poliuretanos termoplasticos que contienen principios activos.

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : C08K 5/09
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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2 159 403
A61L 27/00
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97943844.7
kFecha de presentación : 08.09.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 927 222
kFecha de publicación de la solicitud: 07.07.1999
T3
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54 Tı́tulo: Poliuretanos termoplásticos que contienen principios activos.
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73 Titular/es: BAYER AG
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72 Inventor/es: Pudleiner, Heinz;
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74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 20.09.1996 DE 196 38 570
51368 Leverkusen, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.10.2001
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 159 403 T3
01.10.2001
Aviso:
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Dujardin, Ralf y
Hobler, Hartwin
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 159 403 T3
DESCRIPCION
Poliuretanos termoplásticos que contienen principios activos.
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La invención trata de poliuretanos termopláticos(TPU) que contienen principios activos farmacéuticos
en una distribución homogénea, de procedimientos para su sı́ntesis y de su uso en artı́culos médicos. Durante la sı́ntesis de los TPU se añaden a la mezcla de monómeros compuestos farmacológicamente activos.
Los materiales utilizados en medicina, que se encuentran en contacto directo con la sangre, p. ej.
órganos artificiales, vasos sanguı́neos artificiales, catéteres, dispositivos de transfusión sanguı́nea, deben
tener, además de propiedades mecánicas apropiadas y buena biocompatibilidad o compatibilidad con la
sangre, un efecto antitrombótico y/o antibacteriano.
Son conocidos materiales poliméricos para aplicaciones médicas, que tienen revestimientos, en los
cuales está contenido heparina u otro principio activo antitrombótico. Pero dado que sólo se pueden
introducir pequeñas cantidades del principio activo en el revestimiento que llevan, no existe para la duración completa de utilización una concentración lo suficientemente elevada en la superficie del artı́culo
médico.
Ya se conocen procedimientos para introducir sustancias antitrombóticas en la capa externa polimérica
de artı́culos médicos. De acuerdo con el documento EP A 550875 se tratan previamente artı́culos médicos
formados por material polimérico con un disolvente, para que pueda penetrar una capa farmacéuticamente
activa en el polı́mero. Este procedimiento es técnicamente costoso y utiliza disolventes orgánicos, que por
lo general no se pueden retirar del material por completo; además sólo se consigue una baja carga de la
superficie con la sustancia activa
Se conoce el efecto antitrombótico del ácido acetilsalicı́lico (Münchner Medizinische Wochenschrift 130
(1988) 809). Según el documento DE C 4221665 se añaden como aditivos a polı́meros ésteres o ésteres
mixtos del ácido acetilsalicı́lico, para evitar la coagulación de la sangre. Sin embargo se ha demostrado
que no es bueno que sólo se puedan utilizar derivados especiales del ácido acetilsalicı́lico y que las superficies lleguen a su biocompatibilidad óptima después de algún tiempo, dado que el principio activo debe
migrar a la superficie del polı́mero.
Según el documento EP A 659442 se deposita en el granulado polimérico una mezcla formada por
cera de amida-etilendiamina ácido acetı́lico para acelerar este proceso de migración antes del procesado
termoplástico. La cera de amida se funde durante el procesado y migra, porque no es compatible con
el polı́mero, a la superficie de la pieza terminada. De esta manera se favorece la migración del derivado
del ácido acetilsalı́cilico. Sin embargo, sólo se pueden depositar en el granulado cantidades limitadas del
principio activo, e introducirse ası́ en el artı́culo médico. Además, es necesario para este procedimiento
un derivado especial del ácido acetilsalicı́lico.
En el documento DE C 4221665 se describen agentes médicos, que contienen ésteres de ácido acetilsalicı́lico como aditivo. Este aditivo se mezcla con el plástico sintetizado antes del verdadero moldeado.
