MÓDULO 1: BIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA DE LA ANTICONCEPCIÓN PRINCIPIOS ACTIVOS EN ANTICONCEPCIÓN Todos los contenidos de este curso (diapositivas, material docente, página web, imágenes, textos, gráficos, etc.) están protegidos por la normativa nacional e internacional vigente sobre propiedad intelectual, encontrándose todos los derechos reservados. Queda terminantemente prohibida la reproducción, distribución, comunicación pública, transformación de cualquier contenido del curso sin el consentimiento expreso de la Fundación Española de Contracepción. Asimismo queda prohibida la utilización de cualquier método para revelar o duplicar la metodología didáctica o tecnológica para cualquier propósito que no sea personal o privado. José Vicente González Navarro Prof. Asociado Ciencias de la Salud Universidad de Zaragoza La utilización no autorizada de la información contenida en este curso, así como la infracción de los derechos de propiedad intelectual o industrial dará lugar a las responsabilidades legalmente establecidas. Tras un largo camino de investigación que se había iniciado a principios del siglo XX, Pincus y Chang observaron que con la administración de una progesterona sintética, como es la noretindrona, se inhibía la ovulación. Las primeras preparaciones contenían alrededor de un 1% de mestranol (estrógeno), por lo que se intentó obtener un preparado libre de estrógeno. De ello se obtuvo un gestágeno más purificado, pero que propiciaba la aparición de sangrados intermenstruales, por lo que se decidió mantener el estrógeno para controlar el ciclo, dando origen al concepto de la “combinación de estrógeno y gestágeno” con fines anticonceptivos Antecedentes Noretindrona (gestágeno): “Inhibición de la ovulación” Eliminación de impurezas (estrógenos): “Sangrados” Asociación estrógeno-gestágeno: “Buen control del ciclo” Anticoncepción hormonal Combinada Estrógeno Todos los contenidos de este curso (diapositivas, material docente, página web, imágenes, textos, gráficos, etc.) están protegidos por la normativa nacional e internacional vigente sobre propiedad intelectual, encontrándose todos los derechos reservados. Queda terminantemente prohibida la reproducción, distribución, comunicación pública, transformación de cualquier contenido del curso sin el consentimiento expreso de la Fundación Española de Contracepción. Asimismo queda prohibida la utilización de cualquier método para revelar o duplicar la metodología didáctica o tecnológica para cualquier propósito que no sea personal o privado. La utilización no autorizada de la información contenida en este curso, así como la infracción de los derechos de propiedad intelectual o industrial dará lugar a las responsabilidades legalmente establecidas. Gestágeno Solo gestageno Gestágeno En la actualidad disponemos de la posibilidad de utilizar tanto preparados “hormonales combinados”, compuestos por la asociación de un estrógeno y un gestágeno como preparados con “sólo gestágenos”. En un principio se intentó utilizar como estrógeno al estradiol, al ser el más relevante de los producidos por el ovario, pero esta sustancia sufre una rápida metabolización cuando se administra por vía oral y por lo tanto tiene una baja biodisponibilidad Estradiol Rápida metabolización Baja biodisponibilidad En 1938 se descubrió que al añadir un grupo etinilo en la posición 17 (etinilestradiol) se le dotaba de una gran potencia que le permitía su uso por vía oral. Por este motivo el etinilestradiol ha sido hasta hace muy poco tiempo el componente estrogénico de todas las píldoras anticonceptivas, además de ser utilizado para las vías vaginal y transdérmica. El desarrollo de nuevas presentaciones galénicas, como ha sido la esterificación del estradiol (Valerato de estradiol) o su micronización ha permitido que actualmente dispongamos de estrógenos “naturales” como componentes de anticonceptivos hormonales combinados. Alternativas Etinilestradiol Estrógenos naturales • Valerato estradiol • Estradiol micronizado grupo etinilo Estradiol Etinilestradiol Valerato de estradiol Estradiol micronizado O C H3 O H H H HO C H E1 