1. moleculas señal

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA
CURSO: BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
COMUNICACIÓN CELULAR I
Prof. M. CRUZ BRICEÑO
DPTO DE MORFOLOGIA HUMANA
TRUJILLO - 2010
COMUNICACIÓN CELULAR
1.- Un teléfono convierte una señal
eléctrica en una señal sonora.
2.- Una célula blanco convierte una
señal extracelular (molécula A) en
una señal intracelular (molécula B).
COMUNICACION
El proceso de transmisión de señal afecta a
una secuencia de reacciones bioquímicas
dentro de la célula que se lleva a cabo a
través de enzimas unidas a otras
sustancias llamadas segundo mensajero.
TIPOS:
• LOCAL
• A DISTANCIA
COMUNICACION LOCAL
a) S. AUTOCRINA
EJEMPLO:
A. CELULAS EMBRIONARIAS: liberan sustancia que refuerzan su desarrollo.
B. CELULAS DIFERENCIADAS.
Fosfolípido FLC acido
Eicosanoide
Araquidónico
C. CELULAS T
D. CELULAS CANCEROSAS
Tromboxano
Contracción
músculo liso
b) S. PARACRINA
Molécula señal:
No difunde
Son captadas
metabolizadas
Inmovilizadas
c) S. YUXTACRINA
O DEPENDIENTE DE
CONTACTO
d)S. MEDIANTE DE UNIONES TIPO GAP
Permite el intercambio de pequeñas moléculas:
Segundos mensajeros: AMPc
Ca++
COMUNICACIÓN A DISTANCIA
a)S. ENDOCRINA
b)NEURONAL O SINAPTICA
CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACION
ENDOCRINA Y SINAPTICA
c. SECRECIÓN NEUROENDOCRINA
Célula
neurosecretora
Célula blanco
distante
II. ELEMENTOS
1. Moléculas señal extracelulares
2. Sistema de proteínas que
permiten responder a señales
Proteínas receptoras
Proteínas Señalizadoras
intracelulares
Proteínas diana
3. Respuesta celular
Se mantiene viva o muere
Se diferencia
Se multiplica
Degrada o sintetiza sustancias
Secreta o Incorpora sustancias
Se moviliza / se contrae
Conduce estímulos
1. MOLECULAS SEÑAL
De acuerdo a su solubilidad, pueden ser:
• Hidrofílicos:
• Ejm. Insulina. FC,
glucagón,
adrenalina,etc
• Se elimina o
degradan en minutos
después de entrar a
la sangre
• Median respuesta de
duración corta
• Hidrofóbicos
• Ejm:Cortisol,Tireoidea
s, esteroides
• Permanecen por
horas (esteroideas) o
días (tiroideas)
• Median respuesta
mas duraderas
Moléculas señal Hidrofóbicas
Responsable
s de los
caracteres
sexuales
secundarios
Afecta el
metabolismo
de muchas
células
Incrementan el
metabolismo
de muchas
células
Regula
metabolismo del
Ca++, favorece
absorción
intestinal, reduce
excreción en
riñón
Mediador
local en el
desarrollo de
vertebrados
Las moléculas señal extracelular también se clasifican de acuerdo a la
naturaleza química, en:
Proteína
Peptidos
Aminoacídicos
Nucleotidos
Esteroides
Retinoides
Derivados Ac. Grasos
Gases: Oxido nitrico
CO
CARACTERISTICAS DE LA MOLECULA SEÑAL
a. Producen una respuesta específica
b. Son liberadas por exocitosis o por difusion a
través de la membrana
c. Pueden estar expuestas al espacio extracelular
pero dispuestas en la membrana
d. Actúan a diferentes distancias
e. Tienen efectos: duraderos o transitorios
f. Actúan en receptores intracelulares o
receptores de membrana
g. Las moléculas señal actúan en forma
combinada y ejercen respuestas diferentes
Existen distintos receptores en una
misma célula.
Las células son sensibles en forma
simultánea a muchas señales
extracelulares.