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Es común en todos los procedimientos citados el ser necesaria una etapa adicional del procesado para
recubrir el artı́culo médico con un principio farmacológicamente activo. Es decir, o hay un tratamiento
previo del material polimérico antes del procesado, o hay un tratamiento posterior del cuerpo de moldeo
fabricado. Esto origina costes adicionales y lleva a un elevado consumo de tiempo en la producción. Se
ha encontrado ahora que se pueden añadir principios activos ya durante la sı́ntesis del polı́mero para
fabricar artı́culos médicos formados por poliuretanos termoplásticos. El polı́mero sintetizado se puede
seguir procesando de manera convencional para obtener artı́culos médicos sin gastos adicionales.
En el documento US 4973320 se describe un procedimiento para la fabricación de artı́culos médicos
formados por poliuretanos termoplásticos, en el cual el agente oligodinámico se mezcla con el polialcohol
antes de la adición del isocianato. La mezcla reacciona para sintetizar el poliuretano termoplástico, que
a continuación se sigue procesando para obtener el correspondiente cuerpo de moldeo.
Por tanto el objeto de la invención es un procedimiento para la fabricación de poliuretanos que contienen principios activos y que se puedan procesar termoplásticamente mediante la reacción de componentes
formadores de poliuretano que son
A) diisocianato orgánico,
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B) polialcohol lineal con hidroxilo terminal y con un peso molecular de 500 a 10000,
C) alargador de cadena con un peso molecular de 60 a 500,
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D) 0,01 a 10 % en peso, con relación a la cantidad total de reactantes, de un principio farmacológicamente activo, exceptuando agentes oligodinámicos;
siendo la relación molar de los grupos de NCO en A) con respecto a los grupos reactivos frente a isocianato en B) y C) de 0,9 a 1,2.
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Como diisocianatos orgánicos A) se consideran por ejemplo diisocianatos alifáticos, cicloalifáticos,
aralifáticos, heterocı́clicos y aromáticos, como los que se citan en Justus Liebig Annalen der Chemie,
562,páginas 75-136. Se prefieren los diisocianatos alifáticos y cicloalifáticos.
Se pueden citar de manera concreta y a modo de ejemplo: diisocianatos alifáticos, como isoforona isocianato, hexametilen-diisocianato, 1-metil-2,4-ciclohexano-diisocianato y 1-metil-2,6-ciclohexanodiisocianato, ası́ como las correspondientes mezclas de isómeros, 4,4’-diciclohexilmetano-diisocianato,
2,4’-diciclohexilmetano-diisocianato y 2,2’-diciclohexilmetano-diisocianato, ası́ como las correspondientes mezclas de isómeros; diisocianatos aromáticos como 2,4-toluileno-diisocianato, mezclas formadas por
2,4-toluilen-diisocianato y 2,6-toluileno-diisocianato, 4,4’-difenilmetano-diisocianato, 2,4’-difenilmetanodiisocianato, 2,2’-difenilmetano-diisocianato; mezclas formadas por 2,4’-difenilmetano-diisocianato y
4,4’-difenilmetano-diisocianato; 4,4’-difenilmetano-isocianato y 2,4’-difenilmetano-diisocianato, ambos
lı́quidos y modificados con uretano; 4,4’-diisocianato-difeniletano(1,2), y 1,5-naftileno-diisocianato. Se
utilizan preferentemente 1,6-hexametileno-diisocianato, isoforona, diciclohexilmetano-diisocianato, mezclas de isómeros de difenilmetano-diisocianato con un contenido en 4,4’-difenilmetano-diisocianato de >
96 % en peso, y en particular 4,4’-difenilmetano-diisocianato y 1,5-naftileno-diisocianato. Los citados diisocianatos se pueden utilizar solos o en forma de mezclas de unos con otros. También se pueden utilizar
junto con un 15 % en peso (calculado sobre la cantidad total de diisocianato) de un poliisocianato, por
ejemplo trifenilmetano-4,4’,4”-triisocianato o polifenil-polimetilen-poliisocianato.
Como componente B) se utilizan polialcoholes lineales con hidroxilo terminal con un peso molecular
medio Mn de 500 a 10000, preferiblemente de 500 a 5000, especialmente preferido de 600 a 2000. Condicionado por su producción, éstos contienen a menudo pequeñas cantidades de compuestos no lineales. Por
lo tanto se habla con frecuencia de “polialcoholes esencialmente lineales”. Se prefieren los polidiolésteres,
polidioléteres, polidiolcarbonatos, polibutadienos con hidroxilo terminal, polisiloxanos con hidroxilo terminal o sus mezclas.