O 3 H H E2 V H E2 H O E2 E2 Ácido valérico V E1 O V HO V E1 Estrona E1 E1 V V E2 E2 Estriol E3 Tracto Gastrointestinal E2 E2 Higado C H E2 H H H O Estradiol Progesterona Gestágenos • Sustancias esteroideas semejantes a la progesterona, capaces de unirse a sus receptores, y realizar sus acciones H OH 3 VALERATO DE ESTRADIOL Es el éster valerato de 17β-estradiol. Después de su administración oral, el valerato de estradiol se absorbe rápidamente y se hidroliza completamente a estradiol y ácido valérico en la mucosa intestinal o en el transcurso del primer paso hepático. El estradiol resultante queda libre para ejercer sus acciones, siguiendo un comportamiento farmacocinético y las mismas vías de biotransformación que el estradiol endógeno. ESTRADIOL MICRONIZADO El proceso de micronización permite al reducir el tamaño de las partículas del estradiol un aumento de la superficie del fármaco y por lo tanto una mayor absorción y un mejor efecto farmacológico. El estradiol micronizado metabólicamente se comporta como el valerato de estradiol GESTAGENOS Los gestágenos son sustancias esteroideas semejantes a la progesterona, capaces de unirse a sus receptores, y de realizar sus acciones. La progesterona, único gestágeno natural, es rápidamente metabolizada tras su administración oral, por lo que su biodisponibilidad es muy baja, hecho que la inhabilita para su uso en anticoncepción, por lo que todos los preparados anticonceptivos hormonales utilizan un gestágeno artificial. La relación de gestágenos utilizados en anticoncepción se ha incrementado de forma importante buscando sustancias con menos efectos secundarios y un mejor perfil cardiovascular Estructura Hay cuatro tipos de gestágenos sintéticos activos por vía oral: Derivados de la 19-nortestoterona. Derivados de la espirolatona. Derivados de la progesterona. Derivados de la 19-norprogesterona 19Norprogesterone Estructura de los gestágenos Progesterona 19-Nortestosterona Espirolactona Levonorgestrel Gestodeno Desogestrel Norgestimato Dienogest Drospirenona 17-OH progesterona Ciproterona Clormadinona 19-Norprogesterona Anticoncepción hormonal combinada Ac. Nomegestrol Progesterona Actualmente se utilizan como componentes de los anticonceptivos hormonales gestágenos de las cuatro familias. En los anticonceptivos hormonales combinados podemos encontrar: Derivados de la 19-nortestosterona: Levonogestrel, Gestodeno, Desogestrel, Norgestimato, Dienogest Derivada de la espirolactona: Drospirenona. Derivados de la 19-norprogesterona; Acetato de norgestimato. Derivados de la progesterona: Acetato de ciproterona, Clormadinona Menor es la relación de gestágenos que encontramos en los métodos con “solo gestágenos”, utilizándose solo derivados de la 19-nortestosterona (levonorgestrel y etonogestrel) y de la progesterona (Acetato de medroxiprogesterona). 19-Nortestosterona 17-OH progesterona Levonorgestrel Desogestrel Ac Medroxiprogesterona Anticoncepción hormonal solo gestágeno AE EST AND AA GLU AM Progesterona + - - (+) + + Clormadinona + - - + + - Ciproterona + - - + + - Ac medroxiprogesterona + - (+) - + - Levonorgestrel + - + - - - Gestodeno + - + - (+) + Desogestrel + - + - (+) - Norgestimato + - + - ? ? Dienogest + - - + - - Drospirenona + - - + - + Ac nomegestrol + - - + - - AE: antiestrogénico; EST: estrogénico; AND: androgénico; AA: antiandrogénico; AM: antimineralcorticoide +: efectivo; (+): debílmente efectivo; -: no efectivo; ?: desconocido Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161 Todas estas sustancias tienen una acción común, la capacidad de unirse a los receptores de progesterona, ejerciendo así las acciones propias de ella (actividad progestacional), lo que permite su uso como anticonceptivo, pero difieren en cuanto al resto de sus efectos hormonales. En función de su estructura química, y por lo tanto de su capacidad de unirse a los diferentes receptores hormonales pueden tener diferentes acciones hormonales. La unión a estos receptores puede tener un efecto agonista, antagonista o neutro, en función de lo cual podemos encontrar una diferente respuesta clínica, que motivará la elección de cada uno de