Alergia a Betalactámicos en pediatría, puesta al día y realidad en nuestro medio. Dr. Claudio A S Parisi, Sección Alergia Pediátrica, Servicio de Clínica Pediátrica, Sección Alergia Adultos, Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina. Introducción Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuentemente reportada de alergia a fármacos en todo el mundo. Este tipo de alergia representa una causa importante de muerte por anafilaxia, representando a más de un 20% de las muertes en Europa y más de un 75% en Estados Unidos. La prevalencia estimada se encuentra entre el 5 al 10 % de la población general. Sin embargo entre el 80 y el 95% de los pacientes etiquetados como alérgicos a estos fármacos resultan no serlo.1,2 Las posibles razones por las cuales los pacientes supuestamente alérgicos toleran las penicilinas son: que el paciente haya sido mal diagnosticado, los síntomas fueron provocados por la enfermedad subyacente o la interacción de la enfermedad y el fármaco (cuadros virales como principal causa de urticaria en niños, o interacción del fármaco con el antibiótico, ej.: amoxicilina + virus de Epstein Barr) , los niveles de inmunoglobulina E específica van disminuyendo con el tiempo (no siempre sucede) y el paciente se curó de su alergia.3 Los costos médicos de aquellos pacientes con un diagnóstico erróneo son mayores4, hasta un 63 % más en comparación con los no alérgicos5. Esto se debe a que habitualmente estos pacientes deben utilizar antibióticos más caros y de más amplio espectro. Además el uso de antibióticos de amplio espectro es un factor de riesgo de resistencia bacteriana 6. También deben tenerse en cuenta el impacto en la calidad de vida de los pacientes y las familias o cuidadores, los miedos innecesarios y el uso de antibióticos generalmente de menor tolerancia por el niño, debido a otros efectos adversos o simplemente el sabor de las formulaciones Epidemiología gia a betalactámicos auto-reportada en niños varía entre 1,7 y 5,2% 8,9, 10 Si bien la bencilpenicilina fue el betalactámico más frecuentemente reportado como causa de alergia, en la actualidad y en particular en la población pediátrica, la amoxicilina ocupa este primer lugar7. En los estudios en la población pediátrica la amoxicilina como etiología representa en 1.4 %, otras penicilinas el 1.2 % y la cefalosporinas el 0.7 %.8 Solo una minoría de los niños con sospecha de alergia a betalactámicos (16%) son diagnosticados como verdaderamente alérgicos 11. Las reacciones alérgicas a betalactámicos en niños son usualmente diagnosticadas por médicos de atención primaria, pediatras o por la propia familia del niño sin investigaciones posteriores. La prevalencia de alerwww.intramed.net Vol. 3 / Número 1 1 Mecanismos fisiopatológicos Tipo IV (retardada) Las manifestaciones de hipersensibilidad pueden llevarse a cabo por cualquiera de los cuatro tipos de mecanismos descriptos por Coombs y Gell 12. Dependiendo del intervalo entre la administración del fármaco y la ocurrencia de la reacción de hipersensibilidad, Levine 13 clasificó a las reacciones alérgicas en inmediatas, aceleradas o retardadas. Llevando esta clasificación hacia la práctica las reacciones pueden ser clasificadas en inmediatas (aparecen dentro de la hora de la exposición al fármaco) y no inmediatas (aparecen después de la hora). Esta clasificación no es estricta y muchas veces existe una superposición entre ambas, el sentido del uso de la misma es que representa una herramienta útil para la evaluación clínica y la definición de la estrategia diagnóstica. Tabla 1 Mecanismos Tipo I (inmedia- IgE mediada ta) Exantema máculo-papular StevensJohnson Necrólisis epidérmica tóxica Reacciones órgano específicas Pustulosis exantemática generalizada aguda Síndrome de Dress Erupción fija por drogas Eccema de contacto Urticaria retardada Las reacciones de tipo I o inmediatas ocurren en menos de una hora después de la administración del fármaco y son mediadas