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ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL
ORIGINAL
Caracterización clínica de una familia numerosa
con enfermedad vascular cerebral hereditaria en Colombia
F. Lopera, J. Arboleda, S. Moreno, N. Almeida, M. Cuartas, M. Arcos-Burgos
CLINICAL CHARACTERIZATION OF HEREDITARY CEREBROVASCULAR DISEASE
IN A LARGE FAMILY FROM COLOMBIA
Summary. Introduction. The cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL) is caused by mutations of the Notch3 gene in the chromosome 19p13.1. and is characterized by small-vessel
disease of the cerebral. The clinical feature consists of migraine, recurrent strokes, mood changes and dementia. Objective.
To describe the clinical phenotype of a Colombian family with hereditary cerebrovascular disease. Patients and methods. We
performed one pedigree with 268 individuals, neurologic examination to 57 members and magnetic resonance imaging
(MRI) to 25 of them. Results. Clinical analysis strongly support the diagnosis of CADASIL because 12 individuals had
suffered recurrent stroke, five of them later developed subcortical dementia. Two patients developed dementia without
preceding stroke. All affected individuals by stroke or dementia whom were tested with MRI had white matter hyperintensities
and subcortical infarcts (nine cases). Others seven individuals have MRI signal abnormalities like CADASIL, four of them
are asymptomatic, one had suffered ischemic transient attacks and two had suffered migraine. Other 22 individuals had only
migraine. We outstand the high frequency of MRI signal abnormalities in corpus callosum that we found in five individuals
with stroke or dementia, the patient with ischemic transient attack and one asymptomatic patient, either the presence of
hearing loss in seven individuals with stroke or dementia. Conclusions. We describe one large family with hereditary
cerebrovascular disease characterized by recurrent strokes, subcortical dementia, hearing loss, migraine, and MRI signal
abnormalities typed leukoencephalopathy, subcortical infarcts and alterations in corpus callosum. Clinical analysis strongly
support the diagnosis of CADASIL. [REV NEUROL 2000; 31: 901-7] [http://www.revneurol.com/3110/j100901.pdf]
Key words. Antioquia. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL). Colombia. Corpus callosum. Hearing loss. Hereditary vascular dementia. Leukoencephalopathy.
INTRODUCCIÓN
En todo el mundo, la enfermedad vascular cerebral es causa frecuente de mortalidad y en Colombia ocupa el tercer lugar después de
la muerte por causa violenta y la enfermedad cardiovascular [1].
La enfermedad vascular cerebral puede conducir a la demencia y hoy en día es considerada como la segunda causa más común
de demencia en Europa y en Estados Unidos; sin embargo, en Asia
y en algunos países desarrollados, la incidencia de demencia vascular (DV) excede incluso a la de otros tipos de demencia epidemiológicamente importantes [1].
El diagnóstico diferencial de la enfermedad vascular cerebral
plantea al clínico una serie de dificultades, pues constituye un
síndrome que puede ser la complicación de distintas enfermedades tan comunes como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial
(HTA) y la hipercolesterolemia. Recientemente se han descrito,
además, formas familiares de esta enfermedad denominadas
CADASIL (del inglés, Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) y demencia vascular tipo Binswanger [2].
Recibido: 29.06.00. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 16.07.00.
Programa de Neurociencias. Servicio de Neurología Clínica. Facultad de
Medicina. Grupo de Genética de Poblaciones. Departamento de Biología.
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
Correspondencia: Francisco Lopera, MD. Grupo de Neurociencias de Antioquia. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. AA 5923. Medellín,
Colombia. E-mail: flopera@epm.net.co
Agradecimientos. A los pacientes y sus familiares que colaboraron en esta
investigación; al CODI y al Centro de Investigaciones Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia que financiaron el proyecto
N.º 9927 al Dr. Francisco Lopera y el grupo de Neurociencias.
 2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2000; 31 (10): 901-907
La CADASIL consiste en una arteriopatía cerebral, con un
patrón de herencia autosómica dominante, que produce infartos
subcorticales recurrentes y alteraciones de la sustancia blanca,
similares a la leucoencefalopatía hipertensiva tipo Binswanger,
pero con la diferencia de que en la CADASIL no existe hipertensión ni factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral y, además, con frecuencia se presenta relacionada con historia de migraña. Los infartos de repetición, vinculados con la leucoencefalopatía periventricular, terminan por producir demencia vascular
subcortical; sin embargo, ésta puede instaurarse como un cuadro
lentamente progresivo con cambios de personalidad, psicosis y
trastornos del afecto sin historia de eventos cerebrovasculares [2].
En los estadios finales de la evolución, la enfermedad puede acompañarse de un cuadro de parálisis pseudobulbar.
