CONFIRMADO PARA IRINOTECAN en el estudio
CAIRO (IV,C).
3-FACTORES PREDICTIVO DE
RESPUESTA A BEVACIZUMAB
•
•
VEGF > 98 ng/ml
bFGF, HGF, PIGF :variación de niveles,
resistencia a BEVACIZUMAB ?
Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A
personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:2479-2516,2012.
4-FACTORES PREDICTIVOS DE
TRATAMIENTO CON EGFR-mAB

Mutación BRAF: parece predecir falta respuesta
a tto con EGFR-mAB análisis del CRYSTAL
/OPUS sugieren algún beneficio

PI3K (exón 20 versus exón 9)
-Mutación en ambos peor pronóstico

Loss PTEN; 5-14% CCR
Falta tratamiento con EGFR-mAB

Mutación NRAS: generalmente en tumores
izquierdos, y en mujeres su expresión falta respuesta
a EGFR-mAB

Ligandos: niveles de epiregulina y ampiregulina
-Altos niveles de regulinas en pacientes WT: mejor
control con EGFR-mAB
-Sus niveles se correlacionan con tumor 1º y
metástasis.
Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with
colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology
23:2479-2516,2012.
Bokemeyer C, Cutsem EV, Rogier P, et al. Addition of cetuximab to chemotheraphy as first line treatment
for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled anaysis of the CRYSTAL and OPUS
randomissed clinical trials. Eur J Cancer 2012; 48:1466-1475.
Di Nicoloantonio F, Martini M, Molinari F et al. Wild-type BRAF is required for response to
panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5705-5712.
CONCLUSIONES
 Los factores pronósticos y predictivos, tanto en
cáncer de colón como en cáncer recto, ya sea en
estadios
tempranos
o
metastáticos,
han
demostrado ser una herramienta útil en praxis
clínica, para definir el beneficio clínico en cada
paciente.
 Es
necesario, la verificación de nuevos
biomarcadores, como factores pronósticos y
predictivos, con el fin de mejorar la selección de
los pacientes.
GRACIAS