vacunas terapéuticas

Vacunas terapéuticas en la infección por el VIH
María Luisa Abad Alastruey
Laboratorio de Inmunología, Hospital do Meixoeiro, Vigo
 Necesidad y conveniencia de la vacunación terapéutica en la infección por el VIH
 Estrategias de vacunación terapéutica en fase de evaluación en humanos
 Conclusiones
 Bibliografía
Necesidad y conveniencia de la vacunación terapéutica en la infección por el VIH
Actualmente, el único medio del que disponemos para frenar o prevenir la progresión
clínica de los pacientes infectados por el VIH es el tratamiento antirretroviral de gran
actividad (TARGA). Sin embargo, existen varias razones por las que es necesario
buscar alternativas al uso continuado del TARGA:
 La mayoría de los individuos infectados por el VIH viven en países poco
desarrollados, lo que dificulta su acceso a terapias que tienen un coste muy
elevado, como es el caso del TARGA.
 Para que el TARGA sea eficaz, es necesario un grado alto de cumplimiento del
tratamiento de por vida a fin de evitar la aparición de virus resistentes a los
fármacos empleados.
 El TARGA presenta toxicidad a corto y largo plazo.
 El uso del TARGA no restaura las respuestas inmunitarias específicas del VIH,
sino que tales respuestas disminuyen al suprimirse la replicación viral bajo el
efecto del TARGA (1, 2).
Por lo tanto, es necesario disponer de otras opciones terapéuticas para potenciar el
control inmunológico del VIH y prevenir la progresión a sida. La vacunación terapéutica
se ha propuesto como alternativa al uso continuado del TARGA (3), ya que su finalidad
es aumentar las respuestas inmunitarias específicas del VIH para conseguir un control
virológico en períodos sin TARGA.
El propósito de la investigación actual en el campo de la inmunización terapéutica en
la infección por el VIH se centra en identificar cuál es el diseño de vacuna más eficaz
para controlar la viremia y prevenir la pérdida de células T CD4+ tras la retirada del
TARGA.
Estrategias de vacunación terapéutica en fase de evaluación en humanos
Actualmente, sólo un pequeño número de posibles vacunas terapéuticas se están
evaluando en ensayos clínicos en humanos.
Virus completo inactivado: Remune®
Remune® es un inmunógeno del VIH-1, inactivado y deplecionado, de la proteína
gp120. Los primeros estudios publicados sobre esta vacuna mostraron la capacidad
de este inmunógeno para estimular las respuestas linfoproliferativas específicas del
VIH en pacientes tratados con antirretrovirales (4). Estudios posteriores han mostrado
resultados discordantes. Así, en un ensayo clínico aleatorizado con pacientes tratados
con antirretrovirales en combinación con el inmunógeno del VIH-1, no se observaron
efectos favorables significativos sobre parámetros como la progresión a sida, la
supervivencia, ni la carga viral (5). Sin embargo, otros trabajos publicados
posteriormente, entre ellos el ensayo clínico español STIR-2102, aportan datos a favor
de que el inmunógeno del VIH-1 aumenta las respuestas específicas del VIH de las
células T CD4+ (6, 7). Además, los resultados del estudio STIR-2102 muestran un
retraso en la aparición de fracaso virológico en los pacientes tratados con Remune®
(en combinación con antirretrovirales) respecto al grupo de pacientes que recibían sólo
tratamiento con antirretrovirales (7).
Más recientemente, el estudio QUEST ha probado el efecto de dos vacunas
terapéuticas, Remune® y ALVAC® (vacuna con virus canarypox recombinante), en
pacientes que iniciaron el TARGA durante la fase de infección aguda. Estos pacientes
interrumpieron el tratamiento, pero no se observó ningún efecto protector con ninguna
de estas vacunas en lo referente a la variable de estudio virológica. En cuanto a la
frecuencia de células T CD4+ y T CD8+ productoras de interferón gamma, observaron
que, al principio de la interrupción del TARGA, ésta era más alta en los pacientes con
vacunación que en los que sólo habían recibido TARGA, pero las diferencias entre
ambos grupos no se mantuvieron al final del período de interrupción del TARGA (8).