Desde 1991, se han estudiado más de 200 familias en Europa
con esta enfermedad. En Estados Unidos fue descrita por Desmond et al en 1998 [3]. Un año más tarde, Lorenzo et al [4] describieron en Montevideo, Uruguay, la primera familia sospechosa
de padecer CADASIL en América Latina; esta familia, aunque
residía en Uruguay, era de origen español.
Nuestro grupo ha iniciado el estudio de una extendida familia
multigeneracional afectada de enfermedad vascular cerebral. Según nuestras estimaciones, esta población representa el conglomerado familiar más grande del mundo con este tipo de enfermedad. Su caracterización clínica es el fundamento de futuros proyectos encaminados al descubrimiento de otros genes involucrados
en la etiología de la enfermedad vascular cerebral o el diagnóstico
definitivo de la presencia de CADASIL en Antioquia, Colombia.
La familia que se presenta, debido a su gran número y a los numerosos factores modificadores de la enfermedad (p. ej., riesgo cardiovascular) que en ella se conjugan, constituye un modelo apropiado para los estudios clínico genéticos.
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Figura 1. Imágenes de resonancia nuclear magnética de cráneo de paciente con demencia progresiva, que muestra severa leucoencefalopatía
periventricular. Obsérvense además los pequeños infartos subcorticales.
Figura 2. El área sombreada en el mapa de Colombia corresponde al
departamento de Antioquia. El círculo representa la ciudad de Medellín,
capital; y el triángulo el municipio de Santa Fe de Antioquia. En estas dos
ciudades reside la mayor parte de la población estudiada.
PACIENTES Y MÉTODOS
Criterios de inclusión de pacientes
comportamiento. Adicionalmente, se aplicaron escalas funcionales para
evaluar la gravedad de la demencia y su impacto en las actividades de la
vida cotidiana: CDR (Clinical Dementia Rating), FAST (Functional
Assessment Staging), la escala de deterioro global (EDG), el índice de
Barthel y el de Brody; así como la escalas de Hachinski y Hachinski
modificado, para el diagnóstico diferencial de demencia vascular.
4. Se efectuó una RMN de cráneo a los afectados por enfermedad cerebrovascular o demencia y también a las personas mayores de 35 años que
fueran hijos de afectados con riesgo cardiovascular, con un total de 25 resonancias. El estudio se llevó a cabo en un magneto Phillips de 1,5 tesla.
Las imágenes potenciadas en T1 se realizaron con un tiempo de eco (TE)
de 5-20 ms y un tiempo de repetición (TR) de 400-600 ms. Las secuencias
potenciadas en T2 se ejecutaron con un TE de 120 ms y un TR de 3.000 ms.
Se practicaron cortes axiales continuos de 9 mm en T1 y en T2, así como
cortes sagitales en T1 y T2 continuos de 5 mm. Las RMN fueron interpretadas por dos neurorradiólogos.
Se incluyeron en este estudio todos los hijos de afectados o posibles afectados por la enfermedad vascular cerebral que eran mayores de edad y aceptaron participar de la investigación mediante la firma de un consentimiento
informado.
Definición de tipos de pacientes
Se consideraron como afectados los siguientes individuos.
1. Todas las personas evaluadas que presentaban, por lo menos, una de las
siguientes características: cuadro clínico de demencia vascular precoz,
historia clínica de episodio de trombosis cerebral o anormalidades tipo
leucoencefalopatía o infartos subcorticales, en la resonancia magnética
nuclear (RMN) de cráneo.
2. Tres individuos ya fallecidos que engendraron varios hijos afectados y
cuyo historial médico refiere el diagnóstico de enfermedad vascular cerebral o demencia precoz (III-6, IV-8, IV-12). En dos de ellos pudo observarse en la genealogía que sus cónyuges aún vivían, eran mayores de
65 años y no habían manifestado síntomas de la enfermedad.
3. Tres individuos ya fallecidos cuya historia clínica de enfermedad
cerebrovascular o demencia precoz fue reconstruida mediante interrogatorio a familiares. Estas personas engendraron gran número de los afectados (II-3, III-1, III-9).
Procedimientos de investigación
El estudio de esta familia se realizó siguiendo el siguiente esquema:
1. Evaluación clínica y neurorradiológica del caso índice.
2. Reconstrucción de la genealogía de la familia, para lo cual se utilizó el
programa Cyrillic 2.