Se pueden sintetizar polidioléteres apropiados haciendo reaccionar uno o varios óxidos de alquileno
con 2 a 4 átomos de carbono en el radical alquileno con una molécula iniciadora, la cual contiene unidos
dos átomos de hidrógeno activos. Como óxidos de alquileno se pueden citar p. ej.: óxido de etileno, 1,2óxido de propileno, epiclorhidrina y 1,2-óxido de butileno y 2,3-óxido de butileno. Se utilizan de manera
preferente óxido de etileno, óxido de propileno y mezclas formadas por 1,2-óxido de propileno y óxido de
etileno. Se pueden utilizar los óxidos de alquileno solos, alternando uno detrás de otro o como mezclas.
Como moléculas iniciadoras se pueden considerar por ejemplo: agua, aminoalcoholes, como N-alquildietanolaminas, como por ejemplo N-metil-dietanolamina, y dioles, como etilenglicol, 1,3-propilenglicol,
1,4-butanodiol y 1,6-hexanodiol. También se pueden utilizar opcionalmente mezclas de moléculas iniciadoras. Además, son poliéter-dioles apropiados los productos de polimerización del tetrahidrofurano que
contienen grupos hidroxilo. También se pueden utilizar poliéteres trifuncionales en proporciones de 0
a 30 % en peso, con relación a los poliéteres bifuncionales, pero en una cantidad máxima que se forme
un producto que sea procesable termoplásticamente. Los poliéter-dioles esencialmente lineales se pueden
utilizar solos o en forma de mezclas de unos con otros.
Se pueden sintetizar poliéster-dioles apropiados, por ejemplo a partir de ácidos dicarboxı́licos con 2 a 12
átomos de carbono, preferiblemente con 4 a 6 átomos de carbono, alcoholes polihidroxı́licos. Se pueden
utilizar como ácidos dicarboxı́licos por ejemplo: ácidos dicarboxı́licos alifáticos, como ácido succı́nico,
ácido glutárico, ácido adı́pico, ácido subérico, ácido azelaico y ácido sebácico; y ácidos dicarboxı́lios
aromáticos, como ácido ftálico, ácido isoftálico y ácido tereftálico. Los ácidos dicarboxı́licos se pueden
utilizar solos o como mezclas, p. ej. en forma de una mezcla de los ácidos succı́nico, glutárico y adı́pico.
Para la sı́ntesis de los poliéster-dioles puede ser eventualmente ventajoso, utilizar en vez de los ácidos
dicarboxı́liocos los correspondientes derivados de los ácidos dicarboxı́licos, como los diésteres de ácidos
carboxı́licos con 1 a 4 átomos de carbono en el radical alcohólico, anhı́dridos de ácidos carboxı́licos o cloruros de ácidos carboxı́licos. Ejemplos de alcoholes polihidroxı́licos son glicoles con 2 a 10, preferiblemente 2
a 6 átomos de carbono, como etilenglicol, dietilénglicol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol,
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1,10-decanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 1,3-propanodiol y dipropilenglicol. Según las propiedades
que se deseen se pueden utilizar los alcoholes polihidroxı́licos solos u opcionalmente en mezcla unos con
otros. También son apropiados ésteres del ácido carbónico con los citados dioles, en particular aquellos
con 4 a 6 átomos de carbono, 1,4-butanodiol o 1,6-hexanodiol, productos de condensación de ácidos hidroxicarboxı́licos, por ejemplo acido hidroxicaproico, y productos de polimerización de lactonas, por ejemplo
caprolactonas eventualmente sustituidas. Como poliéster-dioles de utilizan preferentemente poliadipatos
de etanodiol, poliadipatos de 1,4-butanodiol, poliadipatos de etanodiol-1,4-butanodiol, poliadipatos de
1,6-hexanodiol-neopentilglicol, poliadipatos de 1,6-hexanodiol-1,4-butanodiol y poli-caprolactonas. Los
poliéster-dioles se pueden utilizar solos o en forma de mezclas de unos con otros.
