TEMA 11. TRANSPORTADORES Y BOMBAS

TEMA 11.
TRANSPORTADORES
Y BOMBAS
COMO DIANAS FCOLÓGICAS
Proteínas de transporte determinan
la permeabilidad selectiva de la membrana celular
Tipos de proteínas encargadas
del transporte de solutos a través de la membrana
CANALES
TRANSPORTADORES
Unitransportador Cotransportador Antitransportador
BOMBAS
ATP
Transporte pasivo
Difusión facilitada
ADP + Pi
Transporte activo
Acoplado a hidrólisis de
Acoplado a gradientes
ATP
•Se unen al soluto que van a transportar en 1 o más sitios de unión
específicos
•Cambios conformacionales
•La velocidad de transporte depende del nº de transportadores en
la membrana (SATURABLE)
Tipos de proteínas encargadas
del transporte de solutos a través de la membrana
CANALES
TRANSPORTADORES
Unitransportador Cotransportador Antitransportador
BOMBAS
ATP
Transporte pasivo
Difusión facilitada
ADP + Pi
Transporte activo
Acoplado a hidrólisis de
Acoplado a gradientes
ATP
1) UNITRANSPORTADORES: paso de una sustancia en sentido favorable
Energéticamente (a favor de gradientes concentración y electroquímico)
2) Energéticamente desfavorable: CO-TRANSPORTADORES,
ANTITRANSPORTADORES Y BOMBAS
Carácter eléctrico del transporte iónico:
“electroneutro” o “electrogénico”
IMPORTANCIA DE ESTOS TRANSPORTADORES
COMO DIANAS FCOLÓGICAS
Metabólica
DIABETES
Reabsorción y secreción Renal
DIURESIS
Transporte de neurotransmisores en SNC
PSICOFÁRMACOS
Protección/Resistencia a FCOS en:
Epitelios digestivos, hepáticos, renales, barreras
UNITRANSPORTADORES (GLUT)
TRES CLASES
Clase 1:
GLUT1- GLUT4
Clase 2:
GLUT5, GLUT7, GLUT9,
GLUT11
Clase 3:
GLUT6, GLUT8, GLUT10,
GLUT12 y HMIT
(Proton myo-Inositol
Transporter o GLUT13)
UNITRANSPORTADORES (GLUT)
ESTRUCTURA GLUT CLASE I
GLICOPROTEÍNAS DE 45 A 55 KDa
‡
‡
Estabilización
a la membrana
ESPACIO
EXTRACELULAR
1
CITOSOL
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
α-hélice
P
NH2
COOH
Vías
intracelulares
de señalización
Zonas sombreadas = sitio de unión de la glucosa
‡ = residuos susceptibles de glicosilación
P = residuos susceptibles de fosforilación
UNITRANSPORTADORES
(GLUT)
Translocación a la membrana celular de vesículas intracelulares con
GLUT4 (sensibles a insulina)
FCOS ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
PÁNCREAS
MECANISMOS:
1) ↑↑ producción de insulina por las
células(-)
β del páncreas
+
(+)
+ GLUT4
adipocitos
Actúan sobre canales K+ sensibles a ATP
(KATP) a través de la(+)
subunidad SUR1
(+)
N
+ GLUT4
exterior
x4
NBS
Receptor de sulfonilureas
NBS
CN
interior
C
Canal de K+
Recordad tema canales iónicos
(canales con 2 TM)
Células musculares
2) ↑↑ expresión y translocación
de GLUT4 a membrana en
adipocitos y células musculares
FCOS ANTIDIABÉTICOS ORALES
BIGUANIDAS (Metformina)
Facilita la acción de la insulina
sin alterar su producción
+
+
+2
-
MECANISMOS:
(-)
1) ↓↓ produción (+)
de glucosa
hepática (gluconeogénesis)
(+)
2) ↑↑ entrada glucosa en células
al ↑↑ la translocación de
(+)
GLUT4
3) Bloquea la translocación de
los GLUT4 a membrana ↓↓
absorción intestinal de
glucosa
2
1
-3
FCOS ANTIDIABÉTICOS ORALES
+
(-)
Son agonistas
selectivos de los PPARγ
(+)
2-
MECANISMOS
1) ↑ sensibilidad a insulina
(+)
+
+
1
↑ receptores de insulina
(+)
↑ GLUT1 y GLUT4
2) ↓ producción hepática de
glucosa
1
-
+
TIAZOLIDINDIONAS
(Rosiglitazona, pioglitazona,
ciglitazona):
CO- y ANTI-TRANSPORTADORES
Características generales
En contra de gradiente, transporte activo
La energía se obtiene del gradiente de Na+ ó H+
(Cuando se trata del Na+ el mecanismo esta acoplado
Bombas ATPasa Na+/K+ que generan el gradiente)
MÚLTIPLE INTERÉS
EN TERAPIAS FCOLÓGICAS
REABSORCIÓN DE SOLUTOS Y
AGUA EN LA NEFRONA
PROCESOS DE REABSORCIÓN:
(DE ORINA A SANGRE)
TÚBULO PROXIMAL:
Antitransportador Na+/H+
ASA DE HENLE
Cotransportador Na+/H+/2ClTÚBULO DISTAL
Cotransportador Na+/Cl-
Cápsula de
Bowman
PROCESO DE REABSORCIÓN EN EL TÚBULO
PROXIMAL DE LA NEFRONA
Antitransporte Na+/H+
TÚBULO PROXIMAL
Cápsula de
Bowman
Lumen
Sangre
K+
ATP
ATPasa
K+
ADP + Pi
Na+
Na+
H+
Reabsorción del 60-70
% del H2O y Na+.