ellos para adaptarlo a las características de la usuaria. Actividad hormonal de los gestagenos Actividad progestacional Actividad androgénica vs antiandrogenica Actividad estrogénica vs antiestrogenica En función de la capacidad de la capacidad de unión a los receptores hormonales podemos hablar de: Actividad progestacional Actividad androgénica vs antiandrogenica Actividad estrogénica vs antiestrogenica Actividad glucocorticoide Actividad antimineralcorticoide Actividad glucocorticoide Actividad antimineralcorticoide Efecto progestacional Central: Bloqueo pico LH Endometrio: Transformación secretora Cervix: Moco hostil Potencia hormonal de los gestágenos Progesterona TDF (mg/ciclo) OID (mg/día 4200 300 Ac medroxiprogesterona 50 Clormadinona 25 1.7 Ciproterona 20 1.0 Dienogest 6 1.0 Norgestimato 7 0.2 Levonorgestrel 5 0.06 Desogestrel 2 0.06 Gestodeno 3 0.04 Dropirenona 50 2.0 Ac nomegestrol 100 5.0 TDF: Dosis transformación endometrial; OID: Dosis inhibición ovulación Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161 Todos los gestágenos sintéticos tienen en común actuar a nivel de los receptores de progesterona (efecto progestacional)) por el que se produce un efecto central de inhibición de las gonadotropinas (LH) y la capacidad de producir la transformación secretora del endometrio, al igual que la progesterona natural. Además de su efecto sobre el endometrio, los gestágenos pueden actuar sobre el epitelio vaginal, a nivel del cérvix modificando las características del moco cervical, alterando la motilidad tubárica así como la composición de su secreción o sobre la mama. La mayoría de los gestágenos influyen también en las funciones del SNC y la psique, incrementan la temperatura corporal y antagonizan algunos efectos centrales de los estrógenos. POTENCIA DE LOS GESTÁGENOS La potencia hormonal de cada uno de los gestágenos va a depender de la capacidad de unión al receptor específico y de la concentración necesaria para ejercer su acción (transformación endometrial, inhibición de la ovulación). Desde el punto de vista anticonceptivo, la concentración necesaria para inhibir la ovulación es el factor del que dependerá la dosis diaria a administrar Efecto antiandrogénico AA activity (%) Progesterona Ac medroxiprogesterona Clormadinona 30 Ciproterona 100 Dienogest 40 Norgestimato Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Dropirenona 30 Ac nomegestrol 90 AA: actividad antiandrogénica relativa Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161 Efecto Antimineralcorticoide Progesterona Drospirenona Administración de estrógeno Estímulo sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) Retención hídrica Efecto antiandrogénico Como veíamos en la diapositiva 13, el efecto sobre los receptores androgénicos de los gestagenos es diferente según la molécula analizada, ejerciendo alguno de ellos un efecto de agonismo (Levonorgestrel, Gestodeno, Desogestrel o Norgestimato), o antiandrogénico (Ciproterona, Dienogest, Drospirenona, Clormadinona o Nomegestrol). La potencia antiandrogénica no es tampoco la misma para todos los gestágenos. Estas diferencias en la potencia de los gestágenos permite establecer la recomendación del preparado anticonceptivo hormonal a utilizar en función de la intensidad del estado de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo) que queramos tratar Efecto antimineralcorticoide La administración exógena de estrógenos produce el estímulo del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) que favorece la retención de líquidos y la aparición de los síntomas correspondientes. La drospirenona al igual que la progesterona natural tiene una acción antimineral corticoide, que ayuda a evitar le estímulo del SRAA y prevenir son síntomas asociados, así como a tratar el síndrome premenstrual. Síntomas asociados (edemas, hipertensión, etc. Metabolismo de los gestágenos Diferente farmacodinamia Diferente farmacocinética Las diferencias estructurales de los gestágenos hace que no podamos hablar de un metabolismo único y común a todos ellos, ya que van a tener diferencias tanto en su faramacocinética, como en su farmacodinamia.