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Como agentes alargadores de cadena C) se utilizan dioles, diaminas o aminoalcoholes con un peso
molecular de 60 a 500, preferiblemente dioles alifáticos con 2 a 14 átomos de carbono, como p. ej.
etanodiol, 1,6-hexanodiol, dietilénglicol, dipropilenglicol y en particular 1,4-butanodiol. Sin embargo,
son también apropiados diésteres del ácido tereftálico con glicoles con 2 a 4 átomos de carbono, como
p. ej. bis-etilénglicol del ácido tereftálico, bis-1,4-butanodiol del ácido tereftálico, éter de hidroxialquileno de la hidroquinona, como p. ej. 1,4-di-(-hidroxietil)-hidroquinona, bisfenoles etoxilados, diaminas (ciclo)alifáticas, como p. ej. diamina de isoforona, etiléndiamina, 1,2-propilén-diamina, 1,3propilén-diamina, N-metil-propilén-1,3-diamina, 1,6-hexametiléndiamina, 1,4-diaminociclohexano, 1,3diaminociclohexano, N,N’-dimetil-etiléndiamina y 4,4’-dicilohexil-metanodiamina, y diaminas aromáticas,
como p. ej. 2,4-toluilén-diamina y 2,6-toluilén-diamina, 3,5-dietil-2,4-toluilén-diamina y 3,5-dietil-2,6toluilén-diamina, 4,4’-diaminodifenilmetanos sustituidos de manera primaria con mono-, di-, tri- o tetraalquilo, o aminoalcoholes como etanolamina, 1-aminopropanol, 2-aminopropanol. Se pueden utilizar
también mezclas de los alargadores de cadena antes citados. Además, también se pueden añadir pequeñas
cantidades de reticulantes tri- o polifuncionales, p. ej. glicerina, trimetilolpropano, pentaritrita, sorbita.
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También se pueden utilizar, en pequeñas cantidades, compuestos monofuncionales usuales, p. ej.
como finalizadores de cadenas o para el desmoldeado. Se pueden citar a modo de ejemplo alcoholes como
octanol y alcohol estearı́lico o aminas como butilamina y estearilamina.
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Como principios activos D) se puede utilizar un gran número de sustancias farmacológicamente activas,
por ejemplo compuestos de acción antitrombótica o antibiótica. Ejemplos de sustancias de acción antitrombótica que se pueden utilizar según la invención son el ácido acetilsalicı́lico y sus sales alcalinas y alcalinotérreas, ası́ como derivados de la dihidropiridina como la N-metil-2,6-dimetil-3,5-di(metoxicarbonil)4-(4-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina (I).
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Ejemplos de sustancias de acción antibiótica son la ciprofloxacina y fosfomicina. Los principios activos
D) se utilizan en cantidades de 0,01 a 10 % en peso, preferiblemente de 0,05 a 7 % en peso, especialmente
preferido de 0,1 a 5 % en peso, con relación a la cantidad total de reactantes. Dado que los principios
activos ya se añaden durante la sı́ntesis del TPU a la mezcla reactiva, se consigue una distribución homogénea de las sustancias farmacológicamente activas en el producto final, sin que sean necesarias etapas
adicionales.
Los principios activos delicados como la heparina, no son normalmente estables a las elevadas temperaturas de aproximadamente 150◦C que son necesarias para el procesado termoplástico de los polı́meros.
Se ha encontrado de manera sorprendente, que mediante el procedimiento de la invención, tales principios
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activos quedan de tal manera estabilizados dentro de la matriz polimérica, que conservan su actividad
después del procesado termoplástico.
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La adición de sustancias de acción antitrombótica en los TPU mejora la compatibilidad con la sangre
de los artı́culos fabricados con este material, la adición de compuestos de acción antibiótica evita una
colonización de gérmenes sobre la superficie. Bien es verdad que el principio activo introducido puede
difundir parcialmente en el transcurso del tiempo hacia la superficie del artı́culo médico, pero no se liberará en concentraciones terapéuticamente efectivas al medio circundante, p. ej. tejidos, sangre u otros
fluidos corporales. Si se produce por procesos fisiológicos una degradación de los principios activos en el
lı́mite entre el polı́mero y el medio circundante, esto se puede compensar mediante el proceso de difusión.
