378 ORIGINAL R e v. Soc. Esp. Dolor 8: 378-391, 2001 Variabilidad de la respuesta a los analgésicos: papel de la activación inespecífica de los opiáceos endógenos M. Amanzio*, A. Pollo*, G. Maggi** y F. Benedetti*** Amanzio M, Pollo A, Maggi G and Benedetti F. Res ponse variability to analgesics: a role of non-specific activation of endogenous opiates. Rev Soc Esp Dolor 2001; 8: 378-391. SUMMARY Individual diff e rences in pharmacokinetics and pharmacodynamics, the type of pain and the method of drug administration can account for the response variability to analgesics. By integrating a clinical and an experimental a p p roach, we report here that another important sourc e of variability is re p resented by individual diff e rences in non-specific (placebo) activation of endogenous opioid systems. In the first part of this study, we analyzed the e ffectiveness of buprenorphine, tramadol, ketorolac and metamizol in the clinical setting, where the placebo eff e c t was completely eliminated by means of hidden infusions. We found that the hidden injections were significantly less e ffective and less variable compared with open injections (in full view of the subject), suggesting that part of the response variability was due to non-specific factors (placebo). Since we could not administer the opioid antagonist, naloxone, to these patients, in the second part of *Departamento de Ciencias Neurológicas. Facultad de Medicina de la Universidad de Torino. Turín. Italia. * * División de Cirugía Torácica, Universidad de Turín. Italia. * * *Centro Rita Levi-Montalcini de Reparación Cerebral. Universidad de Turín. Italia. Pain 90 (2001) 205-215 0304-3959/01/$20.00 © 2001 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. PII S0304-3959(00)00486-3 Traducción supervisada por L. M. To r re s . this study, we induced experimental ischemic arm pain in healthy volunteers and found that, as occurred in clinical pain, the analgesic response to a hidden injection of the non-opioid ketorolac was less effective and less variable than an open injection. Most importantly, we obtained the same effects by adding naloxone to an open injection of ketorolac, thus blocking the opioid-mediated placebo component of analgesia. These findings indicate that both the psychological (hidden injection) and pharm a c ological (naloxone) blockade of the placebo response re d uc e the effectiveness of, and the response variability to, analgesic drugs. There f o re, an important source of re s p o n s e variability to analgesics appears to be due to diff e re n c e s in non-specific activation of endogenous opioid systems. © 2001 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. Key word s : Analgesia. Dolor postoperatorio. Dolor isquémico experimental. Placebo. Sistemas opiáceos. Narcóticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Naloxona. RESUMEN Las diferencias individuales en farmacocinética y farm acodinámica, el tipo de dolor y el método de administración de la medicación, pueden explicar la variabilidad de la re spuesta a los analgésicos. Integrando un enfoque clínico y o t ro experimental, en este artículo se demuestra la existencia de otra importante fuente de variabilidad re p re s e n t a d a por diferencias individuales en la activación inespecífica (placebo) de los sistemas opiáceos endógenos. En la primera parte de este estudio se analiza la eficacia de bupre n o rf ina, tramadol, ketorolaco y metamizol en la práctica clínica, eliminando por completo el efecto placebo por medio de infusiones a escondidas. Se observó que las inyecciones a escondidas eran significativamente menos eficaces y menos variables que las inyecciones al descubierto (a la vista del sujeto), lo que sugiere que parte de la variabilidad de la respuesta se debía a