1. factores que dependen del medio ambiente SOCIOLÓGICOS

TOXICOLOGÍA ALIMENTARIA
Factores que modifican la toxicidad. Toxicogenética
Dr. Jesus Novalbos 26/02/2008
Email: jnovalbos.hlpr@salud.madrid.org, telf 915202540
La intensidad de toda reacción químico-biológica, y por
tanto tóxica depende de:
1. la capacidad del producto de atravesar las barreras
biológicas y llegar a su lugar de acción
2. la dosis de producto activo que se encuentra en el sitio
de acción
3. las condiciones de este sitio de acción (receptor,
enzima, transportador).
Estas circustancias son función de:
1. factores que dependen del medio ambiente
2. factores endógenos propios del individuo.
3. inducción o antagonismo por otros productos
1. factores que dependen del medio ambiente
SOCIOLÓGICOS
AMBIENTALES
• Étnicos
• Geográficos
• Hábitos
• Contaminación
• Costumbres
• Altitud
• Alimentación
• Calidad del agua
– Religión
• Temperatura
• Trabajo
•
•
Los alimentos pueden retrasar la absorción de
fármacos
No suelen alterar la biodisponibilidad
•
Reacción química directa con algún componente
de la dieta
•
•
Producción de un complejo inactivo
Tetraciclinas y fluorquinolonas con cationes divalentes
(calcio, hierro, antiácidos)
•
•
•
Barrera mecánica que impide que los fármacos se
absorban (azitromicina)
Enlentecimiento del vaciado gástrico: prolonga la
exposición del fármaco al ácido (eritromicina
base y estearato)
Alteración del pH luminal, del tránsito intestinal ,
de la absorción de la mucosa, de la flora intestinal
1
DIETA y metabolismo de tóxicos-fármacos
•
El zumo de pomelo, las xantinas (cafeína) inhibe el
metabolismo de primer paso (CYP 1A2/3A4) ⇒
aumento de niveles de calcioantagonistas
(felodipino), ciclosporina, benzodiacepinas
•
El zumo de pomelo induce la glicoproteína P,
disminuyendo la biodisponibilidad de muchos
fármacos, así en algunos casos se contrarresta la
inhibición del metabolismo.
•
La hierba de San Juan (Hipérico) también induce la
glico-P, así por ejemplo se reduce un 25 % la
absorción de digoxina.
•
Vegetales crucíferos (coliflor, coles de
Bruselas) inducen el metabolismo oxidativo, e
interfieren en la función tiroidea.
•
Metilxantinas (teofilina, cafeína, teobromina) se
metabolizan vía CYP (1A2)
•
Alimentos a la brasa: hidrocarburos
aromáticos policiclicos : inducen el metabolismo
oxidativo y glucuronoconjugación
•
Vegetarianos: ⇓ proteínas, estas dietas
hipoproteicas ⇓ el flujo renal, el aclaramiento de
creatinina y la excreción de fármacos.
2
Ritmos circadianos
•
La PK y PD de un fármaco puede variar a lo largo
del día de forma similar al observado con
hormonas (ampicilina, carbamacepina,
corticoides, ciclosporinas, digoxina,
indometacina, litio, teofilina y valproico)
•
EJ. El AUC de ciclosporina aumenta un 25% en la
dosis administrada a las 21.00 h respecto a la
administrada a las 9.00 h
•
Influye en algunos fármacos, por ej. Los niveles
estables de digoxina son menores en pacientes
ambulatorios que en ingresados
•
↑ Tª produce vasodilatación y mayor volumen de
sangre y mejor distribucion del toxico
•
La llegada del verano y ↑ Tª movilizan los
dépósitos de plomo del hueso.
•
Influye en absorción de gases y eliminación
pulmonar
•
La afinidad del toxico por receptores es > al ↑ Pres
•
Ej consumidores de alcohol en la montaña
Ejercicio
Temperatura
Presion, altitud
ALCOHOL Y FARMACOS
i
Afecta de manera importante el efecto de los fármacos.
i
Consumo crónico:
i
inducción enzimática ⇒ disminució
disminución efecto:
i
si hay cirrosis ⇒ disminució
disminución metabolismo
i fenobarbital,
fenitoína,
fenitoína, meprobamato,
meprobamato, warfarina,
warfarina,
paracetamol, ADO, rifampicina
i
Consumo agudo:
i
inhibición enzimática ⇒ aumento Cpy:
i fenobarbital,
benzodiacepinas,
benzodiacepinas, clorpromacina,
clorpromacina, clometiazol,
clometiazol,
meprobamato,
meprobamato, fenitoína,
fenitoína, warfarina,
warfarina, paracetamol, ADO
i
potencia el efecto de los depresores del SNC
i
aumento de riesgo de hemorragias digestivas por AINEs
TABACO Y FARMACOS
i
Induce el metabolismo (CYP1A2)
i
Aumenta hidroxilación y desmetilación
Influencia sobre el aclaramiento metabólico
NO CAMBIA
AUMENTA (Cl)
Antipirina
Cafeína
Clomipramina
Clorazepato
Imipramina
Lidocaína
Nicotina
Nortriptilina
Oxacepam
Pentazocina
Propranolol
Teofilina
AUMENTA
LIGERAMENTE
Clorpromazina
Diazepam
Etanol
Lorazepam
Warfarina
Anriconceptivos orales
Clordiazepóxido
Codeína
Dexametasona
Epoprostenol
Fenotoína
Meperidina
Pindolol
Prednisolona
Prednisona
Los fumadores requerirán mayores dosis, y
pueden presentar RA al dejar de fumar
3
2. Factores que dependen del individuo
ESPECIE
•
Los tóxicos no se comportan igual en todas las
especies animales, (el caracol, conejo y cobayo
toleran la belladona, o la amanita faloides; el
cerdo soporta alta sdosis de arsenico u
organoclorados).