Por ello se procura que exista una reserva constante de principio activo, de tal manera que se garantice la
protección deseada de la superficie del artı́culo médico también durante un prolongado espacio de tiempo.
Las relaciones molares de los componentes de sı́ntesis pueden variar en un amplio intervalo, sin variar
las propiedades del producto. Son buenas las relaciones molares de los polialcoholes con respecto a los
alargadores de cadena de 1:1 hasta 1:12. La relación molar de los diisocianatos con respecto a los polialcoholes es preferiblemente de 1,2:1 hasta 30:1. Relaciones especialmente preferidas son las de 2:1 hasta
12:1. Para la sı́ntesis de los TPU se pueden hacer reaccionar, eventualmente en presencia de catalizadores,
adyuvantes y aditivos, los componentes de sı́ntesis en tales cantidades, que la relación de equivalencia de
los grupos de NCO con respecto a la suma de grupos reactivos con los grupos de NCO, en particular los
grupos hidroxi y amino de los dioles/trioles de bajo peso molecular, aminas y de los polialcoholes sea de
0,9:1 hasta 1,2:1, preferiblemente 0,98:1 hasta 1,05:1, especialmente preferido 1,005:1 hasta 1,01:1.
Los poliuretanos de la invención se pueden sintetizar sin catalizadores; sin embargo en algunos casos
es mejor utilizarlos. Por lo general se utilizan los catalizadores en unas cantidades de hasta 100 ppm,
con relación a la cantidad total de reactantes. Los catalizadores apropiados según la invención son las
aminas terciarias usuales y conocidas del estado de la técnica, como p. ej. trietilamina, dimetilciclohexilamina, N-metilmorfolina, N,N’-dimetil-piperazina, 2-(dimetilamino-etoxi)-etanol, diazabiciclo-(2,2,2)octano y similares, ası́ como en particular compuestos orgánicos de metales como ésteres del ácido titánico,
compuestos de hierro, compuestos de estaño, p. ej. diacetato de estaño, dioctoato de estaño, dilaurato
de estaño o las sales de dialquilo de estaño de ácidos carboxı́licos alifáticos. Se utilizan preferiblemente
diacetato de dibutilestaño y dilaurato de dibutilestaño, en cantidades de 1 a 10 ppm suficientes para
catalizar la reacción.
Además de los componentes de TPU y de los catalizadores también se pueden añadir otros adyuvantes y aditivos. Se pueden citar, por ejemplo, lubricantes como ésteres de ácidos grasos, sus jabones
de metales, amidas de ácidos grasos y compuestos de silicona, agentes antiadhesivos, inhibidores, estabilizadores contra la hidrólisis, la luz, el calor y la coloración, agentes ignı́fugos, colorantes, pigmentos,
cargas inorgánicas u orgánicas y agentes de refuerzo. Los agentes de refuerzo son en especial compuestos
de refuerzo en forma de fibra, como las fibras inorgánicas, que se pueden fabricar según el estado de la
técnica y que se pueden encolar. Se pueden encontrar datos más concretos sobre los adyuvantes y aditivos
citados en la bibliografı́a especializada, por ejemplo en J. H. Saunders, K. C. Frisch “High Polymers”,
tomo XVI, poliuretanos, partes 1 y 2, Interscience Publishers 1962 ó 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.):
Taschenbuch der Kunstoff- Además de los componentes de TPU y de los catalizadores también se pueden añadir otros adyuvantes y aditivos. Se pueden citar por ejemplo lubricantes como ésteres de ácidos
grasos, sus jabones de metales, amidas de ácidos grasos y compuestos de silicona, agentes antiadhesivos,
inhibidores, estabilizadores contra la hidrólisis, la luz, el calor y la coloración, agentes ignı́fugos, colorantes, pigmentos, cargas inorgánicas u orgánicas y agentes de refuerzo. Los agentes de refuerzo son en
especial compuestos de refuerzo en forma de fibra, como las fibras inorgánicas, que se pueden fabricar
según el estado de la técnica y que se pueden encolar. Se pueden encontrar datos más concretos sobre
los adyuvantes y aditivos citados en la bibliografı́a especializada, por ejemplo en J. H. Saunders, K. C.