factores no específicos (placebo). Puesto que no pudimos administrar el antagonista opiáceo VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS naloxona a estos pacientes, en la segunda parte del estudio p rovocamos dolor isquémico experimental de brazo en voluntarios sanos y comprobamos que, al igual que ocurría con el dolor clínico, la respuesta analgésica a la inyección a escondidas del analgésico no opiáceo ketorolaco era menos eficaz y menos variable que las inyecciones a la vista. P e ro lo más importante es que obtuvimos los mismos efectos añadiendo naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco, bloqueando con ello el componente placebo de la analgesia mediado por los opiáceos. Estos hallazgos indican que tanto el bloqueo psicológico (inyección a escondidas) como farmacológico (naloxona) de la respuesta al placebo, reducen la eficacia y la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Por consiguiente, una importante fuente de variabilidad de la respuesta a los analgésicos parece deberse a diferencias en la activación inespecífica de los sistemas opiáceos endógenos. © 2001 Asociación Intern acional para el Estudio del Dolor. Publicado por Elsevier Science B. V. Palabras clave: Analgesia. Dolor postoperatorio. Dolor isquémico experimental. Placebo. Sistemas opiáceos. Narcóticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Naloxona. INTRODUCCIÓN Ya se sabe que la respuesta a los analgésicos es muy variable. Algunos pacientes necesitan altas dosis, mientras que otros necesitan dosis muy pequeñas para conseguir una analgesia adecuada. Numerosos factores contribuyen a esa variabilidad. Por ejemplo, las diferencias individuales en la farmacocinética, es d e c i r, en la absorción, distribución, biotransformación y excreción, son muy importantes y pueden variar con la edad (Kaiko y cols., 1982) y las condiciones patológicas (Portenoy y cols., 1990). Igualmente, la farmacodinámica juega un papel muy importante. De hecho, diferentes mecanismos de dolor se asocian a diferentes subtipos de receptores de opiáceos (Schmauss y Yaksh, 1983; Pasternak, 1993), de manera que pueden producirse respuestas variables a los opiáceos (Portenoy y cols., 1990). En este sentido, se han encontrado incluso diferencias de género en la respuesta a los opiáceos kappa (Gear y cols., 1996). Otro factor crucial podría estar representado por diferencias en sustancias endógenas antianalgésicas, como el neuropéptido antiopiáceo colecistoquinina (Benedetti, 1997; Wiesenfled-Hallin y cols., 1999). Asimismo, algunos factores relacionados con el dolor están implicados en la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Un ejemplo típico es la escasa respuesta del dolor neuropático a los opiáceos com- 379 parado con el dolor nociceptivo (Arnér y Meyerson, 1998; Portenoy y cols., 1990; Benedetti y cols., 1998), probablemente debido a la pérdida de receptores opiáceos en las terminales de las fibras C después de una lesión nerviosa periférica (Dickenson, 1994). El método de administración del fármaco puede influir también en la respuesta analgésica (Levine y Gordon, 1984), ya que el efecto placebo puede eliminarse con una inyección a escondidas (infusión con máquina preprogramada) o potenciarse con una inyección al descubierto (a la vista del sujeto). De hecho, en el primer caso el sujeto ignora por completo que se le esté administrando un fármaco, mientras que en el segundo caso, el sujeto sabe que está recibiendo medicación para aliviar su dolor. Puesto que ya existen evidencias experimentales sólidas de que algunos tipos de analgesia placebo están mediados por sistemas opiáceos endógenos (Levine y cols., 1978; Grevert y cols., 1983; Amanzio y Benedetti, 1999; Benedetti y cols., 1999 a,b), el presente estudio tuvo como objetivo