3. Examen neurológico de los individuos afectados por trombosis cerebral
o demencia y de sus descendientes mayores de 18 años afectados por
migraña o asintomáticos (57 individuos). La evaluación clínica incluyó:
examen médico general, realizado por residente de último año de Medicina Interna (solamente a los afectados o a los hipertensos miembros de
la familia), y examen neurológico de acuerdo con el protocolo del CERAD, realizado por un neurólogo con experiencia en Neurología del
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Análisis estadístico de la información
A partir de la información obtenida de la genealogía, el protocolo del CERAD para evaluación neurológica y la lectura de las imágenes de RMN, se
alimentó una base de datos en el programa Excel de Microsoft Office 97,
donde se procesaron los datos para la obtención de frecuencias.
Descripción del caso índice
Caso índice (IV-25). Varón de 56 años, con cinco años de escolaridad, casado y padre de cuatro hijos, que se dedicaba a la administración de una
tienda. Acudió a la Consulta Neurológica por presentar deterioro progresivo
de la memoria y lentitud de movimientos. El paciente nunca había presentado migraña, hipertensión ni manifestaciones clínicas de enfermedad cerebrovascular. Su acompañante relataba además antecedentes familiares de la
misma enfermedad en el padre y otra hermana. Se pudo determinar una edad
de inicio de 45 años, con el siguiente orden de aparición de los síntomas:
cambios de comportamiento, pérdida de memoria, lentitud de movimientos,
temblor distal; luego presentó convulsiones tonicoclónicas generalizadas,
descontrol de esfínter vesical e hipoespontaneidad verbal. El deterioro fue
progresivo y le llevó a ser dependiente para las actividades de la vida cotidia-
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Figura 3. Genealogía resumida. Se presenta una genealogía resumida del original que contiene 268 individuos. El número romano (I-VII) indica la
generación y el número arábigo ubicado debajo de los símbolos hace referencia al orden de ubicación en la genealogía; a su vez los números que se
encuentran dentro de los símbolos representan el número de hombres y mujeres sanos que descienden de los progenitores (hijos, nietos, etc.). Se
observan siete generaciones para un total de 118 hombres, 145 mujeres y cinco individuos con sexo desconocido; de todos hay 49 personas fallecidas
y 219 vivas. Los individuos resaltados con el color negro (21) han sufrido enfermedad cerebrovascular, desarrollaron demencia subcortical o presentan
alteraciones en la RMN, si ellos tenían migraña, están además resaltados con color gris (9). Aquellos pacientes que tenían sólo la migraña se señalan
en color gris (21). Los hijos de afectados que no han desarrollado la enfermedad y no han superado la edad de inicio son en total 39 mujeres y 64 hombres.
Llama la atención que todos los migrañosos son hijos de afectados, excepto el individuo V-5.
na. En el examen físico se observó hipertonía, hiperreflexia osteotendinosa
y rigidez generalizada; reflejos de succión, marinesco, signo de Babinski y
Hoffmman bilaterales; glabela y reflejo de prensión de la mano derecha. No
se encontró déficit motor focal. La evaluación neuropsicológica demostró
demencia, con una puntuación en el mini-examen cognitivo de Folstein de
12, grave amnesia retrógrada y anterógrada, dificultad atencional y lenguaje
no fluido pero con conservación de la estructura gramatical. Tenía presión
arterial de 110/80 mmHg. En la tomografía axial computarizada de cráneo
se observó alteración de la sustancia blanca periventricular y en la imagen
de RMN se encontró leucoencefalopatía periventricular e infartos lacunares
en la cápsula interna, ganglios basales y tálamo. El cuerpo calloso se encontraba adelgazado y con hiperintensidades (Fig. 1). El paciente falleció a los
56 años por sepsis con demencia subcortical progresiva y sin historia de
episodios de trombosis cerebrovascular.
Los pacientes con migraña son en total 31, de los cuales siete han sufrido
trombosis cerebral o demencia y en dos se evidencian anomalías en la RMN.
Los descendientes de afectados que no han cursado la enfermedad y no han
superado la edad de inicio son, en total, 39 mujeres y 64 varones. Llama la
atención que todos las personas con migraña son hijos de afectados, excepto
el individuo V-5. En la genealogía, el caso IV-18 se muestra como posible
afectada porque representa un brazo de la familia que apenas se ha estudiado;
disponemos de pocos datos sobre la enfermedad en esta paciente y aún no se
ha evaluado, por lo que no se tuvo en cuenta en los análisis del presente
artículo.
Entre los 21 afectados predomina el sexo femenino (13 mujeres frente a
8 varones) en proporción de 1,6:1. Entre los individuos que sólo padecen
migraña (22 casos) esta diferencia de sexo es aún más evidente con una
proporción 4,5:1 (18 mujeres frente a 4 varones).