por anticuerpos IgE específicos con manifestaciones clínicas típicas de urticaria y anafilaxia entre otras. Las reacciones de tipo II (citotóxicas) y tipo III (inmunocomplejos) son mediadas por anticuerpos IgG o IgM capaces de fijar componentes del complemento. Los síntomas típicos son anemia hemolítica y enfermedad del suero. Las reacciones de tipo IV se dividen actualmente en a, b, c y d dependiendo del tipo de células efectoras involucradas (macrófagos, eosinófilos, linfocitos T o neutrófilos respectivamente). Estas se denominan clásicamente retardadas y son inducidas por linfocitos T. Las reacciones se producen entre las 24 a 48 horas del comienzo de la administración del fármaco y la forma más frecuente de presentación es el exantema maculo- papular. Tipo de reacción Mediada por células T Sintomatología Urticaria Angioedema Anafilaxia Asma Rinitis, conjuntivitis Tipo II (citotóxi- Mediada por Anemia Hemoca) otros anticuer- lítica pos Trombocitopenia Otras discrasias sanguíneas Reacciones órgano específicas Tipo III (Inmuno- Inmunocomple- Enfermedad del complejos) jos suero Vasculitis Reacciones órgano específicas Formación de los conjugados hapteno – carrier o concepto hapteno. Los betalactámicos son moléculas demasiado pequeñas (haptenos) para ser antígenos completos y de esta manera generar una respuesta inmunológica. Desarrollan su inmunogenicidad mediante la unión covalente con proteínas tisulares o séricas. Una vez que la penicilina es administrada sigue un proceso de degradación espontánea, debido a la inestabilidad del anillo betalactámico, formando productos intermediarios reactivos los cuales pueden unirse a grupos amino de residuos de lisina sobre proteínas solubles o celulares 13, 14. Esto resulta en la formación de bencil penicilloyl que es el mayor determinante antigénico www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 2 reacciones aparecen usualmente entre las 24 a las 48 hs del contacto con el alérgeno aunque también pueden iniciarse en algunos casos dentro de la hora. Estas entidades pueden mimetizar los síntomas de enfermedades infecciosas o autoinmunes y muchas veces es difícil establecer si los síntomas son debidos al antibiótico o a una infección frecuentemente viral 18 de la penicilina o dicho en otras palabras, la mayoría de los pacientes alérgicos reaccionan a este determinante. El resto de la molécula de penicilina se degrada en un rango de derivados que también pueden actuar como haptenos. Estos son los denominados determinantes menores para los cuales reaccionan un 15 a 16% de los pacientes alérgicos. La mitad de los mismos reaccionan también con la molécula sin modificar de la bencilpenicilina G potásica. Los determinantes menores son una causa importante de reacciones anafilácticas 15. La forma más frecuente de presentación es el exantema maculo-papular seguido por la urticaria, ambos considerados como cuadros benignos y principalmente causados por aminopenicilinas 19,20. En este punto debemos tomar en cuenta que la principal causa de este tipo de exantemas son los cuadros virales. En la práctica pediátrica las erupciones cutáneas relacionadas con el uso de antibióticos en menores de 4 años, son frecuentemente de tipo retardadas (aparecen después de la primera hora o días después del comienzo del tratamiento antibiótico) 10 Además del anillo betalactámico, las cadenas laterales también pueden provocar reacciones alérgicas 16. Las cefalosporinas producen mayores productos de degradación y este proceso es más rápido que el de las penicilinas. Estos productos no han sido aún caracterizados. Por otro lado, el proceso de haptenización parece ser más lento y compleja que lo que sucede con la penicilina. Si bien no podemos descartar en una guardia la naturaleza viral o alérgica del cuadro, se debe considerar suspender el antibiótico sospechoso y la posterior derivación al especialista para no caer en falsos diagnósticos. Debido a estas diferencias en los