PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar ELIQUIS de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de ELIQUIS. ELIQUIS (apixaban) en comprimidos para administración oral Aprobación inicial en los EE. UU.: 2012 ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR. Consulte la información de prescripción completa para ver todo el recuadro de advertencia. La suspensión del tratamiento con ELIQUIS expone a los pacientes a un mayor riesgo de eventos trombóticos. Se observó un aumento en la tasa de accidentes cerebrovasculares luego de suspender el uso de ELIQUIS en los ensayos clínicos realizados en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Si debe suspenderse el tratamiento anticoagulante con ELIQUIS por cualquier motivo que no sea sangrado patológico, es muy importante que se considere la cobertura con otro anticoagulante. (2.4, 5.1) – – – – – – – – – – – – – – – – – INDICACIONES Y USO – – – – – – – – – – – – – – – – – ELIQUIS es un anticoagulante inhibidor del factor Xa indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. (1) – – – – – – – – – – – – – – – POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN – – – – – – – – – – – – – – – • La dosis recomendada es de 5 mg administrados por vía oral dos veces por día. (2.1) • En pacientes con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥80 años, peso corporal ≤60 kg o creatinina sérica ≥1.5 mg/dl, la dosis recomendada es de 2.5 mg administrados por vía oral dos veces por día. (2.2) – – – – – – – – – – – – – – – – – CONTRAINDICACIONES – – – – – – – – – – – – – – – – – • Sangrado patológico activo. (4) • Hipersensibilidad aguda a ELIQUIS (apixaban). (4) – – – – – – – – – – – – – – ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – – – – – – – – – – – – – – • ELIQUIS puede ocasionar sangrado grave potencialmente mortal. Deben evaluarse de inmediato los signos y síntomas de pérdida de sangre. (5.2) • Prótesis de válvulas cardíacas: no se recomienda el uso de ELIQUIS. (5.3) – – – – – – – – – – – – – – – – – REACCIONES ADVERSAS – – – – – – – – – – – – – – – – – Las reacciones adversas más frecuentes (>1%) están relacionadas con sangrado. (6.1) Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Bristol-Myers Squibb llamando al 1-800-721-5072 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch. – – – – – – – – – – – – – INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS – – – – – – – – – – – – – • Los inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P incrementan los niveles sanguíneos del apixaban: se debe reducir la dosis de ELIQUIS a 2.5 mg o evitar el uso concomitante. (2.2, 7.1, 12.3) • El uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 y gp-P reduce los niveles sanguíneos del apixaban: se debe evitar el uso concomitante. (7.2, 12.3) – – – – – – – – – – – – – – USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS – – – – – – – – – – – – – – • Madres lactantes: suspender el uso del fármaco o suspender la lactancia. (8.3) • Embarazo: no se recomienda. (8.1) • Insuficiencia hepática grave: no se recomienda. (12.2) Consulte la sección 17 para ver la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES y la Guía del medicamento. Revisado: 12/2012 – – – – – – – – – – FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES – – – – – – – – – – • Comprimidos: 2.5 mg y 5 mg (3) INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR. 1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada 2.2 Ajustes de la dosificación 2.3 Omisión de dosis 2.4 Suspensión por cirugía y otras intervenciones 2.5 Cambio de ELIQUIS a otro tratamiento, o a la inversa 2.6 Insuficiencia hepática 2.7 Insuficiencia renal 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular al suspender el uso de ELIQUIS 5.2Sangrado 5.3 Pacientes con prótesis de válvulas cardíacas 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 7.2 7.3 Inductores duales potentes de CYP3A4 y gp-P Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1Embarazo 8.2 Trabajo de parto y alumbramiento 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2Farmacodinámica 12.3Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1ARISTOTLE 14.2AVERROES 16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P * No se mencionan las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada La dosis recomendada de ELIQUIS para la mayoría de los pacientes es de 5 mg administrados por vía oral dos veces por día. 2.2 Ajustes de la dosificación La dosis recomendada de ELIQUIS es de 2.5 mg administrados dos veces por día en pacientes que presenten 2 de cualquiera de las siguientes características: • edad ≥80 años • peso corporal ≤60 kg • creatinina sérica ≥1.5 mg/dl Inhibidores de CYP3A4 y gp-P: Si se coadministra ELIQUIS con fármacos que sean inhibidores duales potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la glicoproteína P (gp-P) (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina), la dosis recomendada es de 2.5 mg dos veces por día [ver Farmacología clínica (12.3)]. ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON ELIQUIS EN PACIENTES SIN ANTICOAGULACIÓN CONTINUA ADECUADA AUMENTA EL RIESGO DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR. La suspensión del tratamiento con ELIQUIS expone a los pacientes a un mayor riesgo de eventos trombóticos. Se observó un aumento en la tasa de accidentes cerebrovasculares luego de suspender el uso de ELIQUIS en los ensayos clínicos realizados en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Si debe suspenderse el tratamiento anticoagulante con ELIQUIS por cualquier motivo que no sea sangrado patológico, es muy importante que se considere la cobertura con otro anticoagulante [ver Posología y administración (2.4), y Advertencias y precauciones (5.1)]. 1 INDICACIONES Y USO ELIQUIS® (apixaban) está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. ELIQUIS® (apixaban) En pacientes que ya toman 2.5 mg dos veces por día, debe evitarse la coadministración de ELIQUIS con inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P. 2.3 Omisión de dosis Si no se toma una dosis de ELIQUIS a la hora programada, debe tomarse la dosis lo antes posible el mismo día y, luego, reanudar la administración dos veces por día. No se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis omitida. 2.4 Suspensión por cirugía y otras intervenciones Debe suspenderse el uso de ELIQUIS al menos 48 horas antes de cualquier cirugía programada o procedimiento invasivo que exponga a un riesgo moderado o alto de sangrado inaceptable o clínicamente significativo. Debe suspenderse el uso de ELIQUIS al menos 24 horas antes de cualquier cirugía programada o procedimiento invasivo que exponga a un riesgo bajo de sangrado, o cuando el sangrado no se ubique en un sitio crítico y pueda controlarse con facilidad. 