Las señales al actuar en conjunto,
pueden sumarse e inducir a
respuestas mayores.
La presencia de una señal puede
modificar las respuestas a otras
señales.
En ausencia de señales la mayoría
de las células están programadas
para autodestruirse.
h. Una molécula señal puede pueden inducir
diferentes respuestas en células diana diferentes
Factores que determinan la respuesta celular
•PROTEINAS RECEPTORAS
• MAQUINARIA INTRACELULAR
EJEMPLO: ACETILCOLINA
I. Moléculas señal diferentes pueden
inducir respuestas similares en células
diana diferentes
j. La Molécula señal ejerce efectos de diferente
duración
• Permanentes o duraderos: memoria celular
• Transitorios: moléculas inestables (recambios
y borrado )
k. La Molécula señal ejerce respuestas celulares
Primarias
Secundarias:
j. La Molécula señal ejerce respuestas rápidas y
lentas
NIVELES DE ACCION DE LA MOLECULA SEÑAL
A. DIRECTAMENTE EN UNA PROTEINA INTRACELULAR
Fosfodiesterasa
Viagra
GMP
B. ACTIVA RECEPTORES INTRACELULARES:
C. ACTIVA RECEPTORES DE SUPERFICIE:
Hormonas peptídicas
moléculas cargadas (adrenalina)
vasodilatación
Hormonas esteroideas
PROPIEDADES DEL COMPLEJO LIGANDORECEPTOR
•
•
•
•
ESPECIFICIDAD
ADAPTACIÓN INDUCIDA
SATURABILIDAD
REVERSIBILIDAD
2. RECEPTORES
Citoplasmaticos: Cortisol
Nucleares: H. tiroideas, retinoides
Las moléculas señalizadoras son Hidrofílicas y no tienen la habilidad de difundir a través
de la membrana. Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal
intracelular en la célula diana.
Algunas moléculas señalizadoras Hidrofóbica (hormonas) pueden difundir a través de la
membrana y unirse a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en elcitoplásma
de la célula diana.
A. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR INTRACELULAR
Estructura tridimensional del dominio de
unión al ligando
Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores
(Response elements)
GRE:
5’ GGTACA(N)3 TGTTCT 3’
3’ CCATGT(N)3 ACAAGA 5’
Glucocorticoides
ERE:
5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’
3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’
Estrógenos
VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’
3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’
Vitamina D3
TRE:
Hormona tiroidea
5’TCAGGTCA(N)4 AGGTCA 3’
3’ AGTCCAGT(N)4 AGGTCA 3’
RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’
3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’
Acido retinoico
B. RECEPTORES DE SUPERFICIE
Presentan varios dominios
transmembrana y son homólogos
entre si
Presentan 7 dominios
transmembrana
Activan, mediante proteínas
G a:
-Enzimas o
-Canales iónicos
Heterogéneos
> Son proteínas kinasas o
están asociados a proteínas
quinasas
d) Receptores diversos
3. MOLECULAS SEÑALIZADORAS
INTRACELULARES
A.Tipos:
a. PEQUEÑAS O SEGUNDOS MENSAJEROS
- Se producen en respuesta a la activación del receptor
- Se fijan y modifican el comportamiento de proteínas diana
ejemplo: AMPc, Ca++, DAG, IP3, etc.