investigar el papel de los opiáceos endógenos activados por placebo en la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Para ello, se bloqueó la respuesta placebo en el dolor clínico y experimental de dos formas. Primero, se administraron inyecciones a escondidas (eliminando así la respuesta placebo) para analizar la eficacia y la variabilidad de la respuesta a algunos analgésicos ampliamente utilizados. En segundo lugar, se administraron inyecciones a la vista, pero bloqueando el componente placebo mediado por opiáceos con un antagonista de los opiáceos, la naloxona. De esta forma, se pudieron comparar los efectos de una inyección a escondidas (bloqueo psicológico del efecto placebo) frente a los de una inyección a la vista más naloxona (bloqueo farmacológico del efecto placebo). M É TO D O S Dolor clínico Se estudiaron un total de 278 pacientes que no tenían ningún problema de salud salvo los directamente relacionados con la patología que había precisado un tratamiento quirúrgico. Todos los pacientes con problemas renales, hepáticos, cardiovasculares y metabólicos se excluyeron. En todos los casos, se les sometió a cirugía torácica por diferentes condiciones patológicas y su tratamiento analgésico se basó en la administración de dosis crecientes de analgésicos (según se describe más adelante) hasta conseguir una 380 M. AMANZIO ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 analgesia adecuada o aparecer efectos secundarios intolerables. El tratamiento postoperatorio no se modificó de ninguna otra forma, de manera que los pacientes recibieron el tratamiento analgésico habitual, es decir, con dosis cada vez mayores hasta conseguir una analgesia adecuada o hasta aparecer efectos secundarios intolerables. Para estandarizar los efectos analgésicos de diferentes supresores del dolor, se utilizó el método descrito por Benedetti y cols. (1998). Brevemente, se administró un único bolo intravenoso del analgésico y al cabo de 15 minutos se evaluaron: analgesia, depresión respiratoria, náuseas, sedación y otros efectos secundarios. En el caso de no obtenerse una analgesia adecuada, se administró una misma dosis de bolo y se repitió el procedimiento hasta conseguir una respuesta analgésica satisfactoria. Se registró la dosis analgésica (DA) necesaria para conseguir un alivio del dolor del 50% (DA 50) en cada paciente. Puesto que no es posible conseguir una reducción del dolor de exactamente el 50% en todos los pacientes, la DA 50 se corrigió aplicando la siguiente fórmula en la Eq. (1): A D 50 = d(i/ 2 ) r (1) donde d representa la dosis total administrada, r e s la reducción del dolor según una escala de valoración numérica (EVN) que va del 0 (ningún dolor) a 10 (dolor insoportable) e i es la intensidad inicial del d o l o r. El tratamiento analgésico se inició 1 hora después de la recuperación de la anestesia, que en todos los casos se indujo con fentanilo, 150-250 µg i.v. y se mantuvo con una combinación de isoflurano y oxígeno. La parálisis se consiguió con atracurium (30-50 mg) y su reversión con 1 mg de atropina y 2 mg de neostigmina (i.v.). Como medicamento antiemético se utilizó ondansetrón (4 mg). Las inyecciones a la vista del analgésico consistieron en la administración de los bolos por un médico totalmente a la vista de los pacientes, a los que se les informó de que la medicación era un potente analgésico. Por el contrario, las inyecciones a escondidas se administraron con una máquina de infusión programada previamente (CADD Deltec, Pharmacia & UpJohn, Italia) y sin la presencia de ningún médico ni enfermera en la habitación, de manera que el paciente ignoraba por completo que estaba recibiendo una medicación analgésica. El dolor se evaluó por medio de una EVN cada 15 minutos. Así pues, el protocolo terapéutico