procesos de degradación, las reacciones alérgicas a las penicilinas deben investigarse mediante la búsqueda de IgE específica para los determinantes mayores, determinantes menores y molécula completa del fármaco mientras que las alergias a las cefalosporinas solo pueden investigarse buscando IgE específica solo contra la molécula completa. Existen otras presentaciones menos frecuentes pero más severas que incluyen a la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP por sus siglas en inglés), el síndrome de rash por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y por último más raro pero bien documentados, el eritema multiforme, el síndrome de Steven Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) entre otras 19 ,20 Manifestaciones clínicas Existen también reacciones hematológicas y órgano específico cuya descripción se encuentra fuera de los objetivos de este artículo. La piel es el órgano más frecuentemente involucrado y a veces va acompañada por síntomas sistémicos17 .En una minoría de los casos, las reacciones pueden no afectar la piel e involucrar uno o varios órganos como el hígado, riñón, pulmón, sistema hematopoyético etc. Tabla 1 Factores de riesgo para reacciones de hipersensibilidad inmediata Las reacciones inmediatas aparecen en un periodo que abarca entre los pocos minutos a 1 hora de la administración del antibiótico independientemente de la ruta de administración13. Cuanto más rápido peor suele ser la severidad y la administración por vía endovenosa representa un riesgo mayor de reacciones severas. Actualmente no existen factores de riesgo claramente entendidos y los que se describen en la tabla 2 tienen evidencia limitada. Las entidades clínicas asociadas a este tipo de reacciones son las IgE mediadas descriptas en la tabla 1 y su mayor riesgo está representado por el cuadro de shock anafiláctico. Historia de reacciones previas a penicilina Si la historia clínica es distante en el pasado (más de 15 años) esta se asocia con bajo riesgo (0.4%) de reaccionar ante una exposición. 21 Reacciones no inmediatas engloban a las aceleradas y las retardadas de la clasificación de Levine 13. Estas www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 3 las posibilidades de alergia. A veces la exposición es difícil de valorar porque pudo haber sido inadvertida, por ejemplo a través de la leche materna. También debemos tomar en cuenta si el paciente se expuso a fármacos con reactividad cruzada. Sexo femenino Las mujeres tienen más probabilidad de tener alergia a la penicilina que el hombre (11,1% vs 6.9%) 15 posiblemente por mayor prescripción de antibióticos en las mujeres. 22 . Si el paciente recibió medicamentos concurrentes al momento de la reacción ya que otros fármacos pueden ser la causa. Los AINES son una causa probable de reacciones alérgicas y se utilizan frecuentemente junto a los antibióticos. Ruta de exposición La aplicación tópica de penicilina es más inmunogénica motivo por el cual se ha abandonado este indicación. . El tiempo de comienzo de la reacción (tanto de la dosis precipitante como del comienzo del tratamiento) para determinar si la reacción fue inmediata o no inmediatas. La ruta parenteral es más sensibilizante y es más probable que cause anafilaxia 23 Los cursos frecuentes de antibióticos son más sensibilizantes, por ejemplo en pacientes con fibrosis quística 24 . Si el paciente volvió a recibir el fármaco después de la reacción y si es así, si los síntomas recurrieron. Si tolera posteriormente es posible que el paciente no sea alérgico. . Si el paciente se expuso y tolera otros betalactámicos después de la reacción. Edad La mayoría de las reacciones ocurren entre los 20 y 49 años 25 . Si el paciente consulta durante el episodio podremos valorar el examen físico. En la mayoría de los casos el pediatra o especialista evalúa a su paciente un tiempo después. Infecciones concomitantes Algunas reacciones de hipersensibilidad sistémica no inmediatas