b. GRAN TAMAÑO O PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES
- Activan proteínas señalizadoras
- Generan medidores intracelulares
- De acuerdo a la función existen diferentes categoría
Tipos de Proteínas señalizadoras intracelulares
1
1. Proteína agregación
2. P. transmisora
3. P. adaptadora
2
4
3
4. P. de bifurcación
5. P. amplificador
5,6
6. P. transductora
7. P. integradora
7
8. P. reguladora
9. P. de anclaje
8
9
10. P. mensajera
10
11. P. diana
11
B. Características de la moléculas señalizadoras
intracelulares
a. Actúan como Interruptores Moleculares
PQ.- serina-treonina- quinasa
Tirosina quinasa
Fosfatasas
GTPasas trimerica
GTPasas monomericas
b. Actúan en complejas combinaciones que la
célula integra y genera una repuesta adecuada
b.1. Formas de integración de señales
b.2.Tipos de complejos de moléculas señal
intracelulares
C. Las moléculas señalizadoras intracelulares
presentan dominios de interacción:
MECANISMO DE REGULACION DE LA RESPUESTA CELULAR
CONCENTRACION DE SUSTRATO
RETROALIMENTACION POSITIVA
MECANISMO QUE PERMITEN LA DESENSIBILIZACION
SEÑALIZACION MEDIADA POR
RECEPTORES INTRACELULARES
SEÑALIZACION MEDIADA POR
RECEPTORES CANALES IÓNICOS
• Presentes en la señalización
sináptica
• Activados x neurotransmisores
• Alteran la permeabilidad de la
membrana
• Modifican la excitabilidad de la
membrana postsinaptica
• Presentan varios dominios
transmembrana
SEÑALIZACION MEDIANTE RECEPTORES
DE SUPERFICIE CELULAR ASOCIADOS A
ENZIMAS
CLASE
1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA
2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA
3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA QUINASA
4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA
5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA
6. RECEPTORES ASOCIADOS A HISTIDINA QUINASA
1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA
GTP
PNA
vasodilatación
GMPc
PQ
Canal
iónico
Célula diana: músculo liso : relajación
Cel. Renal : Secreta Na+ y agua
Disminución
de Presión
samguinea
2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA
A. TIPOS
Ligandos:
• EGF, PDGF, FGF, HGF, IGF-1, VEGF, M-CSF, NEUROTROFINAS:NGF
• Efrinas: Eph Regulan la adhesión y migración celular, actúan como ligando y
como receptor señalización reciproca bidireccional
B. ACTIVACION
Oligomerización
Autofosforilación
Tres mecanismos de oligomerización mediada por ligandos:
Forma dímerica del ligando
Monomeros forman complejos + proteoglucanos
Inhibición de la señalización a través de
receptores TK mediante exceso de receptores
mutados
Forman conjuntos en la célula señalizadora
La Autofosforilación activa el
proceso porque:
- Tyr- P incrementa la actividad
de la enzima
- Tyr-P genera lugares de unión
para
proteína
señalizadora
intracelulares
Receptores de forma tetramérica
Ligando induce reordenamiento de los dominios transmembranas
Permitiendo que estén muy juntos autofosforilanfosforilan a IRS-1
en el que se generan lugares de alta afinidad
C. INTERACCIÓN CON PROTEINAS SEÑALIZADORAS
La autofosforilación actúa como
INTRACELULARES
interruptor que desencadena
ensamblaje
transitorio
de
complejo señalizador intracelular
•Proteínas de unión específicas:
IRS-1, Tk-Src, PI-3Q, Gbr-2, Src
•Enzimas : PLC-γ
un
el
un
Características
Estructura variada
Dominios
de unión a Tyr-P
comunes:
-SH2, PTB  reconocen Tyr-P de
• Receptores activados
• Proteína señalizadoras intra
celulares activadas de forma
transitoria
- SH3  reconocen otras proteínas
del proceso de señalización
• Son adaptadores de proteínas
que no tiene dominio SH2
•Ricos en prolina
Unión del receptor de PDGF(a) a proteínas señalizadoras intracelulares
•5 lugares de fosforilación
•Las proteínas señalizadoras
presentan dominios SH2 y SH3
• PI3-Q, GAP, PLCy
• Gbr-2, Shc
Dominio de
unión a la
cadena lateral
aminoácido
Sitio de
unión a la
TYr-P
•La unión del SH2 no altera
- plegamiento
-ni la función
•Cada dominio reconoce Tyr-P y
determinadas cadenas laterales
de aminoácidos
Los diferentes SH2 reconocen
Tyr-P en el contexto de
diferentes secuencias de
aminoácidos flanqueantes
D. MECANISMO DE ACCION
(SOS)
(SOS)
Activación de proteína Ras:
Vía directa: Unión de receptor a Gbr-2 y
Vía indirecta: proteína adaptadora Shc une al receptor y al Gbr-2- Sos
Otras vías: Ca2+. DAG y por receptores asociado a proteínas G
D.