2.5 Cambio de ELIQUIS a otro tratamiento, o a la inversa Cambio de warfarina a ELIQUIS: Debe suspenderse el uso de la warfarina y comenzar la administración de ELIQUIS cuando el índice internacional normalizado (international normalized ratio, INR) sea inferior a 2.0. Cambio de ELIQUIS a warfarina: ELIQUIS afecta el INR, por lo que es posible que las mediciones del INR durante la coadministración con warfarina no sean útiles para determinar la dosis adecuada de warfarina. Si es necesario un tratamiento anticoagulante continuo, se debe suspender el uso de ELIQUIS e iniciar la administración de un anticoagulante parenteral junto con warfarina en el momento en que se habría tomado la próxima dosis de ELIQUIS; una vez que el INR alcance un intervalo aceptable, se suspende la administración del anticoagulante parenteral. Cambio entre ELIQUIS y anticoagulantes distintos de la warfarina: Debe suspenderse el tratamiento que se esté administrando e iniciar el uso del otro fármaco en el momento de la próxima dosis programada. 2.6 Insuficiencia hepática No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que los pacientes con insuficiencia hepática moderada pueden tener anomalías de la coagulación intrínseca y que la experiencia clínica con ELIQUIS es limitada en estos pacientes, no es posible proporcionar recomendaciones para la administración de las dosis [ver Farmacología clínica (12.2)]. No se recomienda el uso de ELIQUIS en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Farmacología clínica (12.3)]. 2.7 Insuficiencia renal El ajuste de la dosis en casos de insuficiencia renal moderada se describe más arriba [ver Posología y administración (2.2)]. No hay datos que informen acerca del uso en pacientes con aclaramiento de la creatinina <15 ml/min o que reciban diálisis. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES • Comprimidos de 2.5 mg, de color amarillo, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con “893” grabado sobre un lado y “2½” sobre el otro. • Comprimidos de 5 mg, de color rosado, ovalados, biconvexos, recubiertos con película, con “894” grabado sobre un lado y “5” sobre el otro. 4 CONTRAINDICACIONES ELIQUIS está contraindicado en pacientes que tienen las siguientes afecciones: • Sangrado patológico activo [ver Advertencias y precauciones (5.2), y Reacciones adversas (6.1)] • Reacción de hipersensibilidad aguda a ELIQUIS (es decir, reacciones anafilácticas) [ver Reacciones adversas (6.1)] 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular al suspender el uso de ELIQUIS La suspensión del tratamiento con ELIQUIS en ausencia de un tratamiento anticoagulante alternativo adecuado incrementa el riesgo de eventos trombóticos. Se observó un aumento en la tasa de accidentes cerebrovasculares durante la transición de ELIQUIS a warfarina en ensayos clínicos realizados en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Si debe suspenderse el uso de ELIQUIS por cualquier motivo que no sea sangrado patológico, debe considerarse la cobertura con otro anticoagulante [ver Posología y administración (2.3)]. 5.2 Sangrado ELIQUIS incrementa el riesgo de sangrado y puede ocasionar sangrado grave potencialmente mortal [ver Posología y administración (2.2) y Reacciones adversas (6.1)]. El uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasis incrementa el riesgo de sangrado. Entre estos fármacos figuran la aspirina y otros antiagregantes plaquetarios, otros anticoagulantes, heparina, trombolíticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [ver Interacciones farmacológicas (7.3)]. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de pérdida de sangre, e indicarles que los notifiquen inmediatamente o que se dirijan a una sala de urgencias. Debe suspenderse el uso de ELIQUIS en pacientes con hemorragia patológica activa. No hay un método establecido para revertir el efecto anticoagulante del apixaban, y puede preverse que el efecto persista durante alrededor de 24 horas después de la última dosis, es decir, alrededor de dos semividas. No se dispone de un antídoto específico para ELIQUIS. Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no se ELIQUIS® (apixaban) prevé que el apixaban sea dializable [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se prevé que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante del apixaban. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en personas que hayan recibido apixaban. Tampoco hay fundamentos científicos para la reversión ni experiencia con hemostáticos sistémicos (desmopresina y aprotinina) en personas que hayan recibido apixaban. Puede considerarse el uso de agentes de reversión procoagulantes, como el concentrado de complejo protrombínico, el concentrado de complejo protrombínico activado o el factor VIIa recombinante, pero su uso no se ha evaluado en estudios clínicos. El carbón activado oral reduce la absorción del apixaban y, en consecuencia, disminuye la concentración plasmática del apixaban [ver Sobredosis (10)]. 5.3 Pacientes con prótesis de válvulas cardíacas No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de ELIQUIS en pacientes con prótesis de válvulas cardíacas. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ELIQUIS en estos pacientes. 6 REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más graves notificadas con el uso de ELIQUIS estuvieron relacionadas con sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas de los ensayos clínicos correspondientes a otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. La seguridad de ELIQUIS se evaluó en los estudios ARISTOTLE y AVERROES [ver Estudios clínicos (14)], que incluyeron 11,284 pacientes expuestos a 5 mg de ELIQUIS dos veces por día y 602 pacientes expuestos a 2.5 mg de ELIQUIS dos veces por día. La duración de la exposición a ELIQUIS fue ≥12 meses para 9375 pacientes y ≥24 meses para 3369 pacientes en los dos estudios. En el estudio ARISTOTLE, la duración media de la exposición fue de 89 semanas (>15,000 pacientes-año). En el estudio AVERROES, la duración media de la exposición fue de aproximadamente 59 semanas (>3000 pacientes-año). El motivo más frecuente de suspensión del tratamiento en ambos estudios consistió en reacciones adversas relacionadas con sangrado; en el estudio ARISTOTLE, se suspendió el tratamiento en el 1.7% y 2.5% de los pacientes tratados con ELIQUIS y warfarina, respectivamente, mientras que en el estudio AVERROES, se suspendió el tratamiento en el 1.5% y 1.3% de los pacientes que recibieron ELIQUIS y aspirina, respectivamente. Sangrado en pacientes con fibrilación auricular no valvular en los estudios ARISTOTLE y AVERROES Las tablas 1 y 2 muestran la cantidad de pacientes que presentaron sangrado mayor durante el período de tratamiento y la tasa de sangrado (porcentaje de sujetos con al menos un evento de sangrado por año) en los estudios ARISTOTLE y AVERROES. El sangrado mayor se definió como el sangrado clínicamente manifiesto acompañado de uno o más de los siguientes síntomas: disminución de 2 g/dl o más en la hemoglobina; transfusión de 2 o más unidades de concentrado de glóbulos rojos; sangrado producido en al menos uno de los siguientes sitios críticos: intracraneal, intrarraquídeo, intraocular, pericárdico, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental, retroperitoneal; o sangrado con desenlace mortal. La hemorragia intracraneal incluía sangrados intracerebrales (accidente cerebrovascular hemorrágico), subaracnoideos y subdurales. Tabla 1: Eventos de sangrado en pacientes con fibrilación auricular no valvular en el estudio ARISTOTLE ELIQUIS N=9088 n (%/año) Warfarina Cociente de riesgos N=9052 instantáneos n (%/año) (IC del 95%*) Mayor† 327 (2.13) 462 (3.09) 0.69 (0.60, 0.80) <0.0001 Gastrointestinal (GI)‡ 128 (0.83) 141 (0.93) 0.89 (0.70, 1.14) - Intracraneal 52 (0.33) 125 (0.82) 0.41 (0.30, 0.57) - Intraocular§ 32 (0.21) 22 (0.14) 1.42 (0.83, 2.45) - Mortal¶ 10 (0.06) 37 (0.24) 0.27 (0.13, 0.53) - SNMCP** 318 (2.08) 444 (3.00) 0.70 (0.60, 0.80) <0.0001 Valor p * Intervalo de confianza. † Sangrado mayor de acuerdo con la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH), evaluado mediante una estrategia de pruebas secuenciales de superioridad diseñada para controlar el error general de tipo I en el ensayo. ‡ El sangrado GI incluye hemorragia digestiva alta, hemorragia digestiva baja y rectorragia. § El sangrado intraocular se produce en el interior del cuerpo vítreo del ojo (un sangrado conjuntival no constituye un sangrado intraocular). ¶ El sangrado mortal consiste en una muerte adjudicada secundaria a un sangrado durante el período de tratamiento; incluye tanto los sangrados extracraneales mortales como el accidente cerebrovascular hemorrágico mortal. ** SNMCP = sangrado no mayor clínicamente pertinente. Los eventos asociados a cada criterio de valoración se contabilizaron una sola vez por sujeto, pero los sujetos pueden haber aportado sus eventos a múltiples criterios de valoración. ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) En el estudio ARISTOTLE, los resultados correspondientes a sangrado mayor concordaron en general entre la mayoría de los subgrupos principales, que incluyeron edad, peso, puntaje de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada para calcular el riesgo de accidente cerebrovascular, donde los puntajes más altos predicen un riesgo mayor), uso previo de warfarina, región geográfica, dosis de ELIQUIS, tipo de FA y uso de aspirina en el momento de la aleatorización (figura 1). Los sujetos diabéticos tratados con apixaban tuvieron un mayor sangrado (3.0%/año) que los sujetos sin diabetes (1.9%/año). Figura 1:Cocientes de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) de sangrado mayor según las características basales en el estudio ARISTOTLE Subgrupo Cant. de eventos (% por año) Cant. de pacientes Apixaban Warfarina Cociente de riesgos instantáneos Valor p de la (IC del 95%) interacción Todos los pacientes Estado respecto del uso previo de warfarina/AVK Con tratamiento previo Sin tratamiento previo Edad <65 años >65 a <75 años >75 años Sexo Masculino Femenino Peso <60 kg >60 kg Tipo de fibrilación auricular Permanente/persistente Paroxística Accidente cerebrovascular o AIT previo Sí No Diabetes mellitus Sí No Insuficiencia cardíaca Sí No Puntaje de CHADS2 Grado de insuficiencia renal Grave o moderada Leve Normal Dosis de apixaban 2.5 mg b.i.d. o placebo 5 mg b.i.d. o placebo Región geográfica América del Norte América Latina Europa Asia/Pacífico Aspirina en el momento de la aleatorización Sí No Mejor con apixaban Mejor con warfarina Tabla 2: Eventos de sangrado en pacientes con fibrilación auricular no valvular en el estudio AVERROES ELIQUIS N=2798 n (%/año) Aspirina Cociente de riesgos N=2780 instantáneos n (%/año) (IC del 95%) Mayor 45 (1.41) 29 (0.92) 1.54 (0.96, 2.45) 0.07 Mortal 5 (0.16) 5 (0.16) 0.99 (0.23, 4.29) - Intracraneal 11 (0.34) 11 (0.35) 0.99 (0.39, 2.51) - Valor p Los eventos asociados a cada criterio de valoración se contabilizaron una sola vez por sujeto, pero los sujetos pueden haber aportado sus eventos a múltiples criterios de valoración. Otras reacciones adversas Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluida la hipersensibilidad al fármaco, como erupción cutánea, y reacciones anafilácticas, como edema alérgico) y síncope en <1% de los pacientes que recibieron ELIQUIS. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS El apixaban es un sustrato tanto de la CYP3A4 como de la gp-P. Los inhibidores de CYP3A4 y gp-P aumentan la exposición al apixaban e incrementan el riesgo de sangrado. Los inductores de CYP3A4 y gp-P disminuyen la exposición al apixaban e incrementan el riesgo de accidente cerebrovascular. 7.1 Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P La dosis de ELIQUIS debe reducirse a 2.5 mg dos veces por día cuando se coadministre con fármacos que son inhibidores duales potentes de CYP3A4 y gp-P (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir o claritromicina) [ver Posología y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3)]. En pacientes que ya toman ELIQUIS en dosis de 2.5 mg dos veces por día, debe evitarse la coadministración con inhibidores duales potentes tanto de CYP3A4 como de gp-P [ver Posología y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3)]. 7.2 Inductores duales potentes de CYP3A4 y gp-P Debe evitarse el uso concomitante de ELIQUIS con inductores duales potentes de CYP3A4 y gp-P (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan), dado que estos fármacos disminuirán la exposición al apixaban [ver Farmacología clínica (12.3)]. 7.3 Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios La coadministración de antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos, heparina, aspirina y AINE de uso crónico incrementa el riesgo de sangrado. APPRAISE-2, un ensayo clínico de apixaban controlado con placebo realizado en pacientes de alto riesgo posterior al síndrome coronario agudo tratados con aspirina o con la combinación de aspirina y clopidogrel, finalizó antes de tiempo debido a una tasa de sangrado más alta con apixaban, en comparación con el placebo. La tasa de sangrado mayor según ISTH fue del 2.77%/año con apixaban frente al 0.62%/año con placebo en los pacientes que recibieron monoterapia antiagregante plaquetaria, mientras que fue del 5.91%/año con apixaban frente al 2.50%/año con placebo en los que recibieron doble terapia antiagregante plaquetaria. En el estudio ARISTOTLE, el uso concomitante de aspirina incrementó el riesgo de sangrado con ELIQUIS desde el 1.8% por año hasta el 3.4% por año, mientras que con warfarina dicho riesgo aumentó desde el 2.7% por año hasta el 4.6% por año. En este ensayo clínico, el uso de la doble terapia antiagregante plaquetaria con ELIQUIS fue limitado (2.3%). 