están relacionadas con reactivaciones de herpes virus ( EBV, HHV, CMV) 26 Test in vitro Luego de la historia clínica y ante la sospecha de alergia al antibiótico, la valoración inicial debe dirigirse a los mecanismos fisiopatológicos sospechados. Diagnóstico Como todo proceso diagnóstico el primer paso es la historia clínica, teniendo en cuenta que este elemento tomado en forma aislada no es suficiente. Si los síntomas fueron inmediatos y sospechamos mecanismos IgE dependientes se puede comenzar buscando anticuerpos séricos a través de la realización de un Elisa (RAST, actualmente como nombre de fantasía ya que no se realiza esta técnica con radio isótopos). El Inmunocap (Phadia AB Uppsala) es el test más ampliamente usado para el diagnóstico de alergia a betalactámicos. Tiene una sensibilidad para Bencilpenicilina y amoxicilina de 54% mientras que la especificidad es del 95% 27. En nuestro país contamos con pocos centros con este tipo de tecnología diagnóstica. Del interrogatorio como en general en toda alergia a fármacos se deberá indagar lo siguiente. . Los síntomas y signos para poder establecer los mecanismos involucrados (tabla 1). . El tiempo que ha transcurrido desde la reacción hasta la consulta, esto nos permitirá evaluar las chances diagnósticas. . El tipo de tratamiento requirió el paciente, fármacos y/o hospitalización y la respuesta a los mismos, nos permitirá establecer mecanismos y severidad. A modo de algoritmo algunos centros comienzan solicitando test que no expongan al paciente al fármaco sospechoso. Si la historia clínica es compatible y la IgE específica es positiva, el proceso diagnóstico debería detenerse. El RAST posee menos sensibilidad que los test cutáneos. . Cual fue la patología por la cual se indicó la medicación, para determinar si el cuadro de base pudo haber provocado los síntomas. . Dosis y ruta de administración. . Si el paciente utilizó previamente la medicación. Las reacciones alérgicas inmediatas requieren sensibilización previa por lo que haber estado expuesto aumenta Otro tipo de test como la activación de basófilos (BAT) que mide, mediante citología de flujo, la presencia de www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 4 Un porcentaje importante de pacientes, especialmente en pediatría, tienen reacciones con amoxicilina. Es importante incluir esta aminopenicilina en el test. Se estima que cuando no se testea la amoxicilina, un 60% de las reacciones no van a ser diagnosticadas. 31 moléculas de activación en la superficie celular como el CD63 o CD203c. Tiene una especificidad del 93% y una sensibilidad de solo el 50% 28. Actualmente no se realiza rutinariamente en nuestro país. También ha sido descripta la sensibilidad al ácido clavulánico pero no contamos con reactivos en nuestro país. Es importante tener en cuenta esta posibilidad que, aunque menos frecuente, se puede dar en pacientes en tratamiento con la combinación con amoxicilina. Test cutáneos Una vez realizados los test serológicos y estos arrojan resultados negativos o dudosos, es imprescindible la realización de los test cutáneos. Estos test ponen en evidencia la sensibilización o presencia de IgE específica pero no necesariamente diagnostican alergia. En este último caso será necesaria no solamente la presencia de IgE específica sino también la correlación con los síntomas. Estos test no deben ser utilizados como screening y deben ser cuidadosamente interpretados por el especialista. Es importante saber que los pacientes con historia familiar de alergia a la penicilina pero sin antecedentes personales NO deben ser estudiados. Con respecto a la cefalosporinas, pueden usarse concentraciones no irritantes para test cutáneos. No se conocen actualmente los determinantes mayores y menores. Para la valoración de los cuadros no inmediatos pueden utilizarse el test de parche o la lectura tardía de la IDR. Mientras que el test de parche es más específico, la IDR es más sensible. 