Vacunas de ADN
Esta estrategia consiste en utilizar plásmidos de ADN en los que se insertan los genes
virales de interés y, posteriormente, se inyectan por vía muscular. La expresión de los
productos proteicos de los genes insertados desencadena la presentación de
antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y de clase II,
lo que da lugar a las respuestas de células T CD8+ y T CD4+.
Se ha demostrado que las vacunas de ADN por sí solas sólo son capaces de inducir
respuestas inmunitarias generalmente malas y poco duraderas en pacientes tratados
con TARGA (9, 10), pero su uso en combinación con vacunas de vectores víricos
recombinantes (portadores del mismo inmunógeno) puede producir respuestas
celulares anti-VIH más potentes. Así, la vacuna de ADN es la que inicia las respuestas
al inmunógeno, y potencia estas respuestas tras una segunda fase de vacunación con
un vector viral modificado (11, 12).
En cualquier caso, las vacunas terapéuticas de ADN plasmídico ofrecen ventajas que
hay que tener en cuenta, como la capacidad de incluir varios genes del VIH en la
misma vacuna, su seguridad biológica y la posibilidad de producirlas y almacenarlas a
gran escala.
Vectores víricos recombinantes
Esta estrategia de vacunación se basa en la utilización de ciertos tipos de virus vivos
atenuados, los cuales se modifican mediante ingeniería genética para que puedan
expresar genes del VIH.
Dentro de este grupo de vacunas terapéuticas se encuentran las vacunas con virus
canarypox recombinante. La inmunogenicidad y seguridad biológica de este tipo de
vacuna se ha demostrado en estudios realizados en pacientes infectados por el VIH
(13). La vacuna ALVAC-HIV vCP1433 es una vacuna con virus canarypox
recombinante que expresa las proteínas Gag y Env del VIH, además de secuencias de
Pol y Nef. En un estudio en pacientes infectados crónicamente, tratados con TARGA y
vacunados con ALVAC-HIV vCP1433, se ha observado un aumento de la proliferación
de células T CD4+ específicas del VIH, así como de células T CD8+ productoras de
interferón gamma (14). En un ensayo clínico aleatorizado, cuyos resultados se han
publicado más recientemente, se comparó un grupo de pacientes con infección crónica
que sólo recibían TARGA con otro grupo que recibía TARGA más inmunización con
ALVAC-HIV vCP1433 y lipopéptido, más terapia con IL-2. Los datos de este estudio
demuestran que, tras la interrupción del TARGA, los pacientes vacunados presentaron
un retraso significativo en el tiempo necesario para restablecer el TARGA (15).
Otra vacuna con virus canarypox recombinante es la ALVAC vCP1452. Esta vacuna
se ha evaluado en un ensayo clínico tras 12 semanas de interrupción del TARGA. En
este estudio se observó que los pacientes inmunizados presentaban cargas virales
más bajas que los que recibían placebo (16).
Además del virus canarypox, se ha utilizado como vector un virus vaccinia modificado,
el virus MVA. En un ensayo clínico con pacientes que tomaban TARGA se ha
evaluado un MVA recombinante portador del gen nef del VIH, y en la mayoría de los
pacientes vacunados se ha observado un aumento de la respuesta de las células T
CD4+ específicas para Nef. Sin embargo, cuando se analizó el efecto de la
vacunación sobre la respuesta de las células T CD8+, sólo se constató un efecto
favorable en algunos de los pacientes vacunados (17). En discrepancia con estos
resultados, otro estudio reciente, también en pacientes con TARGA, con la vacuna
MVA-BN-Nef® aporta datos a favor de una clara potenciación de dichas respuestas de
las células T CD8+ específicas para Nef (18). En este último estudio se observó,
además, una asociación entre la inmunización terapéutica y la presencia de valores de
carga viral más bajos tras la interrupción del TARGA.
También se ha desarrollado una vacuna con un MVA modificado para expresar la
proteína Gag del VIH, así como varios epitopos de Nef, Env y Pol. Se ha observado
que esta vacuna, denominada MVA.HIVA, además de inducir nuevas respuestas,
potencia las respuestas ya iniciadas de células T CD4+ y T CD8+ específicas para
Gag (11).