•
Importancia de la selección de la especie en
estudios de toxicidad animal previos al hombre
RAZA
•
Los tóxicos no se
comportan igual en
todas las razas,
debido
fundamentalmente a
las variaciones
genéticas en
metabolismo y
farmacodinamia
Indice metabólico =
Producto
Metabolito
EDAD
NIÑOS
•
La absorción es diferente al adulto debido a:
•
Aumenta el pH gástrico, por inmadurez el 1º mes
•
↑ vaciado gástrico y transito intestinal irregular
•
No hay flora bacteriana.
•
Desarrollo incompleto de la función biliar
•
Distribución,
•
La cantidad de agua y grasa es mayor al adulto, entonces el
volumen de distribucion es mayor y menor la conc farmaco
•
Pero menor unión a proteínas, se acentua en
hiperbilirrubinemia
•
↓ masa muscular
•
↑ permeabilidad de la BHE y mayor tamaño del cerebro
•
Metabolismo,
4
1. factores fisiológicos
NIÑOS
•
Excrección,
•
Limitada en el momento del nacimiento por inmadurez,
hasta los 6-8 meses.
Ancianos
Ancianos
•
La absorción disminuye, ya que:
•
Aumenta el pH gástrico
•
↑ vaciado gástrico, ↓ transito intestinal y el flujo intestinal
•
Distribución,
•
↓ la volemia y la cantidad de agua
•
↑ % de tejido adiposo
•
Cambia la concentración y unión a proteínas transportadoras.
•
Metabolismo,
•
↓ la masa hepática el flujo hepático(50%) y la capacidad
enzimática (fase I)
•
Excrección,
•
Disminuye la función renal (flujo renal, y flitrado
golmerular…)
•
Influencia de diferentes patologías en el anciano
(insuficiencia cardiaca, renal, hipertensión, deshidratación...)
Vd ↓ hidrosolubles
Vd ↑ liposolubles
En el anciano tener en cuenta la polimedicación y
las interacciones entre fármacos
SEXO
•
Los estrógenos y la progesterona son inductores y
represores de diferentes rutas enzimáticas. Además
modifican varios parámetos cinéticos.
•
La superficie corporal de la mujer es menor, y por tanto la
dosis/peso será mayor.
•
Por regla general, los tóxicos son menos tóxicos en el
hombre
5
FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS
Embarazo
•
Aunque no se han descrito alteraciones
relevantes en la absorción, si puede haber
algunas cambios en la absorción de algunos
tóxicos-fármacos, ya que:
•
Aumenta el pH gastrico (↓ 40% secreción ácido)
•
↑ vaciado gástrico y transito intestinal (progesterona)
•
↑ flujo intestinal
•
Vómitos, y reflujo gastroesofágico.
•
Distribución, ↑ Vd y por tanto ↓[tox-farmaco]
•
↑ la volemia y la cantidad de agua
•
↑ flujo sanguíneo (no el hepático)
•
↓ Unión a proteínas.
•
Metabolismo,
•
↑ la capacidad metabolica por induccion de la progesterona
CYP3A4
•
↓ diminuye el metabolismo dependiente de CYP1A2
(estrogenos) NAT y XO.
•
Excrección, ↑ aclaramiento de fármacos o
tóxicos eliminados por el riñon (penicilina, litio,)
•
↑ flujo renal y flitrado golmerula en el 1º trim, tiende a
regularse al final del embarazo.
FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS
Enfermedad renal
Enfermedad hepática
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Farmacogenética:
Estudia la influencia de la herencia sobre la
respuesta a los fármacos o agentes tóxicos.
La variabilidad en la respuesta puede deberse:
- diferencias en el metabolismo
- diferencias en el transporte por las
membranas
- activación de receptores
Objetivos: identificar las variaciones en la
respuesta de origen genético, estudiar sus
mecanismos en implicaciones
Genotipo
Herencia poligénica
Herencia Monogénica
SNP (single nucleotide
polymorphims)
Frecuencia ≥ 1%
• cSNPs (codificantes)
240000-400000
• pSNPs (perigénicos)
240000-400000
• iSNPs (intergénicos) 2-29
millones
Fenotipo
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