Frisch “High Polymers”, tomo XVI, poliuretanos, partes 1 y 2, Interscience Publishers 1962 o 1964, R.
Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunstoff-Additive, 3. Edición, Hanser Verkag, Múnich 1989,
ó DE A 2901774.
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La fabricación de elastómeros de poliuretano procesables termoplásticamente se realiza preferiblemente en etapas en el llamado procedimiento de prepolı́mero. En el procedimiento de prepolı́mero se
forma un prepolı́mero que contiene isocianato a partir del polialcohol y del diisocianato, que se hace
reaccionar en una segunda etapa con el alargador de cadena. Los TPU se pueden sintetizar de manera
continua o discontinua. Los procedimientos tecnológicos más conocidos de fabricación son el procedimiento de cinta y el procedimiento de extrusión.
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También es objeto de la invención el uso de los poliuretanos termoplásticos tratados según la invención
para la fabricación de artı́culos médicos, p. ej. para catéteres, tubos, bolsas para sangre, láminas o cuerpos de moldeo para implantes.
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Los TPU fabricados según el procedimiento de la invención se pueden procesar según los procedimientos acostumbrados como la extrusión o el moldeo por inyección para obtener cuerpos de moldeo, tubos o
láminas. Éstos no tienen manchas, son flexibles, no se pegan y se pueden esterilizar sin problemas según
los procedimientos normales.
Ejemplos
Ejemplo 1
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En un matraz de esmerilado plano de 6 l con agitador, termómetro y condensador de reflujo se colocaron 2880 g (1,373 moles) de politetrahidrofurano con un peso molecular medio de 2000 g/mol, y se
secaron durante una hora a 120◦ C/14 mbar. Entonces se añadieron 0,12 g de laurato de dibutilestaño
como catalizador y 1528,9 g (5,829 moles) de H12 MDI, y se agitó a 120◦C hasta conseguir un valor de
NCO de 8,5 % en peso. A este prepolı́mero se añadieron con agitación primero 48,8 g (1,0 % en peso con
relación a la cantidad total de reactantes) de acetilsalicilato de calcio, y a continuación y como alargador
de cadena 391,1 g (4,341 moles) de 1,4-butanodiol. Después de aproximadamente 60 segundos se derramó
la mezcla reactiva sobre una chapa revestida, donde se solidificó después de pocos minutos. Para completar la reacción se calentó durante 12 horas a 100◦ C.
Las placas acabadas se cortaron y se desmenuzaron. El granulado se extrusionó y se granuló en un
extrusionador aforado de doble eje de Brabender. Para los ensayos de compatibilidad con la sangre se
extrusionaron a partir del granulado tubos con 3 mm de diámetro interno.
Ejemplo 2
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En un matraz con esmerilado plano de 6 l con agitador, termómetro y condensador de reflujo se colocaron 2880 g (1,373 moles) de politetrahidrofurano con un peso molecular medio de 2000 g/mol y se secó
durante 1 hora a 120◦ C/14 mbar. Entonces se añadieron 0,12 g de laurato de dibutilestaño como catalizador y 1528,9 g (5,829 moles) de H12 MDI, y se agitó a 120◦C hasta conseguir un valor de NCO de 8,5 %
en peso. En este prepolı́mero se introdujeron bajo agitación primero 4,8 g (0,1 % en peso con relación
a la cantidad total de reactantes) de N-metil-2,6-dimetil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-(4-trifluorometilfenil)1,4-dihidropiridina y a continuación y como alargador de cadena 391,1 g (4,341 moles) de 1,4-butanodiol.
Después de aproximadamente 60 segundos se derramó la mezcla reactiva sobre una chapa revestida, donde
se solidificó después de pocos minutos. Para completar la reacción se calentó durante 12 horas a 100◦ C.