También otros transp.
(Na+/glucosa, Na+/aa)
que entran Na+ a la
célula
Na+
H+
Anhidrasa
carbónica
Fcos (DIURÉTICOS)
inhibidores de la anhidrasa carbónica,
ASA DE HENLE DE LA NEFRONA
Estructura del cotransportador Na+/K+/2Cl‡
ASA DE HENLE
Cápsula de
Bowman
Susceptible
de glicosilación
‡
ESPACIO
EXTRACELULAR
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
11
CITOSOL
P
P
Afinidad por
Na+, K+ y Cl-
P
NH2
(Na+, Cl-, K+, Cl-)
Susceptibles de
COOH
P
P
P
Velocidad de transporte:
P
fosforilación
Depende de la [ iones ]
Estimulada por NA, AVP, factores de crecimiento, ↑Mg2+ intracelular,
↓presión de O2.
Expresión del cotransportador estimulada por AVP y glucocorticoides
P
P
P
PROCESO DE REABSORCIÓN EN EL ASA DE
HENLE DE LA NEFRONA
Cotransportador de Na+/K+/2ClLumen
Sangre
Na+ y K+ a favor de gradiente
2Cl- contra gradiente
Mg2+ Ca2+
Mg2+ Ca2+
ClK+
K+
K+
ATP
ATPasa
Na+
Cl-
ADP + Pi
Na+
Na+
Cl-
2Cl-
FÁRMACOS DIURÉTICOS DEL ASA
Fcos: furosemida, bumetadina, ácido etacrínico, etozolina
Bloquean el cotransportador Na+/K+/2Cl-, posiblemente al unirse a
TM11 y TM12
Lumen
‡
‡
Sangre
Mg2+ Ca2+
Mg2+ Ca2+
ESPACIO
EXTRACELULAR
ClK+
K+
K+
ATP
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
11
CITOSOL
P
ATPasa
Na+
Cl-
ADP + Pi
Na+
P
Na+
Cl-
COOH
P
NH2
2Cl-
Aumentan la diuresis
(pero también la secreción de Mg2+ y Ca2+)
P
P
P
P
P
P
P
PROCESO DE REABSORCIÓN EN EL
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL DE LA NEFRONA
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL
Cápsula de
Bowman
Sangre
Lumen
Cl-
Cl-
Cl-
K+
K+
ATP
ATPasa
Na+
1) COTRANSPORTADOR DE Na+/Cl-:
ADP + Pi
Na+
Na+
Entran 1 Na+, Y 1 Cl- (electroneutro) utilizando la energía generada por la
2) Bomba de Na+/K+ ATPasa: crea gradiente electroquímico de Na+; aumenta K+
intracelular
3) El Cl- es reabsorbido
a) a través de canales de Clb) mediante cotransporte con K+
PROCESO DE REABSORCIÓN EN EL
TÚBULO DISTAL DE LA NEFRONA
Estructura del cotransportador Na+/Cl‡
‡
Lumen
Cl-
Cl-
Cl-
K+
K+
ESPACIO
EXTRACELULAR
ATP
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
ATPasa
12
CITOSOL
Na+
P
ADP + Pi
Na+
Na+
P
P
NH2
Sangre
P
P
Expresión del transportador
regulada por ALDOSTERONA
COOH
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS:
bloquean el sitio de
unión del Cl-
Bendroflumetiazida, hidroclorotiazida,
altizida
↓potencia diurética que los del asa
↑ eliminación de K+
PROCESOS DE SECRECIÓN TUBULAR EN LA NEFRONA
Sistemas de co- y anti-transporte
•Eliminación de ácidos y bases orgánicas
• ácido úrico
• ≠ fcos.