fue idéntico en los dos casos (inyección a escondidas y a la vista), aunque la me- dicación fue administrada en el segundo caso por un médico y, en el primero, por una máquina. Los pacientes recibieron tratamiento con cuatro analgésicos diferentes dependiendo de la gravedad de la cirugía y, por tanto, de la intensidad del dolor, según se indica en las Tablas I y II. Mientras que en la Tabla I facilita información sobre los 136 pacientes cuyos datos fueron analizados en términos de D A 50, en la Tabla II se indican las características de los restantes 142 pacientes cuyos datos fueron analizados en términos de la duración de la analgesia (véase la sección 3). Los grupos que recibieron buprenorfina y tramadol habían sido sometidos a toracotomía posterolateral con resección de al menos tres de los siguientes músculos: latissimus dorsi, s e rr a t u s a n t e r i o r, trapecio y romboide. Este tipo de operación produce un dolor intenso que precisa un opiáceo fuerte o moderado para conseguir una analgesia adecuada. El opiáceo buprenorfina (Reckitt & Colman, Reino Unido) se administró en bolos de 0,1 mg cada uno, mientras que el opiáceo tramadol (Formenti, Italia) se administró en bolos de 30 mg cada uno. Tanto las inyecciones a escondidas como las inyecciones a la vista se realizaron con el mismo tiempo de infusión (1 minuto). Por su parte, el ketorolaco (Formit, Italia) y el metamizol (Hoechst, A l e m a n i a ) son analgésicos no opiáceos. El primero es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), mientras que el segundo es un derivado de la pirazolona. Los grupos que recibieron ketorolaco y metamizol se habían sometido a toracoscopia asistida por vídeo, un tipo de operación que no precisa la resección de ningún músculo. Esta operación es menos dolorosa y los fármacos no opiáceos no fueron suficientes para conseguir una analgesia adecuada. El ketorolaco se administró en bolos de 10 mg cada uno, mientras que el metamizol se administró en bolos de 30 mg cada uno. En este caso también, el tiempo de infusión fue el mismo para las inyecciones a escondidas como a la vista (1 minuto). Los datos DA 50 se analizaron por medio de A N OVA y las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con un valor p<0,05. Además, se analizó la variabilidad entre sujetos calculando el coeficiente de variabilidad, V, que puede expresarse como V = s / m, siendo s la DE y m la media. V p u e d e expresarse como un cociente o como un porcentaje. También se calculó la desviación, D, de cada sujeto frente a la media de la totalidad del grupo como D = q – m , donde q es la medida de un único sujeto y m e s la media de todos los sujetos de un grupo. A c o n t inuación se sumó la D de todos los sujetos considerando el valor absoluto, / D /, puesto que se trataba só- VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS 381 TA B L A I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE LOS PRIMEROS 136 PACIENTES POSTO P E R ATO R I O S QUE RECIBIERON T R ATA M I E N TO CON DIFERENTES A N A L G É S I C O S ª Sexo (m/f) Edad (años) Inyección Inyección Inyección Inyección A N O VA a a a a la vista escondidas la vista escondidas Peso (kg) Inyección a la vista Inyección a escondidas A N O VA Dolor basal (EVN) Inyección a la vista Inyección a escondidas A N O VA B u p re n o r f i n a Tr a m a d o l K e t o ro l a c o Metamizol 12/6 13/7 58,2±6,9 56,1±6,4 F (1,36)= 0 , 9 5 P=0,337 63,2±7,8 60,5±9,3 F (1,36) = 0 , 9 3 P=0,342 8,8±1,1 8,6±1,2 F (1,36)= 0 , 2 8 P=0,597 13/8 11 / 9 55,5±9,2 57,2±8,7 F (1,39)= 0 , 3 7 P=0,547 61,2±8,3 62,7±7,7 F (1,39)= 0 , 3 6 P=0,553 8,3±0,9 8,4±1,1 F(1,39)= 0 , 1 P=0,751 8/8 10/6 52±7,5 54,1±7,3 F (1,30) = 0 , 6 4 P=0,429 59,6±8,1 58,9±8,8 F (1,30)= 0 , 0 5 P=0,816 6,2±0,8 6,0±1,0 F (1,30) = 0 , 3 9 P=0,537 5/7 6/7 