Las placas ya acabadas se cortaron y disgregaron. El granulado se extrusionó en un extrusionador
aforado de doble eje de Brabender y se granuló. Para los ensayos de compatibilidad con la sangre se
extrusionaron a partir del granulado tubos con 3 mm de diámetro interno.
Ejemplo 3 (comparativo)
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En un matraz con esmerilado plano de 6 l con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
colocaron 2880 g (1,373 moles) de politetrahidrofurano con un peso molecular medio de 2000 g/mol y se
secó durante 1 hora a 120◦C/14 mbar. Entonces se añadieron 0,12 g de laurato de dibutilestaño como
catalizador y 1528,9 g (5,829 moles) de H12 MDI, y se agitó a 120◦C hasta conseguir un valor de NCO
de 8,5 % en peso. En este prepolı́mero se introdujeron bajo agitación como alargador de cadena 391,1 g
(4,341 moles) de 1,4-butanodiol. Después de aproximadamente 60 segundos se derramó la mezcla reactiva
sobre una chapa revestida, donde se solidificó después de pocos minutos. Para completar la reacción se
calentó durante 12 horas a 100◦C. Las placas ya acabadas se cortaron y disgregaron.
El granulado se extrusionó en un extrusionador aforado de doble eje de Brabender y se granuló. Para
los ensayos de compatibilidad con la sangre se extrusionaron a partir del granulado tubos con 3 mm de
diámetro interno.
Ejemplo 4 (comparativo)
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Para la fabricación de una mezcla madre se suspendieron 475,2 g del granulado del ejemplo 3 en etanol
y se pusieron en contacto con 4,8 g de N-metil-2,6-dimetil-3,5-di-(metoxicarbonil)-4-(4-trifluorometilfenil)6
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1,4-dihidropiridina. Se retiró el etanol de la suspensión en un evaporador de rotación y se secó en la estufa
secadora a 40◦C y al vacı́o.
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La mezcla madre al 1 % en peso se mezcló con 4320 g de granulado sin principio activo y se extrusionó
en un extrusionador aforado de doble eje de Brabender. Se obtuvo una masa fundida clara sin manchas,
que después de enfriarse al baño Marı́a y granularse, dio un granulado cilı́ndrico incoloro, claro y no
pegajoso. Para los ensayos de compatibilidad con la sangre se extrusionaron a partir del granulado tubos
con 3 mm de diámetro interno.
Ejemplo 5 (comparativo)
Para la fabricación de una mezcla madre se suspendieron 432 g del granulado del ejemplo 3 en etanol
y se pusieron en contacto con 48 g de acetilsalicilato de calcio. Se retiró el etanol de la suspensión en un
evaporador de rotación y se secó en la estufa secadora a 40◦C y al vacı́o.
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20
La mezcla madre al 10 % en peso se mezcló con 4320 g de granulado sin principio activo y se extrusionó
en un extrusionador aforado de doble eje de Brabender. Se obtuvo una masa fundida clara sin manchas,
que después de enfriarse al baño Marı́a y granularse, dio un granulado incoloro, claro y no pegajoso. Para
los ensayos de compatibilidad con la sangre se extrusionaron a partir del granulado tubos con 3 mm de
diámetro interno.
Ensayos dinámicos de compatibilidad con la sangre in vitro
25
30
35
Para la caracterización de la capacidad de formación de trombos in vitro de la superficie del polı́mero
en contacto con la sangre, se puso en contacto sangre humana recién tomada y con todos sus componentes
con citrato o hirudina para evitar la coagulación. Después de llenar un tubo del material de ensayo con
sangre y después de unir los extremos del tubo, se tensó el anillo tubular durante un tiempo determinado
sobre un tambor vertical que giraba de una manera constante.
