J. Family Practice: April 2006 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl El debate sobre el uso de Broncodilatadores de Larga Acción (LABA) ( o la interpretación de los datos de la MBE) Dr Ricardo Sepú Sepúlveda M Fac de Medicina U de Chile Instituto Nacional del Tórax (Chile) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 1 La Historia de los BD Inhalados • • • • • • Se postuló como terapia básica del Asma Isoproterenol y aumento de mortalidad El Fenoterol en Nueva Zelanda Preocupación por los LABA El estudio SMART Estudios de BD +CI evidencian eficacia y reducción de exacerbaciones y muertes Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl “Magister dixit” Safety of Long-Acting Beta Agonist An Urgent Need to Clear the Air (Perspective) Martinez, Fernando D. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE Dr Sepulveda Septiembre 2006 353(25),22 December 2005 pp 2637-2639 www.scai.cl 2 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl ASMA LEVE Y MODERADO N= 852 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl NEJM 1097: 337;1405-1411 3 Formoterol y Terbutalina SOS en asma (Lancet 2001;357:257-61) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl EFICACIA Y SEGURIDAD . N= 1890 ; 52 semanas Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl Curr Med Res Op 2004; 20 (9) 1403-1418 4 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl EFECTO ADITIVO SOBRE C.I. EN EXACERBACIONES N= 1490 52 semanas Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl BMJ 2003: 327: 18 Oct 5 Muertes atribuídas a LABA • Salmeterol: 1 cada 650 pac/año (BMJ 1993;306: 1034-37) • Salmeterol: 1 cada 700 pac/año ( Estudio SMART iniciado en 1996) • Formoterol: ( Eventos adversos severos) 3.9 cada 100 pac/año v/s 0.9 Placebo 3.1 Salbutamol (NOVARTIS , FDA ) Dr Sepulveda Septiembre 2006 Modificado de Martinez 2005-NEJM) www.scai.cl Todos los medicamentos producen efectos colaterales • Reacciones adversas son una importante causa de muerte ( JAMA 1998;279:1002-05) • Se prescriben si su beneficio sobrepasa su riesgo ( médicos y reguladores) FDA • SIEMPRE los estudios se hacen en un número y tiempo limitados • El uso masivo, permite el reconocimiento de efectos adversos adicionales (JAMA 1999;281:1718-34) • 20.000.000 toman a lo menos 1 de 5 medicamentos retirados del mercado (JAMA 2002 ;287:2215-20) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 6 Secuencia de recomendaciones ( FDA ) 1. 2. 3. 4. Reacciones adversas Precauciones Advertencias “BLACK BOX” Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl “BLACK BOX” FDA ALERT [11/2005]: Long-acting beta2-adrenergic agonists, have been associated with an increased risk of severe asthma exacerbations and asthma-related death.. FDA advises that, in the treatment of asthma, should only be used as additional therapy in patients who have not adequately responded to other asthma-controller medications, such as low-to-medium dose inhaled corticosteroids. Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 7 ¿En que se basa? • Datos clínicos • Toxicidad seria en animales, aún en ausencia de datos clínicos Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl Los LABA…… • ¿Són sólo BD de efecto más prolongado ? • ¿Son Formoterol y Salmeterol similares? • ¿Su uso como mono droga es tan potente como los Corticoides Inhalados? • ¿Porqué hay ventajas al agregar LABA v/s aumentar los C. Inhalados en asma no controlada? • ¿Porqué Salbutamol en uso regular no posee similar eficacia? • ¿Su uso enmascara la necesidad de C. inhalados? • La preocupación sobre su uso….. Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 8 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 9 Salbutamol v/s LABA Uso regular en asma • El uso regular de Salbutamol se basó en un estudio limitado (Br J D Chest 1981;75:215-7) • En 1996 (NEJM ;335: 841-7) no se demostró ventajas • Uso de Salmeterol y Fenoterol demostraron mejorar F Pulmonar y control del asma al usarlos junto a C. Inhalados ( Pharm Toxicol 1996:78:3-11) • La asociación demostró reducir la necesidad de C. Inhalados y sus potenciales efectos adversos, pero al suspenderlos aumentan las exacerbaciones (JAMA 2001; 285:2594-6039) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl Estudio FACET Form.+ Bud 100 ug Form + Bud 400 ug 40 70 35 60 30 50 25 40 20 % red. 15 30 (bid) % red 20 10 10 5 0 0 exac leves exc leves exc sev. exac sever (NEJM 1997 337:1405) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 10 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl (AJRCCM 2001:164:923-32) Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 11 β Adrenergic Receptor Polymorphism and Response to Salmeterol Changes from base line AM (PEF) 30 Change (lt/mi 20 10 0 -10 0 6 12 16 Arg/Arg Gly/Gly -20 -30 -40 Weeks Dr Sepulveda Septiembre 2006 (AJRCCM 2006; 173:519-26) www.scai.cl Los LABA…. • • • • • Se diferencian en su efecto de Salbutamol Se diferencian entre si No poseen indicación de uso aislado Permiten reducir uso de esteroides Su eficacia y efectos adversos se asocian con variantes genéticas • Aún sabemos poco de ellos…… Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl 12 Dr Sepulveda Septiembre 2006 www.scai.cl Sobrevida de EPOC según uso de CI y/o LABA (14,4%) comparado con Salbutamol (28,2%). 0,6 0,5 0,4 0,3 riesgo morir 0,2 0,1 0 CI LABA CI + LABA Cohorte 5 años N= 1288/397 Dr Sepulveda Septiembre 2006 Respiratory Med 2005 www.scai.cl 13 Dr Sepulveda Septiembre 2006 “LABA in asthma: an overview of Cochrane Systematic reviews” Respiratory Medicine; (2005) 99: 384-395 www.scai.cl 14