Edad de inicio
RESULTADOS
Descripción de la genealogía
La población estudiada se encuentra asentada en la zona rural de Santa Fe de
Antioquia y muchos de ellos se han desplazado a Medellín. En la figura 2 se
observa el mapa de Antioquia, departamento de Colombia-Sudamérica, donde
se distingue el municipio de Santa Fe de Antioquia, ubicado a 200 km de
Medellín, capital del departamento.
En la figura 3 se presenta la genealogía resumida del original que contiene
268 individuos. Se observan siete generaciones para un total de 118 varones,
145 mujeres y cinco cuyo sexo es desconocido porque corresponden a abortos; hay 49 personas fallecidas y 219 vivas. Según lo representado en la
genealogía, 14 individuos han sufrido trombosis cerebrovascular o presentaron demencia subcortical precoz, de ellos siete padecían migraña. Siete
individuos muestran anormalidades típicas de CADASIL en la RMN de
cráneo; de ellos, cuatro son asintomáticos, uno ha presentado episodios de
isquemia cerebral transitoria (IV-8) y dos padecen migraña (V-17 y IV-29).
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La edad de inicio promedio de la demencia o de la trombosis cerebral fue de
51,6% años (desviación estándar (DE): 6,8; intervalo: 41-63 años). Si se
considerara la migraña como el primer síntoma de la enfermedad, la edad de
inicio sería de 21,8 años (DE: 5,6; intervalo: 14-30 años). Llama la atención
en esta familia las quejas de hipoacusia en siete de los 21 afectados (33,3%),
con una edad de inicio promedio de 40,5 años. La edad promedio de muerte
en los siete casos fallecidos fue de 61,4 años (DE: 3,6; intervalo: 56-66 años).
La duración promedio de la enfermedad para los fallecidos fue de 7,1 años
(DE: 5,7; intervalo: 2-17 años).
Patrón de presentación de la enfermedad
En cinco de los 21 pacientes afectados el primer síntoma fue un episodio de
trombosis cerebral, que en dos casos se siguió de demencia (Tabla). En
otros siete enfermos el síntoma inicial fue la migraña, seguida en tres casos
de trombosis cerebral. En dos sujetos la enfermedad se inició con hipoacusia
y sólo en el caso índice empezó como demencia progresiva. En un individuo
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Tabla. Características clínicas de 21 afectados con enfermedad vascular cerebral en Colombia.
Ubicación
Sexo
Edad
Vivo - Muerto Edad de inicio
Cardiovascular
Patrón clínico
IV - 14
F
59
Viva
53
HTA
Migraña - Hipoacusia - ECV
II - 3
M
60
Muerto
54
No relatado
ECV - Demencia
III - 6
F
63
Muerta
61
No relatado
T. aprendizaje, migraña,
hipoacusia - Epilepsia - ECV - Demencia
IV - 12
F
62
Muerta
45
HTA, anovulatorios
Migraña - ECV - Demencia
IV - 20
F
63
Viva
60
Ninguno
ICT - ECV
IV - 23
F
58
Viva
53
Diabetes, HTA, fumador
Migraña – ECV - hipoacusia
IV - 25
M
56
Muerto
45
Fumador
Demencia
IV -27
F
54
Viva
48
HTA
Migraña - Demencia - Hipoacusia, T. psiquiátrico - AGT
IV - 29
F
63
Viva
45
HTA
Migraña - Hipoacusia
IV - 33
F
48
Viva
47
HTA, soplo cardíaco
Hipoacusia-migraña - ECV - Demencia
V - 18
F
41
Viva
41
Ninguno
Migraña - ECV
III - 9
M
58
Muerto
56
Ninguno
ECV - Demencia
IV - 21
M
61
Vivo
53
HTA, fumador
ECV
IV - 8
F
66
Muerta
56
No relatado
ECV
V-8
M
46
Vivo
46
Ninguno
ICT
III - 1
M
65
Muerto
63
Ninguno
Hipoacusia - ECV - Demencia
IV - 6
F
37
Viva
Asintomática
Ninguno
Resonancia anormal
V - 13
F
35
Viva
Asintomática
Ninguno
Resonancia anormal
V - 16
M
34
Vivo
Asintomático
Ninguno
Resonancia anormal
V – 17
F
36
Viva
Asintomática
HTA
Migraña
V – 19
M
42
Vivo
Asintomático
Ninguno
Resonancia anormal
Número romano: generación; número arábigo: individuo; F: femenino; M: masculino; HTA: hipertensión arterial; ECV: enfermedad cerebrovascular; T. de memoria:
trastorno de memoria; T. de aprendizaje: trastorno de aprendizaje; ICT: isquemia cerebral transitoria; AGT: amnesia global transitoria.
comenzó con un episodio de ICT (isquemia cerebral transitoria) seguido de
trombosis cerebral, en otro sólo con ICT y alteraciones en la RMN de cráneo.