Cápsula de
Bowman
•En el túbulo proximal
•Dos sistemas independientes
-T. de ácidos orgánicos (OAT)
-T. de bases orgánicas
(RECORDAD: también están en barreras fisiológicas)
PROCESOS DE SECRECIÓN EN LA NEFRONA
Eliminación de ÁCIDOS ORGÁNICOS (OAT)
•
Paso 1 limitante: entrada a célula de
ácidos desde sangre
a) Na+/K+-ATPasa crea gradiente
de Na+
Sangre
Lumen
ATP
K+
K+
ATPasa
b) Gradiente utilizado por el
cotransportador
Na+/dicarboxilatos (SDCT2)
c) Además, la actividad metabólica
celular genera un gradiente de
dicarboxilatos utilizado por
el OAT para:
- introducir ácidos orgánicos
- sacar dicarboxilatos
Na+
ADP + Pi
Na+
αKG2-
SDCT2
αKG2-
αKG2-
AO-
ΟΑΤ
AO-
PROCESOS DE SECRECIÓN EN LA NEFRONA
Estructura del OAT
‡
1
2
‡
‡
‡
ESPACIO
EXTRACELULAR
3
4
6
5
8
7
9
10
11
12
CITOSOL
P
NH2
P
P
COOH
PROCESOS DE SECRECIÓN EN LA NEFRONA
Tipos de OAT
Transportan distintos fcos, son poco específicos
OAT1
ácido para-aminobutírico (PAH, valoración función renal)
Fcos < 400 Daltons: antibioticos β−lactámicos, AINEs, diuréticos
OAT2
PM<500 Daltons, PAH, azitromicina, metotrexato, antibioticos
β-lactámicos, AINEs, diuréticos, hipoglucemiantes orales
OAT3
Más abundante en membrana basolateral túbulo proximal,
PAH, estrona sulfato, azitromicina, cimetidina, salicicatos,
metotrexato, antibioticos β-lactámicos, AINEs
OAT4
PAH, estrona, azitromicina, cimetidina, metotrexato,
antibioticos β-lactámicos, AINEs
PROCESOS DE SECRECIÓN EN LA NEFRONA
Eliminación de ÁCIDO ÚRICO (AU-)
Proceso de transporte
bidireccional y 4 tipos de
transportadores
UAT canal selectivo, paso de
AU- a la orina (secreción y
reabsorción)
URAT1, (familia OATs) con alta
afinidad por AU-. Pasa AU- del
túbulo a la célula (reabsorción)
OAT1 : AU- desde sangre a
célula (secreción)
OAT3, transporte bidireccional
(secreción y reabsorción)
Sangre
Anión
Lumen
OAT1
Anión
SECRECIÓN
UAT
AU-
AU-
AUOAT3
REABSORCIÓN
OAT3
AU-
UAT
AUAnión
URAT1
AUAnión
FCOS URICOSÚRICOS
(inhiben los OAT, túbulo proximal)
Gota y artritis gotosa
Probenecid, benobromarona
Efecto dual dosis-dependiente:
Dosis ↓ inhibición secreción
Dosis ↑, inhibición reabsorción
Salicicatos
a dosis ↑ tienen efectos uricosúricos (inhiben reabsorción
de AU-)
Probenecid:. Administrado junto con los antibióticos tipo penicilina para
aumentar la vida media (x 5) del antibiotico.