53,6±6,5 53,1±7,1 F (1,23)= 0 , 0 3 P=0,856 57,7±7,9 58,8±8,4 F (1,23)= 0 , 11 P=0,740 5,8±1,2 5,5±1,3 F (1,23)= 0 , 3 6 P=0,556 ª: estos pacientes se analizaron con respecto a la DA 5 0. TA B L A I I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE LOS SEGUNDOS 142 PA C I E N T E S a P O S TO P E R ATORIOS QUE RECIBIERON T R ATA M I E N TO CON DIFERENTES MEDICAMENTO S Sexo (m/f) Edad (años) Inyección a la vista Inyección a escondidas Inyección a la vista Inyección a escondidas A N O VA Peso (kg) Inyección a la vista Inyección a escondidas A N O VA Dolor basal (EVN) Inyección a la vista Inyección a escondidas A N O VA B u p re n o r f i n a Tr a m a d o l K e t o ro l a c o Metamizol 13/10 14/10 54,3±7,2 55,6±8,4 F (1,45)= 0 , 3 2 P=0,573 61,5±8,9 61,8±9,5 F (1,45)= 0 , 0 1 P=0,912 8,4±1,1 8,7±1 F (1,45) = 0 , 9 6 P=0,333 13/9 11 / 8 55,9±10,2 55,2±7,7 F (1,39)= 0 , 0 6 P=0,808 63,6±9,1 62,2±8,7 F(1,39)= 0 , 2 5 P=0,619 8,6±0,9 8,3±1,3 F (1,39)= 0 , 7 5 P=0,390 7/7 8/6 50,1±7 51,7±7,9 F (1,26)= 0 , 3 2 P=0,575 56,9±8,8 56,1±8,2 F (1,26)= 0 , 0 6 P=0,805 6,2±1 6,4±1,1 F (1,26)= 0 , 2 5 P=0,619 6/8 6/6 53,6±6,5 53,1±7,1 F (1,24) = 0 , 0 4 P=0,853 57±9,4 56,2±8,8 F (1,24)= 0 , 0 5 P=0,826 6±1,3 5,8±1 F (1,24)= 0 , 1 9 P=0,668 ª: estos pacientes se analizaron con respecto a la evolución en el tiempo de la analgesia. lo de medir la variabilidad, es decir, la desviación, / D /, frente a la media, con independencia de su signo positivo o negativo. Así se obtuvo la media de los valores / D /, que se llamó M (desviación media; Mil l e r, 1984). M se expresa, por tanto, igual que en la Eq. (2): S/D/ (2) N donde S indica la suma de todos los valores /D/ individuales y N es el número de sujetos. Para realizar el análisis A N O VA de los valores M, se calculó también la DE de M. De esa forma, se pudo medir la vaM= 382 M. AMANZIO ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 riabilidad de la respuesta a los analgésicos por medio tanto del coeficiente de variabilidad, V, como de la desviación media, M. Dolor experimental La razón de incluir grupos de dolor experimental era que la naloxona no podía administrarse a los pacientes durante el postoperatorio. El dolor isquémico en el brazo se indujo conforme al método utilizado por Amanzio y Benedetti (1999) en estudios previos. El sujeto se reclinaba sobre la cama, con su brazo no dominante extendido verticalmente, y se drenaba sangre venosa por medio de un vendaje de Esmarch. A continuación se colocaba un esfingomanómetro alrededor de la parte superior del brazo y se inflaba hasta una presión de 300 mmHg. El vendaje se mantenía alrededor del antebrazo y el sujeto empezaba a apretar un ejercitador de manos hasta 30 veces con el brazo apoyado en la cama. Cada apretón debía durar 2 segundos, seguido de un periodo de descanso de otros 2 segundos. La fuerza necesaria para unir las dos asas era de 7,2 kg. Este procedimiento reduce la variabilidad entre diferentes sujetos, puesto que el dolor aumenta con el tiempo muy rápidamente. Después del último apretón se puso en marcha un cronómetro y el sujeto tenía que parar el cronómetro cuando el dolor se hacía insoportable. En ese momento, el experimento se interrumpía y se registraba el tiempo. La tolerancia al dolor se definió como el tiempo transcurrido desde el primer apretón hasta el dolor insoportable. Además, los sujetos valoraron su dolor cada minuto, empezando tres minutos después del primer apretón, según una EVN que variaba entre 0 (ningún dolor) y 10 (dolor insoportable). Como se indica en la Tabla III, un total de 86 voluntarios sanos participaron en el estudio después de dar su consentimiento informado. Cada sujeto se sometió a un reconocimiento médico en el que se registró la presión arterial y se obtuvo un electrocardiograma. Todos