Los otros cuatro individuos son asintomáticos. La trombosis cerebral fue el
evento más común: 12 de 21 afectados tuvieron, por lo menos, un episodio
de enfermedad cerebrovascular oclusiva, con una edad promedio de inicio
de 54,3 años y una frecuencia promedio de 1,6 episodios por persona. El
segundo síndrome más común fue la demencia, pues estuvo presente en siete
individuos, con una edad de inicio promedio a los 53 años.
Llama la atención que el 33,3% de los sujetos afectados (7/21) presenten
historia de quejas de hipoacusia neurosensorial a partir de los 40,5 años de
promedio. En pacientes con CADASIL, la hipoacusia también fue comunicada en 1993 por Tournier-Lasserve et al [5].
Migraña
El 54% de las personas estudiadas presenta migraña (31/57), cifra que supera
notablemente la prevalencia de esta enfermedad en la población colombiana
(7% en los varones y 16% en las mujeres). Por otro lado, siete de los 21 afectados (33,3%) tenían historia de migraña de inicio a los 21,8 años de promedio (intervalo: 14-30 años). Ello sugiere que, muy posiblemente, la migraña
deba considerarse como la primera manifestación de la enfermedad. La edad
de inicio promedio de la migraña en quienes ésta es el único síntoma es de
14 años (intervalo: 7-24 años).
En los enfermos de trombosis cerebral o demencia, el tipo más frecuente
de cefalea fue la migraña con aura (cinco pacientes) y sin aura (dos casos).
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Por el contrario, en los enfermos que sólo presentan migraña la más frecuente
fue la migraña sin aura (16 pacientes), mientras que seis casos presentaron
migraña con aura.
Neurorradiología
Se encontraron alteraciones en la RMN en 16 de los 25 pacientes estudiados.
Como los cuatro pacientes con resonancia normal son asintomáticos y mayores de 35 años es muy probable que no presentaran la enfermedad.
El 100% de los sujetos afectados con trombosis cerebral o demencia a
quienes se les practicó una RMN de cráneo (nueve casos) presentaron anormalidades en las estructuras subcorticales.
Los tipos de lesiones encontradas en esta familia fueron leucoencefalopatía periventricular e infartos subcorticales; no se observaron infartos corticales. Llama la atención que en siete de los 16 pacientes con resonancia
anormal (43,7%) se halló destrucción del cuerpo calloso.
Factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular
De los individuos afectados, ocho padecían HTA, en 10 casos la presión era
normal y en tres de los afectados este antecedente no pudo descartarse por
falta de fuentes de registros médicos. El promedio de la edad de inicio de la
hipertensión era de 43,2 años (DE: 10,9; intervalo: 28-58 años) y, en general, precedía a la aparición de la enfermedad en 9,5 años de media, pero en
un intervalo muy disperso. Llamó la atención, por ejemplo, el caso de la
paciente IV-12 en quien la HTA apareció 13 años después del primer evento
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cerebrovascular y muy posterior al desarrollo de la demencia. Este caso
contrasta con el de la paciente IV-29, de 54 años, quien lleva 23 con HTA
en fase 3 y sólo manifiesta hipoacusia y quejas subjetivas de memoria. Como
reflejan estos ejemplos, en la familia que se presenta no hay una correlación
directa entre la HTA y la gravedad de la enfermedad.
Por otra parte, se encontraron en la familia otros cuatro individuos hipertensos que no presentaban síntomas ni hallazgos radiológicos
de enfermedad, a pesar de haber superado la edad de inicio. Además, dos
de los afectados por enfermedad cerebrovascular o demencia y HTA (IV-12
y IV-14) han transmitido la enfermedad vascular cerebral a varios hijos no
hipertensos y con resonancia anormal. El análisis estadístico de los datos,
de acuerdo con el test exacto de Fisher de una cola, muestra que no existe
relación estadística entre la hipertensión y la demencia o la trombosis
cerebral (p= 0,008).
De los 21 afectados, 13 fueron evaluados por un médico internista y se
encontró que el riesgo cardiovascular era alto en cuatro casos (tres o más
factores si no incluye hipertensión, o dos o más si la incluye), bajo en otros
cuatro enfermos y no se presentaba ningún factor de riesgo en los cinco
pacientes restantes.
Incapacidad
Esta enfermedad limita rápidamente la capacidad del paciente. La primera
incapacidad se genera por la migraña y sus efectos en la vida personal y en
el desempeño laboral y social. En la población de afectados, la media del
número de años con dolor es de 24, en general con más de una crisis por mes.