32 El primer paso de los test cutáneos es realizar el denominado prick test (PT) o test epidérmico. El test se considera positivo cuando el resultado es una pápula mayor o igual a 3 mm, la coexistencia de eritema y prurito en la zona fortalece el resultado. Si el Prick test es negativo o inconsistente deberá realizar una intradermo reacción (IDR). Test de provocación oral Aproximadamente 1/3 de los pacientes alérgicos a la penicilina tienen test cutáneos negativos y solo se diagnostican por test de provocación. Un test de provocación es básicamente exponer al paciente al fármaco para el cual se sospecha que es alérgico. En la IDR se debe inyectar 0.02 a 0.04 ml del fármaco en la zona volar del antebrazo en diluciones que pueden comenzar en 1/100. Para muchos fármacos, y este es el caso de los betalactámicos, existen diluciones no irritantes publicadas de manera de evitar falsos positivos. Un incremento del tamaño de la pápula que se forma al inyectar la solución, en más de 2-3 mm con eritema periférico se considera positivo. Debido al riesgo de reacciones anafilácticas las primeras dosis del test de provocación deben realizarse en un ambiente controlado y por un médico y personal entrenado, luego el test continúa en forma ambulatoria por 5 a 7 días. Este tipo de test no debe realizarse en pacientes que han tenido SJS, TEN, AGEP o en pacientes con asma inestable. Reactivos para los test cutáneos El médico especialista determinara de acuerdo a la valoración de síntomas y necesidades del paciente si la provocación es una alternativa útil. También explicará a los padres las características del test, sus riesgos y beneficios y se deberá firmar un consentimiento informado. Tanto los determinantes mayores, Bencil-penicilloylpoli-L-lisina (PPL), como una mezcla de determinantes menores (MDM) se encuentran validados y se comercializan en Europa (Laboratorio DIATER). Hasta el momento no contamos con estos reactivos en nuestro país, hecho que representa un escollo en el proceso diagnóstico, si los test con PPL y MDM no se realizan 14,7 a 47 % de los pacientes alérgicos pueden no ser diagnosticados 29. La mayoría de las reacciones no inmediatas son diagnosticadas por el test de provocación 11. Con respecto a los resultados del test, menos del 7% de los niños son alérgicos al re exponerlos al fármaco 10, las reacciones en los test de provocación suelen ser leves a moderadas y resuelven habitualmente con anti histamínicos y corticoides 11 La penicilina G es un determinante menor importante por lo que debe realizarse el test cutáneo también con esta molécula. Omitirla en la realización de los test podría llevar a la no detección de un 13,4% de casos positivos 30. www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 5 Reactividades cruzadas Desensibilización Debido a la similitud estructural de esta familia de antibióticos, se ha demostrado la presencia de reactividad cruzada entre diferentes penicilinas y cefalosporinas de primera generación, fundamentalmente reacciones de hipersensibilidad inmediata. Es un tratamiento que debe realizarse cuando el paciente tiene alergia al fármaco, requiere utilizarlo y no existen alternativas al mismo o el fármaco es crítico para el tratamiento del de su enfermedad. Se trata de la inducción de un estado temporario de ausencia de respuesta alérgica al fármaco. Este estado de tolerancia se pierde entre 24 y 48 hs después de discontinuar el fármaco. Estos procedimientos son de alto riesgo y deben ser realizados por especialistas en centros de alta complejidad. La frecuencia de reactividad cruzada con cefalosporinas de primera generación es aproximadamente del 10% 33, este probabilidad en mucho menor con las cefalosporinas de segunda y tercera generación. La reactividad cruzada se incrementa en un 30% si las penicilinas comparten cadenas laterales idénticas por ejemplo el cefadroxilo y la amoxicilina, la ampicilina y la cefalexina 34. Conocer que moléculas comparten cadenas