Estratègia de maneig i tractament de l`hepatitis C

Estratègia de maneig i tractament
de l'hepatitis C:
Pacients amb genotipus 1
Dra. Sabela Lens
S.Hepatologia
Hospital Clínic
Agenda
ü Breve Historia del tratamiento de pacientes con G1
ü Agentes antivirales directos (AADs) aprobados en G1
Combinaciones basadas en Interferón
Combinaciones libres de Interferón (y ribavirina)
ü Tratamiento G1 a partir del 2015
ü Terapia de rescate tras fallos a AADs
ü Conclusiones
Evolución de la eficacia del tratamiento antiviral en G1
Telaprevir
Boceprevir
100
80
60
40
2012
Peg-IFN
IFN
estandar
80-90
55
1998
42
1991
2014
2015
>90-95
75
2001
RBV
SIM
SOF
DCL
Combinación
DAAS
34
39
16
20
6
0
IFN
24 s
IFN
48 s
IFN/RBV
24 s
IFN/RBV
48 s
Peg-IFN
48 s
Peg-IFN/
RBV
48 s
IPS +
Peg-IFN/
RBV
24-48 s
AAD +
Peg-IFN/
RBV
24 s
Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.
AAD/ IFN
free
12 s
AADs aprobados en G1 (Mayo 2015)
Familia
Nombre
Presentación
Posología
Inhibidor NS3
Simeprevir
150 mg
1comp/día
Sofosbuvir
400 mg
1comp/día
Dasabuvir
250mg
1comp/12h
Daclatasvir
60mg
1comp/día
Sofosbuvir/Ledipasvir
400/90mg
1comp/día
Paritaprevir/r/Ombitasvir
75/50/12.5mg
2comp/día
Inhibidor NS5B
Inhibidor NS5A
Combinación
NS3A/NS5A
Combinaciones basadas en Interferón y Ribavirina (PR):
Simeprevir+PR
Sofosbuvir+PR
DATOS EN GENOTIPO-1
Simeprevir+ PR 24-48s
Pacientes naïve y recaedores
F0−F4
SMV + PR
Pacientes parciales y nulos
F0−F4
SMV + PR
Weeks
Stopping rules
0
4
ARN VHC≥ 25 IU/mL,
interrumpir SMV + PR
PR
PR
12
24
48
ARN VHC detectable ,
interrumpir PR
La duración total del tratamiento con OLYSIO® + PR en pacientes naive y
recaedores VHC G1 es SIEMPRE de 24 semanas, independientemente del
estadio de fibrosis1
Excepción: naive y relapser con cirrosis coinfectados VHC/VIHà 48 semanas
1. Ficha Técnica de OLYSIO® http://www.ema.europa.eu
Simeprevir+ PR 24-48s
100
85%
80
75%
No recomendado
79%
65%
RVS12 (%)
60
53%
40
20
0
G1a G1b
Naive
Relapser
Mutación Q80K 1a confiere menor sensibilidad al SMV
Partial
Null
Jacobson et al. Lancet 2014
Forns et al. Gastroenterology 2014
Zeuzem et al. Gastroenterology 2014
Reddy et al. Lancet Infect Dis 2015
Sofosbuvir+ PR 12s
Estudio NEUTRINO: Pacientes Naïve, 12 semanas
100
90%
96%
92%
92%
82%
80%
RVS12 (%)
80
60
40
20
0
327
225
66
28
66
54
Total
G1a
G1b
G4
F0-2
Cirrosis
Lawitz et al. N Engl J Med 2013
EASL guidelines 2014
SOF+PR G1
Estudio TARGET: cohorte práctica real, pretratados, 12 semanas
SOF + PR
N=209
SVR 4 valorable
N=164
SVR 4
140 (85%)
BKT
0
Recaida
21 (13%)
No respuesta
2 (1.2%)
Perdidos
1 (0,6%)
No cirrosis: 114/127 (90%)
Cirrosis:
26/37 (70%)
Jensen et al. AASLD 2014
Combinaciones libres de Interferón:
-Sofosbuvir+Simeprevir
-Sofosbuvir+Daclatasvir
-Sofosbuvir+Ledipasvir
-Paritaprevir/r/Ombitasvir+Dasabuvir
DATOS EN GENOTIPO-1
Sofosbuvir+Simeprevir
Estudio COSMOS: SOF+SMV 12-24 semanas con o sin ribavirina
Cohort 1: F0-2 Null Responders
100
96
93
26/27
S+S+R
13/14
S+S
SVR12 (%)
80
Cohort 2: F3/4 Null Responders/Naive
100
93
93
93
93
14/15
S+S
25/27
S+S+R
13/14
S+S
28/30
16/16
S+S+R
S+S
79
60
40
20
n/N =
0
12 Wks
19/24
S+S+R
24 Wks
12 Wks
24 Wks
No influencia fibrosis, respuesta previa, Q80K, duración ni adición RBV
Lawitz et al. Lancet 2014
Sofosbuvir+Simeprevir
HCV-TARGET: Prospective Observational Cohort
Study: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts[1]
SOF + SMV
SOF + SMV + RBV
89
86 87
87
85
GT1
86
100
80
80
60
60
SVR12 (%)
SVR4 (%)
100
TRIO: Prospective Observational Cohort
Study: SVR12 in Tx-Naive GT1 HCV Pts[2]
40
83
GT1b
92
80
40
20
20
0
GT1a
n=
All Pts
Tx-Naive
Pts
En pacientes con fallo TVR/BOC:
85% (17/20) no CH
79% (27/34) CH
Tx-Exp’d Pts
Jenssen et al. AASLD 2014
0
132
36
85
SMV + SOF ± RBV
Dietrich et al. AASLD 2014
Sofosbuvir + Daclatasvir:
211 pacientes sin cirrosis, G1-3, TN o G1 con fallo a IP, 12 - 24 sem, +/-RBV
100
95% 100% 98% 100%
100%
95%
RVS12 (%)
80
60
12 w RIB
24 w RIB
12 w NoRIB
40
24w NoRIB
20
41
14
41
15
21
20
0
Naïve
Fallos a IP
CH child A naïve y pretratados: 90% SVR (11/12) tras 12s SOF+DCV+RBV (ALLY-1)
Sulkowsky et al. NEJM 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir
SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR ± RBV: G1 sin cirrosis
Naïve (ION-1)
100
97
99
Treatment-experienced (ION-2)
99
98
100
80
80
60
60
96 94
99 99
RIB
RIB
40
No RIB 40
No RIB
20
20
217
214
217
217
0
12 w
24 w
16%CH
111
109
111
109
0
12 w
20%CH
24 w
Afdhal et al, NEJM 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir
SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR ± RBV 8-12 semanas: G1 naive sin cirrosis (ION-3)
100
94%
95%
93%
SVR12 (%)
80
60
40
20
217
214
0
217215217
SOF/LDV 8s
216
206
111 109
SOF/LDV +RBV 8s
“Treatment may be shortened to 8 weeks in treatment-naïve
patients without cirrhosis if their baseline HCV
RNA level is below 6 million (6.8 Log) IU/ml”.
EASL guidelines 2015
111
109
SOF/LDV 12s
Kowdley et al. NEJM 2014
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir
PTV/r/OBV + DSV + RBV 12 semanas G1 sin cirrosis
100
SAPPHIRE II: P/R Failures (49% Nulls)[2]
SAPPHIRE I: Naive Pts[1]
98
96
95
100
SVR12 (%)
SVR12 (%)
60
40
n/N =
0
96
97
166/
173
GT1a
119/
123
GT1b
80
80
20
96
455/
473
All
60
40
20
307/
322
GT1a
148/
151
GT1b
n/N =
0
Feld et al. NEJM 2014
286/
297
All
Zeuzem et al. NEJM 2014
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir
PEARL: 3D con o sin RBV 12s SVR12 según subgenotipo
Pacientes infectados por G1b à 3D.
Pacientes infectados por G1aà3D + RBV.
Vierling et al. AASLD 2014
Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir
PTV/r/OBV + DSV + RBV 12-24 semanas 381 G1 con cirrosis
94.2%
100
88.6%
100%
98.5%
SVR 12%
80
60
G1a
G1b
40
20
0
12 semanas
Pacientes infectados por G1b y cirrosisà 3D+RBV 12s
Pacientes infectados por G1aà3D + RBV 24 s
24 semanas
Poordad F et al, TURQUOISE-II, NEJM, 2014
Tratamiento del G1 a partir del 2015
DATOS EN GENOTIPO-1
Grazoprevir + Elbasvir
Estudio C-EDGE: GZV+EBV 12s pacientes naive G1,4,6 (n=316, 25%CH)
100
95%
92%
99%
100%
80%
SVR12 (%)
80
60
40
20
0
299/316
Todos
144/157
1a
129/131
18/18
8/10
1b
4
6
Zeuzem et al, Ann Internal Medicine 2015 online
Grazoprevir + Elbasvir
Estudio C-EDGE: GZV/EBV con o sin RBV 12-16s pacientes pretratados G1,4 (n=420, 35%CH)
100
97%
92%
94%
97/105
98/104
97/105
103/106
12s
12s con RBV
16s
16s con RBV
92%
SVR12 (%)
80
60
40
20
0
Kwo et al, EASL 2015
Grazoprevir+ Elbasvir+ Sofosbuvir
Estudio C-SWIFT pacientes naive G1 o 3, CH o no CH
n=31
No-CH
n=30
Genotipo 1
N=102
n=20
CH
n=21
n=15
No-CH
n=14
CH
n=12
D1
s4
s6
s8
s12
Genotipo 3
N=41
SVR12
Poordad et al. EASL 2015
C-SWIFT
Genotipo 1
100
94%
87%
Genotipo 3
93%
100% 91%
80%
80
SVR12 (%)
60
40
33%
20
0
4s
No CH
6s
6s
8s
CH
8s
12s
No CH
12s
CH
Poordad et al. EASL 2015
Terapias de rescate tras fallos a AADs
DATOS EN GENOTIPO-1
Fallos a inhibidores de proteasa
ION-2: SOF/LDV con o sin RBV 12s para fallos a triple terapia (TVR, BOC) n=231
12 semanas
100
93% 94%
96%
24 semanas
97%
100% 98%
98% 100%
SVR12 (%)
80
Fracaso PR
60
Fracaso triple
40
20
n/N =
0
40/
43
62/
66
SOF/LDV
Estudio SIRIUS CH con fallo TVR/BOC:
96% (74/77) 12s con RBV
97% (75/77) 24s
45/
47
62/
64
SOF/LDV + RBV
58/
58
49/
50
SOF/LDV
58/
59
51/
51
SOF/LDV + RBV
Afdhal N, et al. NEJM. 2014.