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Categoría B para el embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados de ELIQUIS en mujeres embarazadas. Es probable que el tratamiento incremente el riesgo de hemorragia durante el embarazo y el parto. ELIQUIS debe usarse durante el embarazo únicamente si el posible beneficio supera el posible riesgo para la madre y el feto. En ratas, conejas y ratonas preñadas tratadas después de la implantación hasta el final de la gestación, se produjo una exposición fetal al apixaban, pero no se incrementó el riesgo de malformaciones o toxicidad fetales. No se produjeron muertes maternas ni fetales atribuidas a sangrado. Se observó un aumento en la incidencia de sangrado materno en ratonas, ratas y conejas con exposiciones maternas equivalentes a 19, 4 y 1 veces, respectivamente, la exposición humana al fármaco no unido, según las comparaciones del área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (area under the curve, AUC), al administrar la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) de 10 mg (5 mg dos veces por día). 8.2 Trabajo de parto y alumbramiento No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de ELIQUIS durante el trabajo de parto y el alumbramiento en ensayos clínicos. Deben considerarse los riesgos de sangrado y de accidente cerebrovascular al emplear ELIQUIS en estas condiciones [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. En ratas preñadas tratadas con apixaban desde la implantación (día 7 de gestación) hasta el destete (día 21 de lactancia) en dosis de 1000 mg/kg (alrededor de 5 veces la exposición humana basada en el apixaban no unido), el tratamiento no ocasionó la muerte de las crías ni de las ratas madres durante el alumbramiento en asociación con sangrado uterino. Sin embargo, se produjo un aumento en la incidencia de sangrado materno, principalmente durante la gestación, al administrar dosis ≥25 mg/kg de apixaban, una dosis que corresponde a ≥1.3 veces la exposición humana. 8.3 Madres lactantes No se sabe si el apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Las ratas excretan apixaban en la leche (el 12% de la dosis materna). Se debe indicar a las mujeres que suspendan la lactancia o que suspendan el tratamiento con ELIQUIS, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. 8.4 Uso pediátrico No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos. 8.5 Uso geriátrico Del total de sujetos que participaron en los estudios clínicos de apixaban, >69% eran de 65 años de edad o mayores y >31% eran de 75 años de edad o mayores. Los efectos de ELIQUIS en el riesgo de accidente cerebrovascular y sangrado mayor, en comparación con la warfarina, se mantuvieron en los sujetos geriátricos. ELIQUIS® (apixaban) 10 SOBREDOSIS No hay ningún antídoto para ELIQUIS. La sobredosis de ELIQUIS incrementa el riesgo de sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. En los ensayos clínicos controlados en los que se administró apixaban por vía oral a sujetos sanos en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg dos veces por día durante 7 días, o 50 mg una vez por día durante 3 días), no se observaron efectos adversos clínicamente pertinentes. En los sujetos sanos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después de ingerir una dosis de 20 mg de apixaban redujo el AUC media del apixaban un 50% y 27%, respectivamente. Al administrar solo apixaban, la semivida aparente media del apixaban disminuyó de 13.4 horas a 5.3 horas y 4.9 horas, respectivamente, al administrar carbón activado 2 y 6 horas después del apixaban, lo que indica que el carbón impidió la continuación de la absorción del apixaban desde los intestinos [ver Farmacología clínica (12.3)]. Por lo tanto, la administración de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis o la ingestión accidental de apixaban, ya que produciría una caída más rápida de los niveles sanguíneos de apixaban. 11 DESCRIPCIÓN ELIQUIS (apixaban), un inhibidor del factor Xa (FXa), se describe en términos químicos como 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida. Su fórmula molecular es C25H25N5O4, que corresponde a un peso molecular de 459.5. El apixaban tiene la siguiente fórmula estructural: El apixaban es un polvo de color blanco a amarillo pálido. A pH fisiológico (1.2-6.8), el apixaban no se ioniza; su solubilidad acuosa en el intervalo de pH fisiológico es ~0.04 mg/ml. Los comprimidos de ELIQUIS están disponibles para administración oral en concentraciones de 2.5 mg y 5 mg de apixaban, y contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio. La película de recubrimiento contiene lactosa monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo (comprimidos de 2.5 mg) u óxido de hierro rojo (comprimidos de 5 mg). 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción El apixaban es un inhibidor reversible y selectivo del sitio activo del FXa, que se administra por vía oral. No requiere antitrombina III para su actividad antitrombótica. El apixaban inhibe el FXa libre y unido a coágulos, y la actividad de la protrombinasa. El apixaban no tiene un efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe de manera indirecta la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el FXa, el apixaban disminuye la generación de trombina y el desarrollo de trombos. 12.2 Farmacodinámica Como consecuencia de la inhibición del FXa, el apixaban prolonga las pruebas de coagulación, como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). A la dosis terapéutica prevista, sin embargo, los cambios observados en estas pruebas de coagulación son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para vigilar el efecto anticoagulante del apixaban. Durante el programa de desarrollo del apixaban, se empleó el ensayo cromogénico con heparina Rotachrom® para medir el efecto del apixaban en la actividad del FXa en los seres humanos. Se observó un aumento dependiente de la concentración en la actividad anti-FXa en el intervalo de dosis evaluado, y fue similar en los sujetos sanos y los pacientes con FA. No se recomienda esta prueba para evaluar el efecto anticoagulante del apixaban. Estudios sobre interacciones farmacológicas farmacodinámicas Se llevaron a cabo estudios sobre interacciones farmacológicas farmacodinámicas con aspirina, clopidogrel, aspirina más clopidogrel, enoxaparina y naproxeno. No se observaron interacciones farmacodinámicas con la aspirina o el clopidogrel, pero se observó un aumento del 50% al 60% en la actividad anti-FXa cuando se coadministró apixaban con enoxaparina o naproxeno. Poblaciones específicas Insuficiencia renal: La actividad anti-FXa ajustada en función de la exposición al apixaban fue similar en todas las categorías de función renal. Insuficiencia hepática: Los cambios en la actividad anti-FXa fueron similares en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y en los sujetos sanos. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no hubo un claro entendimiento del impacto de este grado de deterioro de la función hepática en la cascada de coagulación ni de su relación con la eficacia y el sangrado. No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave. Electrofisiología cardíaca El apixaban no tiene ningún efecto en el intervalo QTc de los seres humanos en dosis de hasta 50 mg. 12.3 Farmacocinética El apixaban presenta una absorción prolongada. Por lo tanto, a pesar de la corta semivida de aclaramiento de alrededor de 6 horas, la semivida aparente durante la administración de dosis repetidas es de alrededor de 12 horas, lo que permite administrar las dosis dos veces por día para procurar un tratamiento anticoagulante eficaz, pero también implica que, cuando el uso del fármaco se interrumpe para una cirugía, el efecto anticoagulante persiste durante al menos un día. ELIQUIS® (apixaban) Absorción La biodisponibilidad absoluta del apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg de ELIQUIS. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del apixaban. Las concentraciones máximas (Cmáx) del apixaban se alcanzan entre 3 y 4 horas después de la administración oral de ELIQUIS. El apixaban se absorbe a través del tubo digestivo, donde el tramo distal del intestino delgado y el colon ascendente contribuyen alrededor del 55% de la absorción del apixaban. El apixaban presenta una farmacocinética (FC) lineal, con incrementos proporcionales a la dosis en la exposición con dosis orales de hasta 10 mg. En dosis ≥25 mg, el apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con una disminución de la biodisponibilidad. Distribución La unión a proteínas plasmáticas en los seres humanos es aproximadamente del 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros. Metabolismo Aproximadamente el 25% de una dosis de apixaban administrada por vía oral se recupera en la orina y las heces en forma de metabolitos. El apixaban se metaboliza principalmente por medio de CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo son los sitios más importantes de biotransformación. El apixaban inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco en el plasma humano; no hay metabolitos circulantes activos. Eliminación El apixaban se elimina tanto en la orina como en las heces. La excreción renal representa alrededor del 27% del aclaramiento total. La excreción biliar e intestinal directa contribuye a la eliminación del apixaban en las heces. Luego de la administración intravenosa, el apixaban se elimina con una semivida dominante de ~5 horas. Luego de la administración oral, la semivida aparente es ~12 horas debido a la absorción prolongada. El apixaban es un sustrato de las proteínas de transporte: la gp-P y la proteína de resistencia del cáncer de mama. Estudios sobre interacciones farmacológicas En estudios in vitro con el apixaban en concentraciones significativamente mayores que las exposiciones terapéuticas, no se observó un efecto inhibidor en la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 o CYP2C19, y tampoco se observó un efecto inductor de la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, no se prevé que el apixaban altere el aclaramiento metabólico de los fármacos coadministrados que se metabolizan por acción de estas enzimas. El apixaban no es un inhibidor significativo de la gp-P. Subgrupo Subgrupo coadministrados Subgrupo en la En la figura 2 se resumen los Subgrupo efectos de fármacos farmacocinética delTodos apixaban y lasTodos recomendaciones las dosisTodos asociadas [ver los pacientes los pacientes los pacientes Todospara los pacientes también Advertencias y precauciones (5.2) e Interacciones farmacológicas (7)]. Figura 2: Efecto de fármacos coadministrados en la farmacocinética del apixaban Fármaco de interacción FC Cambio múltiplo e IC del 90% Inhibidor potente de CYP3A4 y gp-P Ketoconazol 400 mg Recomendaciones Reducir la dosis a 2.5 mg dos veces por día máx Evitar el uso concomitante en pacientes que reúnan 2 de los siguientes criterios: edad ≥80 años; peso corporal ≤60 kg; creatinina sérica ≥1.5 mg/dl Otros inhibidores de CYP34A y gp-P Diltiazem 360 mg máx Naproxeno 500 mg máx No ajustar la dosis No ajustar la dosis Inductor potente de CYP3A4 y gp-P Rifampicina 600 mg Evitar el uso concomitante máx Cambio relativo a la referencia* * L as líneas punteadas verticales ilustran los cambios farmacocinéticos empleados para informar las recomendaciones para la administración de las dosis. Las recomendaciones para la administración de las dosis también se informaron de acuerdo con las consideraciones clínicas [ver Advertencias y precauciones (5.2) e Interacciones farmacológicas (7)]. ELIQUIS® (apixaban) En estudios especializados llevados a cabo en sujetos sanos, la famotidina, el atenolol y la enoxaparina no alteraron significativamente la farmacocinética del apixaban. En estudios llevados a cabo en sujetos sanos, el apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno, el atenolol o del ácido acetilsalicílico. Poblaciones específicas En la figura 3 se resumen los efectos del grado de insuficiencia renal, la edad, el peso corporal, el grado de insuficiencia hepática, el sexo y el origen étnico en la farmacocinética del apixaban. Figura 3: Efecto de poblaciones específicas en la farmacocinética del apixaban Descripción de la población Cambio múltiplo e IC del 90% Recomendaciones FC Insuficiencia renal: Grave/normal máx No ajustar la dosis Insuficiencia renal: Moderada/normal máx No ajustar la dosis Insuficiencia renal: Leve/normal máx No ajustar la dosis Edad: ≥65 años/18-40 años máx Peso corporal: ≥120 kg/65-85 kg máx No ajustar la dosis Peso corporal: ≤50 kg/65-85 kg máx No ajustar la dosis Insuficiencia hepática: Moderada/normal máx Insuficiencia hepática: Leve/normal máx No ajustar la dosis No es posible proporcionar recomendaciones para la administración de las dosis No ajustar la dosis Cambio relativo a la referencia* * Las líneas punteadas verticales ilustran los cambios farmacocinéticos empleados para informar las recomendaciones para la administración de las dosis. En un estudio de sujetos sanos en el que se comparó la farmacocinética entre los hombres y las mujeres, no se observó ninguna diferencia significativa. Los resultados obtenidos en los diferentes estudios farmacocinéticos realizados en sujetos normales no mostraron diferencias en la farmacocinética del apixaban entre los sujetos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. No se requiere ajustar la dosis según la raza o el origen étnico. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad Carcinogenia: El apixaban no fue carcinógeno al administrarse a ratones y ratas durante un período de hasta 2 años. Las exposiciones sistémicas (AUC) del apixaban no unido en ratones machos y hembras que recibieron las dosis más altas evaluadas (1500 y 3000 mg/kg/día) fueron equivalentes a 9 y 20 veces, respectivamente, la exposición humana al fármaco no unido al administrar la DMRH de 10 mg/día. Las exposiciones sistémicas del apixaban no unido observadas en ratas machos y hembras que recibieron la dosis más alta evaluada (600 mg/kg/día) fueron equivalentes a 2 y 4 veces, respectivamente, la exposición humana. Mutagenia: El apixaban no fue mutágeno en el ensayo de retromutación bacteriana (Ames), y tampoco fue clastógeno en células de ovario de hámster chino in vitro, en un estudio citogenético in vivo/in vitro de 1 mes de duración en linfocitos de sangre periférica de rata ni en un estudio in vivo de micronúcleos de rata. ELIQUIS® (apixaban) Deterioro de la fertilidad: El apixaban no tuvo ningún efecto en la fertilidad de ratas machos o hembras cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg/día, una dosis que generó niveles de exposición equivalentes a 3 y 4 veces, respectivamente, la exposición humana. El apixaban administrado a ratas hembras en dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde la implantación hasta el final del período de lactancia no produjo hallazgos adversos en las crías machos (generación F1) en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, una dosis que generó una exposición equivalente a 5 veces la exposición humana. Los efectos adversos en las crías hembras de la generación F1 se limitaron a una disminución en los índices de apareamiento y de fertilidad al administrar dosis de 1000 mg/kg/día. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 ARISTOTLE Las pruebas de la eficacia y la seguridad de ELIQUIS se obtuvieron de ARISTOTLE, un estudio multinacional, doble ciego, realizado en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular, en el que se compararon los efectos de ELIQUIS y de la warfarina en el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica no del sistema nervioso central (SNC). En el estudio ARISTOTLE, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 mg de ELIQUIS por vía oral dos veces por día (o 2.5 mg dos veces por día en sujetos con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥80 años, peso corporal ≤60 kg o creatinina sérica ≥1.5 mg/dl) o para recibir warfarina (con un INR en el intervalo de 2.0-3.0 como objetivo). Los pacientes debían tener uno o más de los siguientes factores de riesgo adicionales de accidente cerebrovascular: • previo accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT) • previa embolia sistémica • edad ≥75 años • hipertensión arterial que requiriese tratamiento • diabetes mellitus • insuficiencia cardíaca de clase ≥2 según la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association) • fracción de eyección ventricular izquierda ≤40% El objetivo principal del estudio ARISTOTLE fue determinar si la administración de 5 mg de ELIQUIS dos veces por día (o 2.5 mg dos veces por día) era eficaz (no inferior a la warfarina) para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y embolia sistémica. También se examinó la superioridad de ELIQUIS respecto de la warfarina en función del criterio de valoración principal (tasa de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica), el sangrado mayor y la muerte por cualquier causa. Se aleatorizó a un total de 18,201 pacientes, a quienes se les realizó seguimiento mientras recibían el tratamiento del estudio durante una mediana de 89 semanas. El 43% de los pacientes estaba sin tratamiento previo con un antagonista de la vitamina K (AVK), lo cual se definió como ≤30 días consecutivos de tratamiento con warfarina u otro AVK antes de ingresar en el estudio. La media de la edad fue de 69 años, y el puntaje medio de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada para calcular el riesgo de accidente cerebrovascular, donde los puntajes más altos predicen un riesgo mayor) era de 2.1. La población estaba constituida por un 65% de sexo masculino, un 83% de raza blanca, un 14% de origen asiático y un 1% de raza negra. El 19% de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistémica no del SNC. Entre las enfermedades concomitantes de los pacientes que participaron en este estudio figuraron hipertensión en el 88%, diabetes en el 25%, insuficiencia cardíaca congestiva (o fracción de eyección ventricular izquierda, ≤40%) en el 35% e infarto de miocardio previo en el 14%. Los pacientes tratados con warfarina en el estudio ARISTOTLE tenían un porcentaje medio de tiempo en el intervalo terapéutico (INR de 2.0-3.0) del 62%. ELIQUIS fue superior a la warfarina con respecto al criterio de valoración principal correspondiente a la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (tabla 3 y figura 4). La superioridad frente a la warfarina se atribuyó principalmente a una reducción en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y los accidentes cerebrovasculares isquémicos con conversión hemorrágica, en comparación con la warfarina. Los accidentes cerebrovasculares puramente isquémicos se produjeron con tasas similares para ambos fármacos. La cantidad de casos de sangrado mayor también fue significativamente menor con ELIQUIS que con la warfarina [ver Reacciones adversas (6.1)]. ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) Tabla 3: Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular en el estudio ARISTOTLE (análisis por intención de tratar) ELIQUIS N=9120 n (%/año) Warfarina Cociente de riesgos N=9081 instantáneos n (%/año) (IC del 95%) Valor p Accidente cerebrovascular o embolia sistémica 212 (1.27) 265 (1.60) 0.79 (0.66, 0.95) Accidente cerebrovascular 199 (1.19) 250 (1.51) 0.79 (0.65, 0.95) Isquémico sin hemorragia 140 (0.83) 136 (0.82) 1.02 (0.81, 1.29) Isquémico con conversión hemorrágica 12 (0.07) 20 (0.12) 0.60 (0.29, 1.23) Hemorrágico 40 (0.24) 78 (0.47) 0.51 (0.35, 0.75) 14 (0.08) 21 (0.13) 0.65 (0.33, 1.29) 15 (0.09) 17 (0.10) 0.87 (0.44, 1.75) Desconocido Embolia sistémica 0.01 El criterio de valoración principal se basó en el tiempo hasta el primer evento (uno por sujeto). Los recuentos de componentes son para sujetos con cualquier evento, no necesariamente el primero. Proporción de sujetos con accidente cerebrovascular/embolia sistémica Figura 4: Cálculo de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido hasta el primer evento de accidente cerebrovascular o embolia sistémica en el estudio ARISTOTLE (población por intención de tratar) Valor p 0.0114 HR 0.79 (0.66, 0.95) Warfarina (eventos: 265/9081) Figura 5: Cocientes de riesgos instantáneos de accidente cerebrovascular y embolia sistémica según las características basales en el estudio ARISTOTLE Subgrupo Cant. de eventos (% por año) Cant. de pacientes Apixaban Warfarina Cociente de riesgos instantáneos Valor p de la (IC del 95%) interacción Todos los pacientes Estado respecto del uso previo de warfarina/AVK Con tratamiento previo Sin tratamiento previo Edad <65 años >65 a <75 años >75 años Sexo Masculino Femenino Peso <60 kg >60 kg Tipo de fibrilación auricular Permanente/persistente Paroxística Accidente cerebrovascular o AIT previo Sí No Diabetes mellitus Sí No Insuficiencia cardíaca Sí No Puntaje de CHADS2 ELIQUIS (eventos: 212/9120) Tiempo hasta el accidente cerebrovascular/embolia sistémica (meses) Cantidad de sujetos en riesgo ELIQUIS Warfarina La muerte por todas las causas se evaluó mediante una estrategia de pruebas secuenciales que permitía evaluar la superioridad si se demostraban efectos en los criterios de valoración más tempranos (accidente cerebrovascular más embolia sistémica y sangrado mayor). El tratamiento con ELIQUIS generó una