En segundo lugar se afecta la locomoción; ocho de nuestros pacientes
presentaron hemiparesia, que en seis casos era del lado derecho (todos ellos
eran diestros). Estas paresias han durado 5,25 años de promedio y en cinco
pacientes dejaron como secuela trastornos de la marcha. Por otra parte, en
dos afectados se presentó cuadriparesia: en uno apareció de manera súbita y
en otro como resultado final de numerosas trombosis cerebrales.
En la etapa final de la enfermedad se compromete la independencia del
paciente para las actividades de la vida cotidiana. Los enfermos de esta serie
dependieron de otras personas durante un promedio de 3,7 años; cinco terminaron postrados y, de ellos, cuatro ya fallecieron. La postración duró
2,4 años de media y se debió en tres pacientes a demencia y en dos caso a
trastornos motores.
Llama la atención el gran impacto de esta enfermedad sobre la función
comunicativa: los siete pacientes con hipoacusia han padecido esta molestia
durante 19,5 años de promedio. Por otra parte, cuatro pacientes presentaron
disartria, uno anartria y dos agrafia. La demencia, por su parte, ha afectado
a los pacientes, en promedio, durante seis años de media.
DISCUSIÓN
Hemos presentado el caso de una genealogía extensa con enfermedad vascular cerebral con patrón hereditario. El cuadro clínico
predominante fue la existencia de episodios recurrentes de trombosis cerebrovascular y demencia de tipo vascular acompañada de
leucoencefalopatía periventricular. En esta familia, como en otras
descritas en la literatura médica, a veces no hay evidencias de
episodios isquémicos cerebrales y la enfermedad se expresa como
una demencia progresiva, precedida o no de migraña [6]. La pequeña trombosis cerebral subcortical fue el evento más común
entre los afectados (57,1%), hecho que coincide con lo observado
en otras publicaciones donde comunican cifras de un 71-84% de
episodios [7,8].
La frecuencia de historia de migraña entre los afectados fue
del 33,3% y la edad de inicio de la misma fue de 21,8 años, seis
años más precoz que la referida en otros estudios [7]. En el 87%
de los casos la migraña ha sido con aura [8]. En nuestra serie las
manifestaciones prodrómicas del aura se presentaron en el 71,4%
de los enfermos de migraña. Ésta podría ser interpretada como el
primer síntoma de enfermedad, aunque en este estudio sólo consideramos afectados a los pacientes que, además, mostraban anormalidades en la resonancia o presentaban demencia o trombosis
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cerebral. En este grupo familiar es fácil realizar el diagnóstico
diferencial con la migraña hemipléjica familiar porque los episodios de déficit motor no se presentaban en el curso de un cuadro
de migraña; por otro lado, algunos de los afectados con signos
neurológicos focales nunca padecieron migraña y otros nunca
presentaron episodios de trombosis cerebral. No obstante, al igual
que en la migraña hemipléjica familiar, el patrón de herencia es
autosómico dominante y los genes de ambos trastornos se han
localizado en el mismo cromosoma 19 [9].
El fenotipo de esta familia es el de la CADASIL con la excepción de que algunos de los afectados tienen HTA, en la mitad de
los casos leve y de fácil control. La evidencia que 10 individuos
afectados nunca presentaron hipertensión sugiere que no se trata
de una enfermedad de Binswanger familiar. Además, dos pacientes con enfermedad cerebrovascular o demencia e hipertensión
trasmitieron la enfermedad a sus hijos no hipertensos.
Es posible que la hipertensión en los pacientes afectados se
relacione con enfermedad renal poliquística, como sucedió en la
familia con CADASIL proveniente de Ginebra, Suiza, descrita
por Burkhard y presentada en la International Workshop on CADASIL en 1993 [10]. Ello podrá ser aclarado mediante estudios
posteriores de dichos pacientes.
Llama la atención la alta frecuencia de hipoacusia en esta
familia. Dado que esta enfermedad afecta principalmente a la
sustancia blanca subcortical y del tallo cerebral, pensamos que
existe un alto riesgo de compromiso de las vías auditivas. Es
probable que si en la anamnesis se tiene en cuenta este síntoma,
se encuentre con mayor frecuencia en las familias afectadas por
CADASIL.
La RMN tiene gran importancia en el diagnóstico diferencial
con la esclerosis múltiple y con la enfermedad de Alzheimer.
Dado que la CADASIL puede presentarse como una demencia
progresiva, la RMN podrá ayudar a descartar la enfermedad de
Alzheimer cuando se observe leucoencefalopatía. Igualmente, la
presencia de múltiples infartos subcorticales ayudará a diferenciar la CADASIL de los trastornos de la sustancia blanca producidos por la esclerosis múltiple (Fig. 1) [11,12].