laterales puede ser útil en la elección de fármacos alternativos. Resumen Muchos niños son evaluados en las guardias por presentar cuadros de urticaria o exantemas maculo-papulares durante el tratamiento con antibióticos y muchos de ellos pueden ser diagnosticados como alérgicos sin haber realizado estudios ulteriores. La amoxicilina es el antibiótico más frecuentemente involucrado seguramente porque es uno de los más indicados. Tabla 3 La reactividad cruzada con otros grupos de betalactámicos es muy baja. Se ha reportado con una frecuencia de un 0.9 % entre imipenen y penicilinas 35, en general los pacientes con alergia a la penicilina toleran el aztreonan 36. Un diagnóstico incorrecto genera una serie importante de inconvenientes que afectan los futuros tratamientos al utilizar alternativas más complejas, más caras, a veces menos toleradas. Los pacientes pueden ver afectada su calidad de vida por el temor a reacciones severas. Muchos de estos niños consultarán en la vida adulta refiriendo el diagnóstico de alergia a la penicilina. Tabla 3 Betalactámicos que comparten cadenas laterales Fármaco 1 Fármaco 2 Fármaco 3 Fármaco 4 Amoxicilina Ampicilina Piperacilina Aztreonan Cefadroxilo Cefalexina C e fo p e r a zona Ceftazidime Bencil peni- Cefalotina C e f a m a n - Cefaloridicilina dol na Todos aquellos pacientes con cuadros compatibles con reacciones de hipersensibilidad deben evitar en primera instancia el antibiótico, pero deben a su vez ser derivados para estudiar y definir la sospecha. El especialista tendrá en cuenta las posibilidades diagnósticas, que aunque limitadas en nuestro entorno, representan herramientas útiles en manos experimentadas. Muchos de los niños estudiados en forma adecuada podrán seguir utilizando el antibiótico en forma segura mientras que una minoría de ellos, los verdaderamente alérgicos, recibirán una educación adecuada para evitar riesgos. Tratamiento Evitar el fármaco o la familia de fármacos, educar a la familia y o cuidadores en este sentido así como en el reconocimiento temprano y tratamiento de reacciones severas como la anafilaxia. Identificar el paciente en la historia clínica y solicitar a la familia que el niño cuente con algún elemento identificatorio como tarjetas, pulseras o medallas dando cuenta del diagnóstico. www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 6 Bibliografía 24. Ramesh S. Antibiotic hypersensitivity in patient with CF. Clin Rev Allergy Immunol. 2002;23(1):12341. 1. Jost BC, Wedner HJ, Bloomberg GR. Elective penicillin skin testing in a pediatric outpatient setting . 25. Arroliga ME, Pien L. Penicillin Allergy: Ann Allergy Asthma Immunol. 2006:97;807-12. consider trying penicillin again. Cleve Clin. Cleve Clin J Med. 2003;70(4):331-8. 2. Macy E, Schatz M, Lin CK et al. The falling rate of positive penicillin skin tests from 1995 to 2007. 26. Posadas Sj, Pichler WJ. Delayed Perm J. 2009:13;12-8 drug hypersensitivity reactions- new concepts. Clin Exp Allergy. 2007;37(7):989-99. 3. Solemsky R. Allergy to beta- lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 2012:130(6);1442e127. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ 1442e5. et al. Clinical evaluation of amocilloyl and benzilpenicilloylin patients with penicillin allergy. 4 Sade K, Hotlzer I, Levo Y et al. The economic Pharmacia CAP system, RAST FEIA, Allergy 2001;56(9):862-70 burden of antibiotic treatment of penicillin-allergic patients in internal medicine wards in a general tertiary care hospital. 28. Torres MJ, Blanca M. The complex clinical picture of betalactam hypersensitivity: penicillis, cephalos- Clin Exp Allergy. 2003;33:501-6 porins, monobactams, cabapenems and clavams. Med Clin North Am. 2010;94(4):805-20. 5.Park MA, Li Jt. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo Clin Proc. 2005:80(3);405-10. 