tasa de muerte por todas las causas significativamente más baja (p = 0.046) que la del tratamiento con warfarina, principalmente debido a una reducción en las muertes por causas cardiovasculares, en particular las muertes por accidente cerebrovascular. Las tasas de muertes por causas no vasculares fueron similares en los grupos de tratamiento. En el estudio ARISTOTLE, los resultados correspondientes al criterio de valoración principal de eficacia concordaron en general entre la mayoría de los subgrupos principales, que incluyeron peso, puntaje de CHADS2 (una escala de 0 a 6 empleada para predecir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA, donde los puntajes más altos predicen un riesgo mayor), administración previa de warfarina, grado de insuficiencia renal, región geográfica, dosis de ELIQUIS, tipo de FA y administración de aspirina en el momento de la aleatorización (figura 5). Grado de insuficiencia renal Grave o moderada Leve Normal Dosis de apixaban 2.5 mg b.i.d. o placebo 5 mg b.i.d. o placebo Región geográfica América del Norte América Latina Europa Asia/Pacífico Aspirina en el momento de la aleatorización Sí No Mejor con apixaban 14.2 Mejor con warfarina AVERROES En el estudio AVERROES se aleatorizó, a pacientes con fibrilación auricular no valvular que no se consideraban candidatos adecuados para el tratamiento con warfarina, para recibir tratamiento con 5 mg de ELIQUIS por vía oral dos veces por día (o 2.5 mg dos veces por día en pacientes seleccionados) o para recibir de 81 a 324 mg de aspirina una vez por día. El objetivo principal del estudio fue determinar si ELIQUIS era superior a la aspirina con respecto a la prevención del resultado compuesto de accidente cerebrovascular o embolia sistémica. El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente a partir de un análisis provisional preespecificado que mostró una reducción significativa de accidente cerebrovascular y embolia sistémica para ELIQUIS, en comparación con la aspirina, que estuvo asociada a un aumento modesto de sangrados mayores (tabla 4); [ver Reacciones adversas (6.1)]. ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) Tabla 4: Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular en el estudio AVERROES ELIQUIS N=2807 n (%/año) Accidente cerebrovascular o embolia sistémica 51 (1.62) Aspirina Cociente de riesgos N=2791 instantáneos n (%/año) (IC del 95%) Valor p 113 (3.63) 0.45 (0.32, 0.62) <0.0001 Accidente cerebrovascular Isquémico o indeterminado 43 (1.37) 6 (0.19) 9 (0.28) 0.67 (0.24, 1.88) - Embolia sistémica 2 (0.06) 13 (0.41) 0.15 (0.03, 0.68) - Infarto de miocardio 24 (0.76) 28 (0.89) 0.86 (0.50, 1.48) - Muerte por todas las causas 111 (3.51) 140 (4.42) 0.79 (0.62, 1.02) 0.068 Muerte por causas vasculares 84 (2.65) 96 (3.03) 0.87 (0.65, 1.17) - Hemorrágico 97 (3.11) 0.44 (0.31, 0.63) - 16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO Presentación Los comprimidos de ELIQUIS (apixaban) se encuentran disponibles como se indica en la tabla a continuación. Concentración del Color/forma del Marcas del Tamaño comprimido comprimido comprimido de los envases Código NDC 2.5 mg Amarillo, redondo, “893” grabado sobre Frascos de 60 0003-0893-21 biconvexo un lado y “2½” Frascos de 180 0003-0893-41 sobre el otro Envase blíster de dosis 0003-0893-31 unitarias para hospital de 100 5 mg Rosado, ovalado, “894” grabado sobre Frascos de 60 0003-0894-21 biconvexo un lado y “5” sobre Frascos de 180 0003-0894-41 el otro Envase blíster de dosis 0003-0894-31 unitarias para hospital de 100 Conservación y manejo Conservar entre 20 °C y 25 °C (68-77 °F); se permiten oscilaciones entre 15 °C y 30 °C (59-86 °F) [ver USP, Temperatura ambiente controlada]. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES Consulte el prospecto para el paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento). Se debe informar a los pacientes lo siguiente: • No deben suspender el uso de ELIQUIS sin antes hablar con el médico. • S e les debe informar que, al recibir tratamiento con ELIQUIS, es posible que los sangrados demoren más tiempo de lo habitual en detenerse, y que se facilite la formación de moretones o sangrado. Indique a los pacientes cómo reconocer la aparición de sangrado o síntomas de hipovolemia, e indíqueles la necesidad urgente de notificar al médico cualquier sangrado inusual. • eben informar a sus médicos y dentistas que están tomando ELIQUIS y/o D cualquier otro producto que se sabe afecta el sangrado (incluidos productos de venta sin receta, como la aspirina o los AINE) antes de programar cualquier cirugía o procedimiento médico u odontológico y antes de tomar cualquier fármaco nuevo. • eben informar a sus médicos si están embarazadas o planean quedar D embarazadas, o si están amamantando o planean amamantar, durante el tratamiento con ELIQUIS [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)]. • S i se omite una dosis, debe tomarse lo antes posible el mismo día y, luego, reanudar la administración dos veces por día. No se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis omitida. Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey 08543 EE. UU. Comercializado por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey 08543 EE. UU. y Pfizer Inc New York, New York 10017 EE. UU. Rotachrom® es una marca comercial registrada de Diagnostica Stago. 1289808 / 1298500 / 1289807 Emitido en diciembre de 2012 ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) GUÍA DEL MEDICAMENTO ELIQUIS® (é-li-cuis) (apixaban) comprimidos ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre ELIQUIS? • a spirina o productos que contengan aspirina • u so a largo plazo (crónico) de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) • w arfarina sódica JANTOVEN®) • L as personas que tienen fibrilación auricular (un tipo de latidos cardíacos irregulares) corren un mayor riesgo de que se les forme un coágulo de sangre en el corazón, que puede trasladarse al cerebro —y causar un accidente cerebrovascular— o a otras partes del cuerpo. ELIQUIS disminuye sus probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular al ayudar a prevenir que se formen coágulos. Si deja de tomar ELIQUIS, es posible que aumente su riesgo de que se le formen coágulos en la sangre. • c ualquier medicamento que contenga heparina • inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) • o tros medicamentos que ayudan a prevenir o tratar la formación de coágulos de sangre I nforme a su médico si toma alguno de estos medicamentos. Si tiene dudas de que su medicamento sea uno de los mencionados en la lista anterior, consulte con su médico o farmacéutico. Mientras tome ELIQUIS: • p uede que se le formen moretones con mayor facilidad • c ualquier sangrado podría demorar más tiempo de lo habitual en detenerse No deje de tomar ELIQUIS sin antes hablar con el médico que se lo haya recetado. La suspensión del tratamiento con ELIQUIS incrementa su riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Antes de una cirugía o