La amiloidosis vascular (especialmente producida por la forma de enfermedad de Alzheimer familiar tipo holandés por la
sustitución de Gl × Gln en el aminoácido 693 de la proteína precursora de amiloide codificada en el cromosoma 21) puede ser
descartada por el hecho de que en ella se observan imágenes de
enfermedad cerebrovascular hemorrágica, que cuando son recurrentes llevan a la demencia multinfarto [13].
Este estudio corresponde a la primera familia descrita con
CADASIL autóctona de Sudamérica, ya que la familia descrita en
Montevideo es de origen español y en ella tampoco se ha confirmado molecularmente el diagnóstico de CADASIL. La familia
que presentamos es también la primera con este diagnóstico comunicada en Colombia, lo cual significa que debemos buscar con
mayor cuidado otras familias ya que es probable que esta entidad
sea más frecuente de lo que creemos.
Deben buscarse familias con posible CADASIL entre la población de pacientes con migraña familiar, especialmente si es
complicada, migraña hemipléjica o con historia de trombosis cerebrovascular de repetición con agregación familiar, pero especialmente en la población de pacientes con demencia multinfarto.
El método diagnóstico más útil, tras la sospecha clínica y la
existencia de un patrón de herencia autosómico dominante, es la
RMN de cráneo, ya que ésta presenta anormalidades subcorticales
aun desde el período presintomático [14,15].
905
F. LOPERA, ET AL
Si se consideran sólo los hallazgos de la RMN de cráneo, la
penetrancia de esta enfermedad es del 100% a los 40 años de edad.
Existe un efecto de acumulación de lesiones con la edad y las
diversas regiones cerebrales muestran diferente vulnerabilidad a
la isquemia. Se ha propuesto que la angioarquitectura de los vasos
cerebrales y los patrones de circulación podrían explicar porqué
una condición caracterizada por una enfermedad sistémica de los
vasos se manifiesta solamente como una entidad cerebral [16].
Se desconocen los mecanismos por medio de los cuales las
diferentes mutaciones de la CADASIL causan la enfermedad [17].
Es posible que nuestra familia porte algunas de las mutaciones ya
descritas, pero también cabe la posibilidad de que se trate de una
nueva mutación en el gen Notch3 u otra enfermedad.
Otro punto interesante a discutir es la prevalencia del sexo
femenino entre los afectados en esta familia, e igualmente sucede
con la frecuencia de migraña. Quizás haya un factor modificador
de la CADASIL que dependa del cromosoma X o un factor hormonal que incida en el curso de la enfermedad.
Los descendientes de afectados conforman una población de
103 personas con una edad promedio de 34 años; si tenemos en
cuenta que la enfermedad se transmite con patrón autosómico
dominante, es posible que el 50% de ellos enfermen en algún
momento.
En el diagnóstico diferencial es necesario tener en cuenta la
CARASIL que consiste en la forma autosómica recesiva del CADASIL. Sin embargo, la familia presentada difiere de la CARASIL en los siguientes aspectos: el inicio de la CARASIL es mucho
más precoz: 32 años; la relación varón/mujer es de 3,2:1 en el
CARASIL frente a 1,6;1 en la familia presentada; la migraña es
una característica cardinal del síndrome de nuestra familia y, por
último, el modo de transmisión en la CARASIL es autosómico
recesivo y en la familia presentada el patrón es claramente de
herencia dominante [18]. Este último aspecto será confirmado
mediante análisis de segregación compleja de la genealogía.
Se sabe que en las etapas iniciales de la CADASIL las lesiones
radiológicas pueden existir sin manifestaciones clínicas, pero existe
una correlación entre el volumen total de lesión calculado por el
método de segmentación semiautomático y las incapacidades del
paciente. Las manifestaciones cognitivas pueden ser el primer
síntoma de la enfermedad. Parece ser que los cambios neuropsicológicos relevantes se correlacionan con la leucoencefalopatía
sólo cuando hay más de 10 cm2 de hiperintensidad en la sustancia
blanca o cuando hay dilatación ventricular. Cuando se instala el
cuadro demencial, habitualmente presenta las características de
una demencia subcortical o frontal. En este sentido, el estudio del
perfil neuropsicológico de esta población informará mucho sobre
la correlación entre la lesión cerebral y la clínica, especialmente
por los efectos de la lesión del cuerpo calloso [19,20].