Mecanismo de acción vía las MAP-quinasas
La proteína Ras( a), activa
varias proteínas
señalizadoras a través de
distintas vías
•Cascada de fosforilaciones
serina/treonina de MAPquinasas
Receptor Tirosina Quinasa vía proteínas ras
Genes de tempranos inmediatos;ciclina G1
Genes de respuesta tardía
Rpta: proliferación
celular
Receptor Tirosina Quinasa vía fosfatidilinositol 3-quinasa
(PI 3- quinasa)
Fosfatasa e inactivación
Sitios de unión para
proteínas señalizadoras
con dominio PH
(d. Plecstrina)
Rpta: supervivencia celular
3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA
QUINASA
Mol. Señal
Receptores
Proteína TK citoplasmaticas
•Citoquinas
•Receptores
asociados a
integrinas
Src: Src, Yes. Fyn, Lck, Lyn, Hck,
Blk, etc
•Receptores de
Citoquinas
Janus (Jak): Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2
• HG
•Prolactina
•GM-CSF
•Interferon α
•Interferon γ
•IL3
•Eritropoyetina
FAK: Quinasa de adhesión focal
Vía de Señalización FAK (tirosina quinasa adhesión focal)
La unión de las integrinas a la
matriz extracelular estimula la
actividad de FAK, que lleva a su
autofosforilación. Src se une al
sitio de autofosforilación FAK y
fosforila residuos de tirosina en
la FAK adicionales. Estos
phosphotyrosinas sirven como
sitios de unión para una variedad
de moleculas señalizadoras,
incluyendo el complejo Grb2Sos, que dan lugar a la
activación de Ras y la cascada
de la MAP quinasa, así como por
moléculas adicionales que aguas
abajo de señalización, incluida la
PI 3-quinasa
La célula Sobrevive, Crece,
Divide, migra, etc
Vía Señalización Jak-STAT
M. Señal: Interferon α/ Interferon γ / Eritropoyetina, Prolactina, HG, IL3 / GM-CSF
MS.Intracel: Jak1,Tyk1/ Jak1,Jak2 / Jak2
STAT:
STAT1 / STAT1, STAT2 / STAT5
Receptor:
2 o + cad. Peptídicas
oligomerización
Autofosforilación por
JaK / TyK
Fosforilación Tyr de
receptor
Genera sitios de
unión para SH2 de
STAT
Dimerización STAT
Estimulación de la
transcripción:
Genes de proteínas
de leche
/ Jak1,JAk2 / Jak2 / Jak2
/ STAT5 / STAT 1,STAT5 / STAT5
4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA
Linfocito B y T
Ag exogeno
CD45
LCK-P
Inactiva
PQ
Estructura
D. extracelular
D. Transmembrana
D. Tirosian fosfatasa (2) similar a SH2: SHP
LCK
activa
PQ-p
Rpta cel.
5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA
Mol. Señal:
TGF-β
/
BMP
/
Activinas
Receptor: tipo I y tipo II
M. Señal intracel.: Smad2, Smad3 / Smad1, Smad5, Smad8 /
RPTA:
-Proliferación
-Diferenciación,
-Prod matriz extracelular, etc
-Reparación tisular
-Regulación de la respuesta
inmune
También
Genes de Smad inhibidoras
Samad6, Smad7
Retroalimentación (- )
Retinoblastoma
Cáncer al colón
Cáncer gastrico
Hepatomas
Células T y B malignas
Cáncer de pancreas
Sintesis de P15--detiene G1
Inhiben gen Myc-no crecimiento
6. RECEPTORES ASOCIADOS A
HISTIDINA QUINASA
Quinasa se autofosforila en sus residuos de Histidina, luego
activa a proteínas de señalizaciòn intracelulares
Receptores asociados a Histidina kinasas
Proteína adaptadora
Histidina quinasa
Proteína mensajera