Fallos a inhibidores de proteasa
Grazoprevir+ Elbasvir+ RBV 12s para fallos a triple terapia
(TVR, BOC, SIM, FDV), 34%CH
100
96%
95%
100%
76/79
63/66
13/13
SVR12 (%)
80
60
40
20
0
Todos
Fracaso
Virológico
Fracaso
No virológico
Forns et al, J Hepatol 2015,online
Conclusiones en G1
ü
Opciones en pacientes G1 sin cirrosis naive o pre-tratados con PR :
SOF/LDV 12s (8s naive sin cirrosis y carga viral baja)
PTV/r/O+D 12s (+RBV si G1a)
SOF+SMV 12s
SOF+DCV 12s
ü
Opciones en pacientes G1 con cirrosis naive o pre-tratados con PR :
SOF/LDV +RBV 12s o SOF/LDV 24s
PTV/r/O+D +RBV 12s (24s si G1a)
SOF+SMV +RBV 12s
SOF+DCV+RBV 12s
üOpciones en pacientes G1 con fallo a IPs: Régimen basado en SOF
SOF/LDV+RBV 12s
SOF+DCV 24s (SOF+DCV+RBV 12s)
SOF+SMV+ RBV 12s
GRACIAS
Variantes resistentes (RAVs)
Tratamiento – Presión farmacológica insuficiente – Selección
PRESIÓN FARMACOLÓGICA
INSUFICIENTE
Carga viral
virus “wild type”
Virus con
polimorfismos basales
Tiempo
Variantes resistentes (RAVs)
INHIBIDORES DE
LA PROTEASA
NS3
(-previr)
CARACTERISTICA
2ªG
INHIBIDORES DE LA POLIMERASA
NS5B
(-buvir)
Nucleósidos
No-nucleósidos
INHIBIDORES
DE
NS5A
(-asvir)
Potencia antiviral
Variable entre
genotipos
Todos los
genotipos
Variable entre
genotipos
Múltiples
genotipos
Barrera genética
Baja
Alta
Muy baja
Baja
Variantes Resistentes Poco duraderas
No conclusiones
claras
Duraderas
Muy duraderas
Interacciones
farmacológicas
Baja
Baja
Baja
Alta
Sofosbuvir + Ledipasvir
Análisis integrado estudios fase 2/3: 513 pacientes GT 1, cirrosis compensada
SOF/LDV
SVR12 GLOBAL 96%
SOF/LDV+RBV
NAÏVE
TRATAMIENTO PREVIO
120
SVR 12 (%)
100
96
98
92
100
90
96
98
100
80
60
40
20
0
12 semanas
24 semanas
12 semanas
24 semanas
Bourliere et al. AASLD 2014
Fallos a NS5B/NS5A
Estudio RAVs NS5A en pacientes con cirrosis y tratamiento con SOF/LDV (n=513)
100
88%
95%
94% 97%
100% 100%
85%
80
SVR12 (%)
100%
60
RAVs
No RAVs
40
20
0
23/26 88/91
164/
32/34 169
SOF/LDV
12s
SOF/LDV
+RBV 12s
113/
17/20 113
SOF/LDV
24s
14/14 44/44
SOF/LDV
+RBV 24s
Sarrazin et al. EASL 2015
Fallos a NS5B/NS5A
Retratamiento con SOF/LDV 24 sem en fracasos previos a SOF/LDV 8-12 sem
100%
100
SVR12 (%)
80
71%
74%
80%
68%
60
60%
46%
40
20
0
29/41
15/22 14/19
Todos
No CH vs CH
* BKT s16
24/30 5/11
8s vs 12 s
Todos los pacientes sin RAVs recibieron
8s de tratamiento
11/11 18/30
No RAVS vs SI (NS5A)
Lawitz et al. EASL 2015
OPTIMIST-1
Simeprevir+ Sofosbuvir en pacientes G1 no CH, naive o pre-tratados (n=310)
97
93
100
92
(91.2;100)
(83.5;100)
(98.8;100)
36/39
38/39
96
(89.1;100)
96
(90.7;100)
SVR12 (%)
(82.7;100)
GT1b
SMV+SOF 12 semanas
38/41
43/43
CC
SMV+SOF 8 semanas
46/48
54/56
ARN-VHC basal
<4 000 000 IU/mL
Kwo et al. EASL 2015