de un procedimiento médico u odontológico, puede que sea necesario interrumpir la administración de ELIQUIS, si es posible. Pregúntele al médico que le recetó ELIQUIS cuándo debe dejar de tomarlo. Su médico le indicará cuándo puede volver a tomar ELIQUIS después de su cirugía o procedimiento. Si tiene que dejar de tomar ELIQUIS, es posible que su médico le recete otro medicamento para ayudar a evitar que se le formen coágulos de sangre. • ELIQUIS puede ocasionar sangrado que puede ser grave y, en raras ocasiones, provocar la muerte. Esto se debe a que ELIQUIS es un medicamento diluyente de la sangre que reduce la coagulación sanguínea. s posible que su riesgo de sangrado E aumente si toma ELIQUIS junto con otros medicamentos que aumenten el riesgo de sangrado, entre los que se incluyen: (COUMADIN ® , Llame a su médico u obtenga ayuda médica de inmediato si presenta cualquiera de los siguientes signos o síntomas de sangrado mientras toma ELIQUIS: • s angrado inesperado o sangrado que se prolonga por mucho tiempo, como: • sangrado inusual de las encías • sangrado nasal frecuente • s angrado menstrual o vaginal más abundante de lo normal • s angrado intenso o que no se puede controlar • orina de color rojo, rosado o marrón • h eces de color rojo o negro (de aspecto alquitranado) ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) • tos con sangre o con coágulos de sangre • v ómito con sangre o vómito con aspecto de borra de café • d olor, hinchazón inesperados • dolores de cabeza, mareo o debilidad o dolor articular • E LIQUIS no está indicado en pacientes que tienen válvulas cardíacas artificiales. ¿Qué es ELIQUIS? ELIQUIS es un medicamento de venta con receta utilizado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y la formación de coágulos de sangre en las personas que tienen fibrilación auricular. el médico que le haya recetado ELIQUIS antes de que usted se someta a cualquier cirugía o procedimiento médico u odontológico. Informe a su médico acerca de todos los medicamentos que utiliza, incluidos los medicamentos de venta con receta y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Es posible que algunos de sus otros medicamentos afecten la manera en que actúa ELIQUIS. Ciertos medicamentos podrían incrementar su riesgo de sangrado o accidente cerebrovascular si se utilizan junto con ELIQUIS. Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre ELIQUIS?”. No se sabe si ELIQUIS es seguro y eficaz en niños. Sepa qué medicamentos usa. Mantenga una lista de ellos para mostrársela a su médico y farmacéutico cuando reciba un medicamento nuevo. ¿Quién no debe tomar ELIQUIS? ¿Cómo debo tomar ELIQUIS? No tome ELIQUIS si: • Tome ELIQUIS exactamente como se lo haya recetado su médico. • a ctualmente tiene ciertos tipos de sangrado anormal; • h a tenido alguna reacción alérgica grave a ELIQUIS. En caso de tener dudas al respecto, consulte con su médico. ¿Qué debo informar a mi médico antes de tomar ELIQUIS? Antes de tomar ELIQUIS, informe a su médico si: • tiene problemas renales o hepáticos; • tiene alguna otra afección médica; • a lguna vez sangrado; ha tenido problemas de • e stá embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si ELIQUIS causará daños al bebé en gestación; • e stá amamantando o planea amamantar. No se sabe si ELIQUIS pasa a la leche materna. Usted y el médico deben decidir si tomará ELIQUIS o si amamantará. No debe hacer las dos cosas. Informe a todos sus médicos y dentistas que está tomando ELIQUIS. Ellos deben hablar con • T ome ELIQUIS dos veces cada día, con o sin alimentos. • N o cambie su dosis ni deje de tomar ELIQUIS a menos que se lo indique su médico. • S i omite una dosis de ELIQUIS, tómela en cuanto lo recuerde. No tome más de una dosis de ELIQUIS al mismo tiempo para compensar una dosis omitida. • S u médico decidirá durante cuánto tiempo debe tomar ELIQUIS. No deje de tomarlo sin antes hablar con su médico. La suspensión del tratamiento con ELIQUIS puede incrementar su riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. • No deje que se le agote su suministro de ELIQUIS. Renueve su receta antes de que se le termine el medicamento. • S i toma una cantidad excesiva de ELIQUIS, llame a su médico o diríjase a la sala de urgencias del hospital más cercano de inmediato. ELIQUIS® (apixaban) ELIQUIS® (apixaban) • L lame a su médico o profesional sanitario de inmediato si sufre una caída o se lesiona, especialmente si se golpea la cabeza. Es posible que su médico o profesional sanitario tenga que hacerle un examen. ¿Cuáles son los posibles secundarios de ELIQUIS? efectos haya recetado. No administre ELIQUIS a otras personas, incluso aunque tengan los mismos síntomas que usted. Podría causarles daño. Si desea obtener más información, hable con su médico. Puede pedirles a su farmacéutico o médico que le proporcionen la información sobre ELIQUIS escrita para profesionales sanitarios. • C onsulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre ELIQUIS?”. Para obtener más información, llame al 1-855-354-7847 (1-855-ELIQUIS) o visite www.ELIQUIS.com. • E LIQUIS puede ocasionar erupción cutánea o una reacción alérgica grave. Llame a su médico u obtenga ayuda médica de inmediato si presenta cualquiera de los siguientes síntomas: ¿Cuáles son los ingredientes de ELIQUIS? • dolor u opresión en el pecho • hinchazón de la cara o la lengua • dificultad para respirar o sibilancia • mareos o desmayos Informe a su médico si presenta algún efecto secundario que le ocasiona molestias o que no desaparece. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de ELIQUIS. Para obtener más información, consulte con su médico o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento profesional sobre los efectos secundarios. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo conservar ELIQUIS? Conserve ELIQUIS a temperatura ambiente entre 68 °F y 77 °F (de 20 °C a 25 °C). Mantenga ELIQUIS y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre ELIQUIS En ocasiones se recetan los medicamentos con fines distintos de los que se mencionan en una Guía del medicamento. No tome ELIQUIS para una afección para la cual no se Principio activo: apixaban. Ingredientes inactivos: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio. La película de recubrimiento contiene lactosa monohidratada, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo (comprimidos de 2.5 mg) u óxido de hierro rojo (comprimidos de 5 mg). El contenido de esta Guía del medicamento está basado en la Guía del medicamento aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey 08543 EE. UU. Comercializado por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey 08543 EE. UU. y Pfizer Inc. New York, New York 10017 EE. UU. COUMADIN® es una marca registrada de Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Todas las demás marcas comerciales son propiedad de sus respectivas compañías. 1289808 / 1298500 / 1289807 1295958 Emitido en diciembre de 2012 Basada en: 432US12PBS14202 432US13PBS04401