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CARACTERIZACIÓN CLÍNICA DE UNA FAMILIA NUMEROSA
CON ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL HEREDITARIA
EN COLOMBIA
CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DE UMA FAMÍLIA NUMEROSA
COM ENFERMIDADE VASCULAR CEREBRAL HEREDITÁRIA
NA COLÔMBIA
Resumen. Introducción. La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es
causada por una mutación en el gen Notch3, cromosoma 19p13.1,
y se caracteriza por alteración de las arterias cerebrales pequeñas.
La presentación clínica consiste en migraña, infartos cerebrales
recurrentes, cambios de comportamiento y demencia. Objetivo.
Describir el fenotipo clínico de una familia colombiana con diagnóstico probable de CADASIL. Pacientes y métodos. Elaboramos una
Resumo. Introduçao. A arteriopatia cerebral autossômica dominante, com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), é
causada por uma mutaçã no gene Notch3, cromossomo 19p13.1 e é
caracterizada por alteração das artérias cerebrais pequenas. A
apresentação clínica consiste em migrânea, infartos cerebrais recorrentes, mudanças de comportamento e demência. Objetivo. Descrever o fenótipo clínico de uma família colombiana com diagnóstico provável de CADASIL. Doentes e métodos. Elaboramos uma
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ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL
genealogía con 268 individuos, evaluación neurológica a 57 individuos y resonancia magnética craneal (RMN) a 25 de ellos. Resultados. El análisis clínico apoya fuertemente el diagnóstico de CADASIL ya que 12 individuos presentaron trombosis cerebral (TC) de
repetición, que en cinco de ellos conllevó demencia subcortical. Dos
pacientes presentaban demencia sin historia previa de TC. Todos los
afectados por TC o demencia a los que se realizó RMN (nueve casos)
tienen hiperintensidades de la sustancia blanca e infartos subcorticales. Otros siete individuos presentan anomalías típicas de CADASIL en la RMN, de los cuales cuatro son asintomáticos, uno tuvo
episodios de isquemia cerebral transitoria y dos padecen migraña.
Otros 22 pacientes presentan sólo migraña. Llama la atención la
alta frecuencia de lesión del cuerpo calloso, encontrada en cinco
individuos con TC o demencia, el paciente con isquemia cerebral
transitoria y uno de los asintomáticos; además, resaltamos la presencia de hipoacusia en siete individuos con TC o demencia. Conclusiones. Describimos una familia con enfermedad vascular cerebral hereditaria caracterizada por episodios de TC, demencia vascular precoz,
hipoacusia, migraña y leucoencefalopatía, infartos subcorticales y
alteraciones del cuerpo calloso evidenciadas en la RMN. El análisis
clínico apoya fuertemente el diagnóstico de CADASIL. [REV NEUROL
2000; 31: 901-7] [http://www.revneurol.com/3110/j100901.pdf]
Palabras clave. Antioquia. Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL).
Colombia. Cuerpo calloso. Demencia vascular hereditaria. Hipoacusia. Leucoencefalopatía.
REV NEUROL 2000; 31 (10): 901-907
genealogia com 268 indivíduos, avaliação neurológica par 57 indivíduos e ressonância magnética craniana (RMN) a 25 deles. Resultados. A análise clínica reforça o diagnóstico de CADASIL, porque
12 indivíduos apresentaram trombose cerebral (TC) de repetição,
que em cinco deles causou demência subcortical. Dois pacientes
desenvolveram demência sem história prévia de TC. Todos os afetados por TC ou demênci aos que efetuo-se RMN (nove) tiveram hiperintensidades da sustância branca e infartos subcorticais. Outros
sete indivíduos apresentaram anomalias típicas de CADASIL na
RMN, dos quais quatro foram assintomáticos, um teve episódios de
ataque isquêmico transitório e doi sofrem de migrânea. Outros 22
pacientes só apresentaram migrânea. Cham a atenção a freqüência
alta de lesão do corpo caloso, encontrada em cinco indivíduos com
TC ou demência, no paciente com ataque isquêmico transitório e
num dos asintomáticos; também, salientamos a presença de hipoacusia em sete indivíduos com TC ou demência. Conclusões. Descrevemos uma família com enfermidade vascular cerebral hereditária
caracterizada por episódios de TC, demência vascular precoce, hipoacusia, migrânea e leucoencefalopatía, infartos subcorticais e
alterações do corpo caloso na RMN. A análise clínica confirma o
diagnóstico de CADASIL. [REV NEUROL 2000; 31: 901-7] [http:/
/www.revneurol.com/3110/j100901.pdf]
Palavras chave. Antioquia. Arteriopatia cerebral autossômica dominante, com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL). Colômbia. Corpo caloso. Demência vascular hereditária. Hipoacusia. Leucoencefalopatía.
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