Dentro de este grupo de vectores víricos recombinantes hay otras vacunas que se
están también evaluando en ensayos clínicos, como las vacunas fowlpox (rFPV),
diseñadas para expresar las proteínas del VIH Gag y Pol, así como el interferón
gamma. Concretamente, las vacunas rFPV se han estudiado en pacientes VIH+ que
habían recibido TARGA en la fase de infección aguda. Datos preliminares apuntan que
los pacientes vacunados presentan una mejor respuesta virológica tras la interrupción
analítica del tratamiento (19).
Células dendríticas
El objetivo de la inmunización con células dendríticas es conseguir respuestas
inmunitarias específicas para el VIH más eficaces que las generadas por otras
estrategias de vacunación menos novedosas o por el propio virus. Todavía hay pocos
estudios sobre las inmunizaciones con células dendríticas expuestas a antígenos del
VIH ex vivo, aunque los resultados obtenidos son esperanzadores. Así, en un estudio
reciente con pacientes en fase de infección crónica por el VIH, sometidos a
interrupción del TARGA, la inmunización con células dendríticas autólogas expuestas
al VIH-1 inactivado por calor, se asoció a un rebrote vírico más lento (20). La
administración de células dendríticas también se ha estudiado en individuos infectados
crónicamente no tratados con tratamiento antirretroviral, y los resultados preliminares
apuntan a una correlación entre el control de la carga viral y el aumento de las
respuestas de células T CD4+ y T CD8+ específicas para antígenos del VIH (21).
Conclusiones
A pesar de que muchos de los estudios mencionados muestran que la inmunización
terapéutica logra cierta supresión viral, la potencia de las vacunas disponibles
actualmente debe incrementarse, ya que sus efectos son modestos y transitorios. Por
ello, el desafío futuro debería encaminarse hacia el desarrollo de coadyuvantes
moleculares y la búsqueda de mecanismos que mejoren la expresión antigénica, con
el fin de potenciar al máximo la inmunogenicidad de las vacunas y conseguir efectos
de larga duración sobre el control de la replicación viral (22). La inducción,
preservación o reconstitución de células T potencialmente capaces de controlar la
viremia debe ser una meta clave de una vacuna terapéutica de gran eficacia.
Bibliografía
1. Ogg, G.S., Jin, X., Bonhoeffer, S. y cols. Decay kinetics of human immunodeficiency
virus-specific effector cytotoxic T-lymphocytes after combination antiretroviral
therapy. J Virol 1999; 73: 797-800.
2. Pitcher, C., Quittner, C., Peterson, D. y cols. HIV-1-specific CD4+ T cells are
detectable in most individuals with active HIV-1 infection, but decline with prolonged
viral suppression. Nature Med 1999; 5: 518-525.
3. Autran, B., Carcelain, G., Combadiere, B., Debre, P. Therapeutic vaccines for
chronic infections. Science 2004; 305: 205-208.
4. Moss, R., Giermakowska, W., Savary, J. y cols. A primer on HIV Type 1-specific
immune function and REMUNE. AIDS Res. Hum Retroviruses 1998; 14, S167S175.
5. Kahn, J.O., Cherng, D.W., Mayer, K., Murray, H., Lagakos, S.; The 806 Investigator
Team. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to
patients infected with HIV having 300 to 549 x 106 /L CD4 cell counts: A randomized
controlled trial. JAMA 2000; 2193-2202.
6. Robbins, G.K., Addo, M.M., Troung, H. y cols. Augmentation of HIV-1-specific Thelper cell responses in chronic HIV-1 infection by therapeutic immunization. AIDS
2003; 17: 1121-1126.
7. Fernández-Cruz, E., Moreno, S., Navarro, J. y cols.;
The STIR-2102 TEAM.
Therapeutic immunization with an inactivated HIV-1 immunogen plus antiretrovirals
versus antiretroviral therapy alone in asymptomatic HIV-infected subjects. Vaccine
2004; 22: 2966-2973.