TRANSPORTE
DE
NEUROTRANSMISORES
Transporte de neurotransmisores
2 TIPOS
1.Recaptación (ATPasa Na+/K+)
2. transportadores vesiculares (H+)
ATPasa
Na
NT
2 Familias
Cl
- dependientes de Na+/Cl- dependientes de Na+/K+
NT
H+
H+
3 Familias
- de aminas (VAT)
-de aa inhibitorios (VIAAT/VGAT)
- de glutamato (VGLUT)
Transporte de neurotransmisores
1. RECAPTACIÓN
Na+/ClNa*/K+
NT
K+
Na+
K+
Na+
2 Familias
- dependientes de Na+/Cl- dependientes de Na+/K+
(ATPasa Na+/K+)
RECAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
ACOPLADA AL COTRANSPORTE DE Na+/ClIncluye los transportadores de AMINAS y AA:
colina, GABA, NA, DA, 5-HT, prolina, glicina, taurina
‡
‡
‡
ESTRUCTURA
DEL COTRANSPORTADOR
ESPACIO
EXTRACELULAR
1
CITOSOL
2
3
4
6
5
7
8
9
P
P
P
COOH
NH2
P
P
10
11
12
RECAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
ACOPLADA AL TRANSPORTE DE Na+/ClEnergía: bomba ATPasa Na+/K+.
Inhiben el transporte:
Cocaína (NET, DAT, SERT)
Fluoxetina (SERT, NET y DAT)
Tiagabina y estiripentol (Transp. GABA)
Facilitan el transporte inverso:
Tiramina, efedrina y anfetaminas
(simpatomiméticos)
Utilizan el transportador
de aminas para entrar en la
célula y bloquear la
liberación de NA:
Guanetidina, betanidina,
debrisoquina y bretillo
(bloqueantes neuronales
adrenérgicos)
Hendidura
sináptica
K+
Citosol
ATPasa
Na+
K+
Na+
Na+
Na+
Cl-
Clbloquean
liberación
de NA
RECAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
ACOPLADA AL TRANSPORTE DE Na+/K+
GLUTAMATO
En humanos 3 tipos:
Células gliales: EAAT1 y EAAT2
Neuronas EAAT3.
Transporte de glutamato es un proceso electrogénico
Finalizan la transmisión
glutamatérgica
y mantienen el glutamato
extracelular por debajo de
los niveles tóxicos
(sobretodo en células
gliales)
Hendidura
sináptica
K+
Citosol
ATPasa
K+
Na+
Na+
3Na+
3Na+
GLUT
H+
K+
H+
K+
GLUT
ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE DIFERENTES
AMINAS
Bloqueo recaptación
NA
++
Bloqueo recaptación
5-HT
++
Bloqueo recaptación
DA
+
Amoxapina
+++
+
+
Clomipramina
++
+++
+
Desipramina
+++
+
+
Doxepina
++
+
+
Imipramina
++
++
+
Maprotilina
+++
+
+
Nortriptilina
+++
+
+
Trazodona
+
+
0
Bupropion
+
0
++
Citalopram
+
+++
+
Fluoxetina
+
+++
+
Fluvoxamina
+
+++
+
Paroxetina
+
+++
+
Sertralina
+
+++
++
Venlafaxina
+
++
+
Mirtazapina
+
+
0
Reboxetina
+++
+
Amitriptilina
Transporte de neurotransmisores
2. VESICULARES (H+)
ATPasa
NT
H+
3 Familias
H+
- de aminas (VAT)
- de aa inhibitorios (VIAAT/VGAT)
- de glutamato (VGLUT)
TRANSPORTADOR VESICULAR DE AMINAS (VAT)
ESTRUCTURA
2 modelos: 10-12 dominios TM [dominio 2
(intravesicular) y 4 (citoplasmático)].
Extremos NH2 y COOH citoplasmáticos.
DENOMINACIÓN SEGÚN AMINAS TRANSPORTADAS
‰ ACh (VAChT)
‰A, DA, 5-HT (VMAT1 y VMAT2)
‰Histamina (VMAT2)
Transportador vesicular de aminas, (VAT)
Cambio conformacional del
transportador
Conformacion inicial
Amina
H+
H+
ATP
H+
H+
Espacio
intravesicular
H+
H+
ATP
Espacio
intravesicular
Citosol
Citosol
y cambio a conformacional inicial
H+
H+
H+
Espacio
intravesicular
H+
AT
P
H+ se une al lugar de unión de la amina,
es sacado al citosol
Amina
H+
Citosol
ATP
H+
Espacio
intravesicular
Citosol
FCOS QUE ACTÚAN SOBRE VAT
Vesamicol
(inhibición no competitiva del
VAChT, sin utilidad terapéutica)
Amina
H+
H+
ATP
N-metilmaleimida,
Bafilomicina
Amina
H+
Amina
H+
H+
H+
H+
ATP
Espacio
intravesicular
Espacio
intravesicular
Citosol
Reserpina (competitiva; antihipertensivo)
Tetrabenazina (competitiva, corea Huntington)
Amina
H+
H+
ATP
Amina
H+
H+
Espacio
intravesicular
Amina
H+
Citosol
Citosol
TRANSPORTADOR VESICULAR de AA (VIAAT/VGAT)
ESTRUCTURA
10 dominios TM, extremos NH2 y COOH citoplasmáticos con bucles
susceptibles de fosforilación.