Para determinar la compatibilidad sanguı́nea se determinaron diferentes factores de coagulación
sanguı́nea a partir de diferentes estadios de la cascada de coagulación, plaquetas, ası́ como glóbulos
blancos y rojos, y se valoraron según el siguiente sistema de puntuación: activación de las plaquetas 0-10
puntos, coagulación plasmática 0-30 puntos, hemolisis 0-10 puntos, proteolisis 0-10 puntos. Como mucho
se podı́a llegar a los 60 puntos; cuanto menos eran los puntos conseguidos, mejor era la compatibilidad
sanguı́nea. Los resultados de las investigaciones se reproducen en la tabla 1.
TABLA 1
Compatibilidad sanguı́nea in vitro
40
45
Ejemplo
1
Ejemplo
2
Ejemplo
3∗
Ejemplo
4∗
Ejemplo
5∗
Activación
de plaquetas
3
3
2
3
2
Coagulación
plasmática
1
2
7
3
3
Hemolisis
5
1
1
0
0
Proteolisis
1
1
1
0
1
Suma
10
7
14
6
6
50
55
∗
60
ejemplos comparativos que no son según la invención
Ejemplo 6 (comparativo)
En un matraz de esmerilado plano con agitador y termómetro interno se colocaron 720 partes en
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5
10
peso de politetrahidrofurano con un peso molecular medio de 2000 g/mol y 76,6 partes en peso de 1,6hexanodiol, y se secaron durante 1 hora a 120◦C/14 mbar. Entonces se añadieron 329,8 partes en peso
de isoforon diisocianato, y se agitaron durante 3 horas a 120◦C hasta conseguir un valor de NCO de
3,5 % en peso. A continuación se añadieron 12 partes en peso de etilen-bis-estearilamida y 15,3 partes
en peso de di-n-butilamina. Este prepolı́mero se disolvió en 634 partes en peso de tolueno y se fue
añadiendo por goteo y bajo agitación a temperatura ambiente a una solución de 73,6 partes en peso
de 5-amino-3-aminometil-1,3,3-trimetilciclohexano en 2990 partes en peso de una mezcla formada por
tolueno e isopropanol en una relación 70:30. Se obtuvo una solución incolora, transparente y homogénea,
que dio después de secarse una pelı́cula incolora, transparente y no adhesiva. Ésta se cortó y se transformó por moldeo por inyección en cuerpos para ensayos, en los cuales se midió la adhesión bacteriana
en suspensiones de S. aureus o S. epidermis.
Ejemplo 7
15
20
Un prepolı́mero fabricado de forma análoga al ejemplo 6 se disolvió en 634 partes en peso de tolueno y
se fue añadiendo por goteo y bajo agitación a temperatura ambiente a una solución de 73,6 partes en peso
de 5-amino-3-aminometil-1,3,3-trimetilciclohexano y 12,4 partes en peso de ciprofloxacina en 2990 partes
en peso de una mezcla formada por tolueno e isopropanol en una relación 70:30. Se obtuvo una solución
incolora, transparente y homogénea, que dio después de secarse una pelı́cula incolora, transparente y no
adhesiva. Ésta se cortó y se transformó por moldeo por inyección en cuerpos de ensayo, en los cuales se
midió la adhesión bacteriana en suspensiones de S. aureus o S. epidermis. En comparación con la muestra
sin principios activos fabricada en el ejemplo 6 se obtuvo una disminución en la adhesión bacteriana de
más del 99 %.
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50
55
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REIVINDICACIONES
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1. Procedimiento para la fabricación de poliuretanos que contienen principios activos y termoplásticamente procesables mediante la reacción de los siguientes componentes formadores de poliuretano:
A) diisocianato orgánico,
B) polialcohol lineal con hidroxilo terminal y de un peso molecular de 500 hasta 10000,
10
C) alargador de cadena de un peso molecular de 60 a 500
D) 0,01 a 10 % en peso, con relación a la cantidad total de reactantes, de un compuesto farmacológicamente activo exceptuando agentes oligodinámicos,
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siendo la relación molar de los grupos NCO en A) con respecto a los grupos que reaccionan con isocianato
en B) y C) de 0,9 hasta 1,2.
2. Uso de los poliuretanos que contienen principios activos fabricados según la reivindicación 1 para
la fabricación de artı́culos médicos.
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35
40
45
50
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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