8. Samri, A., Lampe, F., Kinloch de Loes, S.y cols. Relative effects of therapeutic
immunisation and discontinuation of ART on HIV-1-specific CD4 and CD8 T-cells
producing interferon-γ in ART-treated acutely infected subjects (QUEST Study). 12th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (22-25 de febrero, Boston)
2005; Abst. 524.
9. Dorrell, L., Yang, H., Iversen, A. y cols. Therapeutic immunization of highly active
antiretroviral therapy-treated HIV-1-infected patients: Safety and immunogenicity of
an HIV-1 gag/polyepitope DNA vaccine. AIDS 2005; 19: 1321-1323.
10. Wilson, C., Livingston, B., MaWhinney, S. y cols. Immunogenicity of a multiepitope-based DNA vaccine in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral
therapy. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (22-25 de
febrero, Boston) 2005; Abst. 527.
11. Dorrell, L., Yang, H., Ondondo, B. y cols. Therapeutic immunization with MVA.
HIVA, a recombinant modified vaccinia virus Ankara/HIV-1 gag/polyepitope vaccine,
in HIV-1-infected subjects receiving HAART. Keystone Symposia-HIV Vaccines:
Current challenges and Future Prospects (X8) (9-15 de abril, Banff) 2005; Abst. 147.
12. McMichael, A. A boost for MVA. Keystone Symposia-HIV Vaccines: Current
challenges and Future Prospects (X8) (9-15 de abril, Banff, Alberta) 2005; Abst.
025.
13. Belshe, R., Stevens, C., Gorse, G. Safety and immunogenicity of a canarypoxvectored human immunodeficiency virus Type I vaccine with or without gp120: a
Phase II study in higher- and lower-risk volunteers. J Infect Dis 2001; 183: 13431352.
14. Tubiana, R., Carcelain, G., Vray, M. y cols. Therapeutic vaccination with ALVACHIV vCP1433: a recombinant canarypox vaccine in chronically HIV-infected patients
treated with HAART: VACCITER (ANRS 094). 10th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (10-14 de febrero, Boston) 2003; Abst. 61.
15. Levy, Y., Gahery-Segard, H., Durier, C. y cols. Immunological and virological
efficacy of a therapeutic immunization combined with interleukin-2 in chronically
HIV-1 infected patients. AIDS 2005; 19: 279-286.
16. Kilby, J., Wang, R., Mildvan, D. y cols. A Phase II randomized, partially blinded trial
of antiretroviral therapy, HIV-specific immunizations, and IL-2 cycles to promote
efficient control of viral replication (ACTG A5024). 12th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections (22-25 de febrero, Boston) 2005; Abst. 525.
17. Cosma, A., Nagaraj, R., Buhler, S. y cols. Therapeutic vaccination with MVA-HIV-1
nef elicits Nef-specific T-helper cell responses in chronically HIV-1 infected
individuals. Vaccine 2003; 22: 21-29.
18. Harrer, E., Bäuerle, M., Ferstl, B. y cols. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected
patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: Safety,
immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. Antivir Ther
2005; 10: 285-300.
19. Cooper, D., Workman, C., Puls, R. y cols. Randomized, placebo-controlled, Phase
1/2a evaluation of the safety, biological activity and antiretroviral properties of an
avipox virus vaccine expressing HIV gag-pol and interferon-gamma in HIV-1
infected subjects. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. (811 de febrero, San Francisco) 2004; Abst. 169.
20. García, F., Lejeune, M., Climent, N. y cols. Therapeutic immunization with dendritic
cells loaded with heat-inactivated autologous HIV-1 in patients with chronic HIV-1
infection. J Infect Dis 2005; 191: 1680-1685.
21. Lu, W., Arraes, L.C., Ferreira, W.T., Andrieu, J.M. Therapeutic dendritic-cell
vaccine for chronic HIV-1 infection. Nature Med 2004; 10: 1359-1365.
22. Dorrell, L. Therapeutic immunization strategies for the control of HIV-1. Expert Rev
Vaccines 2005; 4: 513-520.