AA TRANSPORTADOS
‰ GABA y glicina.
‰La vigabatrina: inhibe la GABA transaminasa y el transportador.
Antiepiléptico.
Vigabatrina
AA
AA
(VIAAT, VGAT)
H+
ATP
H+
AA
H+
H+
Espacio
intravesicular
GABA transaminasa
GABA
Citosol
TRANSPORTADOR VESICULAR DE GLUTAMATO (VGLUT)
TRES TIPOS
VGLUT1: corteza, hipocampo y cerebelo
VGLUT2: tálamo e hipotálamo
VGLUT3: Terminaciones 5-HTérgicas, colinérgicas y GABAérgicas (¿papel
cotransmisor del GLUT?).
ESTRUCTURA
8-10 dominios TM. Entre TM1 y TM2 sitios de glicosilación y de fosforilación.
EL TRANSPORTE TIENE UNA
DEPENDENCIA BIFÁSICA DE LAS [Cl-] CITOPLASMÁTICAS
[Cl-] Activo
[Cl-] Inactivo
GLUT
Cl-
GLUT
(VGLUT)
GLUT
Espacio
intravesicular
Citosol
BOMBAS de ATP
BOMBAS de ATP
CARACTERÍSTICAS GENERALES
•Acoplan el transporte de solutos contra gradiente generando energía
libre hidrolizando ATP en ADP y Pi libre (tienen 1 o más sitios para fijar el
ATP en la cara citosólica de la membrana)
•Transportan iones manteniendo en gradiente electroquímico a través
de las membranas celulares (importantes también en membranas de
organelas intracelulares).
4 TIPOS:
1) Tipo P
2) Tipo V (vesiculares)
3) Tipo F (mitocondriales)
4) ATPasas de la superfamilia ABC
1. BOMBAS de ATP TIPO P
CARACTERÍSTICAS GENERALES
Fcológicamente importantes
5 Tipos I-V:
Las más estudiadas:
Tipo IIC:
- Na+/K+- ATPasa (digitálicos-insuficiencia cardíaca)
- H+/K+-dependiente (inhibidores de la bomba de protones,
úlceras, reflujo gastroesofágico)
Tipo IIA:
- Ca 2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico.
Tipo IIB:
- Ca 2+-ATPasa de la membrana plasmática
Bomba Na+/K+-ATPasa
ESTRUCTURA
Dos subunidades (+1)
−α, varias isoformas (1-4); 10TM
-
fija ATP en el lado citosólico entre TM4 y TM5
sitio de unión a iones e inhibidores
susceptible de ser fosforilado por ≠ quinasas que regulan su actividad
-
extremo NH2 glicosilado, estabilidad, translocación e inserción en membrana.
Modula la actividad de la subunidad α
−β, 1 TM,
−γ: “A veces” 1 TM: no esencial
Na+/K+-ATPasa
NH2
COOH
‡
ESPACIO
EXTRACELULAR
‡
α
‡
1
γ
2
3
4
5
6
7
8
9
10
β
CITOSOL
P
COOH
P
P
P
NH2
COOH
ATP-------ADP+Pi
++
++
NH2
1 ATP saca 3 Na +y entra 2 K+
(corriente electrógena)
Ciclo catalítico de la bomba NA+/K+-ATPasa
(implica diferentes estados conformacionales
con diferentes afinidades por iones y por el ATP)
Fijación del ATP
(en presencia de Mg2+)
Gana afinidad
por 3Na+
Hidrólisis del ATP
Cambio conformación
pierde afinidad por
2K+ que entran
Gana afinidad por 2K+
e hidrólisis del Pi
Bomba
Fosforilada y
unión de 3Na+
Cambio
conformación
pierde afinidad
por el 3Na+ que
salen
ACTIVIDAD DE LA BOMBA NA+/K+-ATPasa
ES INHIBIDA POR FCOS DIGITÁLICOS
Ejemplo: digoxina:
1) en presencia de ↓[K+] la bomba esta fosforilada
2) el fco se une a una zona extracelular de la subunidad a fosforilada
2) ↑ [Na+] intracelular
3) Intercambio de Na+ por Ca2+
4) ↑ [Ca2+] intracelular
5) ↑ contractilidad del músculo cardíaco.