29. Bousquet PJ, Co-Minh HB, Arnoux B 6. Martinez JA, Ruthazer R, Hansjosten K et al. Rol of environmental contamination as a risk factor for acquisition of vancomycin- resistant enterococci in a medical intensive care unit. et al. Importance of mixture of minor determinants and ben- zilpenicilloyl poli-L-lisine skin testing in the diagnosis of betalactam allergy. Arch Internal Med. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(6):1314-6. 2003;163:1905-12 30. Sullivan TJ, Wedner HJ, Shatz GS 7. Blanca M. Allergic reactions to penicillins. A changing wordl?. Allergy. 1995;50:777-82 8. Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Questionnaire-based character of allergic drug reactions in survey of lifetime- prevalence and diagnosis. j : Gell RR editor. Clinical allergic diseases in man. in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22(4):411-8. and aspects of immunology. same side chain. Oxford (UK): Oxford University Pess; haptenic model system for the study of N Engl J Med 2006;354:2835-7 36. Vega JM, Blanca M, Garcia JJ et al. Toleranze to aztreonan in patient allergic to beta-lactam antibio- N Engl J Med . 1996;275:115-25 reactions to beta-lactams antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:671-7 35. Romano A, Viola M, Guerant-Rodriguez RM et al. Imipenen in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. A Ann Internal Med. 2004;141:16-22. 34. Miranda A , Blanca M, Vega JM et al. Cross reactivity between a penicillin and cephalosporin with the of allergic reaction responsible for clinical hypersensitivity mechanism of penicillin allergy. 14. Solemnky R. Hypersensitivity (Penicillins 33. Romano A, Gueant- Rodriguez RM, Viola M et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins 1968:575-96 13. Levine B. Immunological and anaphylaxis due to betalactams Allergy. 2004; 59(11):1153-60. 11. Ponvert C , Perrin Y, Bados-Albiero A et al. Allergy to betalactams in children: results of a 20-year an disease. In J Allergy Clin 32. Romano A, Blanca M, Torres MJ et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Experiment Allergy. 2008;38(1):191-8. 12. Coombs PR, Gell PG. Classification testing to detec penicillin allergy. Cephalosporins). In Pichler WJ editor. Drug Hyeprsensitivity. Basel: Karger; p 190-203. , Araujo L. Drug allergy claims in children: from self-reporting to confirmed study based on a clinical history, skin and challenge test. Skin 31. Torres MJ, Mayorga C , Blanca M. Urticaria German children. Pediatr allergy Immunol. 2008;19(7):634-62 9. Orhan F, Karakas T, Cakir M et al. Parenteral reported drug allergy in 10. Rebello GE, Fonseca et al. Immunol. 1981;68(3):171-80. tics. Allergy. 1991;46:196-202. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;24(3):201-20. 15. Gadde J, Spence M, Wheeler B et al. Clinical experience with penicillin skin test in a large inner city STD clinic. JAMA. 1993;270(20):2456-63. 16. Baldo BA, Zhao Z, Pham NH. Antibiotic allergy: immunochemical and clinical considerations. Curr Allergy Asthma Rep. 2008; 29(6):744-9. 17. Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988;18:515-40. 18. Mayorga C, Torres MJ, Pamies R et al. Cutaneous symptoms in drug allergy: What have we learnt? Curr Opinion Allergy Clin Immunol. 2009;9:431-6. 19. Romano A, Di Fonso M, Papa G. Evaluation of adverse cutaneous reactions to aminopenicillins with enphasis on those manifested by maculopapular rashes. Allergy 1995;50:113-8. 20. Terrados S, Blanca M, Garcia J et al. Non-immediate reactions to betalactams: prevalence and rol of the different penicillins. Allergy. 1995;50:563-7. 21. Holm A, Mosbech H. Challenge specific IgE. test results in patient with suspected penicillin allergy, but no Allergy Asthma Immunol Res. 2011;3(2):118-22. 22. Apter AJ, Schelleman H, Walker A et al. Clinical and genetic risk factor of self-reported penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(1):152-8 23. Solensky R. Hypersensitivity reactions to betalactams antibiotics. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;24(3):201-20. www.intramed.net Vol. 3 / Número 1 7