1.2.- Bomba H+/K+-ATPasa
Regulación de la secreción ácida gástrica.
Estructura y ciclo catalítico semejante a Na+/K+-ATPasa
Fármacos inhibidores:
Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
rabeprazol y esomeprazol:
Bases débiles, se protonan y se únen
irreversiblemente a cisteinas
del dominio extracelular de la bomba
Interior
estómago
Cl-
Cl-
K+
K+
K+
H+
H+
ATP----ADP +Pi
Estímulos
1.3.- Bombas Ca2+-ATPasa
…
…
Ca2+ 2º mensajero (contracción, secreción…)
Mantener el gradiente de Ca2+ intracelular baja es muy importante
„ Ca2+-ATPasa (PMCA): en membranas celulares; esencial en células no
musculares (saca Ca2+).
„ Células excitables:
… Intercambiador Na+/Ca2+: membranas plasmáticas de células
excitables (recordad mecanismo de acción de la digoxina)
… Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA): en células musculares,
introduce Ca2+ desde el citosol al interior del retículo.
3Na+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATP---ADP+Pi
3Na+
Ca2+
Retículo
2.- ATPasas de tipo V (vesiculares)
Dónde: en membranas de vesículas
sinápticas, complejo de golgi,
lisosomas, granulos densos de
plaquetas y gránulos cromafines.
… Función: acidificar el medio interno
de esas organelas intracelulares
… Efecto final varía en función de la
organela y tipo celular
… Estructura compleja
…
„
„
Sector períferico V1: 8
subunidades (A-H) y 3 sitios
catalíticos que rotan en A y B
Sector integral V0 : 5 subunidadse
(a, c, c’, c’’ y d) implicada en
translocación protones.
2.- ATPasas de tipo V (vesiculares)
Mecanismo rotacional
Los sitios
catalíticos del
V1 alternan
durante la
hidrólisis del
ATP
Los H+ pasan a
través de a y
c del sector
Vo
Regulación por disociación temporal del sector periférico V1
FCO Bafilomicina : inhibe la ATPasa tipo V y por tanto el
transporte de neurotransmisores al interior de las vesículas
3.- ATPasas de tipo F (mitocondriales)
Mitocondrias y cloroplastos
… ESTRUCTURA (similar a las V)
…
„
„
Sector F1: 5 subunidades: α, β, γ, δ y ε (3 sitios catalíticos que
rotan en β)
Sector F0: (a, b y c)
Transporte H+ acoplado a rotación del complejo
Síntesis de ATP esta acoplada al paso de H+
F1
H+
Citoplasma
F0
Lumen
4. ATPasas DE LA
SUPERFAMILIA
ABC (ATP-Binding Cassette)
GLUCOPROTEÍNA G o P-gp
4. ATPasas de la superfamilia ABC
CARACTERÍSTICAS GENERALES
- Transporte de iones pero también otras moléculas
(fcos)
- Específicas de sustrato
- Implicadas en una amplia variedad de procesos:
Captación de nutrientes
Transducción de señales
Secreción de proteínas
Presentación de antígenos
Glucoproteína G o P-gp
P-gp se expresa en:
Membranas apicales de células epiteliales
hepáticas, renales,intestinales
Barreras hematoencefálica, placentaria y
testicular.
Sobreexpressión en tumores de origen epitelial
Recordad expulsa fcos y metabolitos
resistencias a antineoplásicos
Algunos fcos inhibidores: antivirales, antineoplásicos,
bloqueantes de canales de Ca2+ o inmunosupresores
ESTRUCTURA
Glucoproteína P
ESPACIO
EXTRACELULAR
2 regiones hidrófobas (6TM) de unión al sustrato
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
COOH
CITOSOL
NH2
2 regiones hidrofílicas citosólicas de unión a nucleótidos
ATP (pero también GTP, UTP, ITP, CTP)
MECANISMO GENERAL
1.- Unión sustrato
2.- Hidrólisis nucleótido
3.- Cambio conformacional
4.- Paso del sustrato
Sustratos de la P-gp
Inhibidores de la P-gp
Adriamicina
Verapamilo
Daunorubicina
Quinidina
Epirubicina
Quinina
Paclitaxel
Ciclosporina A
Docetaxel
PSC 833
Vincristina
VX-710
Vinblastina
Ly335979
VP-16
R101933
Mitoxantrona
OC144-093
Actinomicina D
XR9576