los sujetos con problemas cardiacos o disfunción renal, hepática o metabólica se excluyeron del estudio. Todos los procedimientos experimentales se realizaron conforme a las políticas y los principios contenidos en la Declaración de Helsinki. Como puede verse en la Tabla III, los 83 participantes se subdividieron en seis grupos. Antes del inicio del procedimiento experimental, se insertó una aguja en una vena del antebrazo y se conectó a una línea a través de la cual podían administrarse medicamentos. El grupo sin tratamiento no recibió ningún medicamento y permitió estudiar la evolución natural del d o l o r. El grupo de naloxona recibió una inyección a escondidas de naloxona (Crinos, Italia) con una dosis -1 de 0,14 mg.kg en una solución estéril de NaCl (0,9%) 10 minutos antes de inflar el manguito del esfingomanómetro. La infusión se realizó por medio de una máquina programada previamente (CADD Deltec, Pharmacia & Upjohn) a una velocidad de 0,1 mls durante un tiempo total de infusión de entre 180 y 250 segundos. Este grupo se estudió para ver si la naloxona por sí sola influía en el dolor isquémico. El grupo de ketorolaco más naloxona a escondidas recibió una inyección a escondidas de ketorolaco, un analgésico no opiáceo, por medio de la máquina de infusión, 10 minutos antes del inicio del dolor isqué-1 mico, con una dosis de 0,43 mg.kg en una solución estéril de NaCl (0,9%), por medio de una infusión de -1 0,1 ml.seg y durante un tiempo total de infusión de entre 10 y 110 segundos. Justo después de esa inyección, se inició una infusión de naloxona en dosis de -1 0,14 mg.kg , utilizando la misma máquina. Este grupo se estudió para descartar una posible interacción entre ketorolaco y naloxona. El grupo de ketorolaco a la vista recibió una inyección de ketorolaco a la vista del sujeto 10 minutos antes del inicio del dolor -1 isquémico, con una dosis de 0,43 mg.kg en una solución estéril de NaCl (0,9%), con una velocidad de -1 infusión de 0,1 ml.seg y durante un tiempo total de infusión de entre 70 y 110 segundos. Los miembros de este grupo recibieron la medicación totalmente a la vista y se les dijo que era un potente analgésico que aumentaría su tolerancia al dolor. El grupo de ketorolaco a escondidas recibió el mismo tratamiento que el grupo de ketorolaco a la vista, pero la infusión de ketorolaco se realizó a escondidas utilizando una máquina de infusión programada previamente. Este grupo se estudió para analizar la respuesta analgésica en ausencia de efecto placebo. El último grupo recibió una inyección a la vista de ketorolaco 10 minutos antes del inicio del dolor isquémico y se le dijo que era un potente analgésico. No obstante, justo después de esta primera inyección se les administró una in-1 yección a escondidas de 0,14 mg.kg de naloxona por medio de la máquina preprogramada. Este grupo se estudió para analizar la respuesta analgésica del ketorolaco con bloqueo del componente placebo mediado por opiáceos. Como ya han descrito Amanzio y Benedetti (1999), los experimentos se realizaron conforme a un diseño randomizado doble ciego. Para ello, dos o tres sujetos por grupo se utilizaron sólo para hacer posible el paradigma del doble enmascaramiento y, por tanto, esos sujetos no se incluyeron en el estudio. Con este diseño, se consiguió un enmascaramiento VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS 383 TA B L A I I I. CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE SUJETOS SANOS QUE FUERON SOMETIDOS A DOLOR ISQUÉMICO EXPERIMENTA L EN EL B R A Z O Sexo Edad (años) Peso (kg) ANOVA Edad Peso Sin tratamiento Naloxona a escondidas Ketorolaco a escondidas + naloxona Ketorolaco a la vista K e t o ro l a c o a escondidas Ketorolaco a la vista + naloxona 7/7 49,1+7,5 60,1+11,1 7/7 48,7+8,3 61,9+10,4 6/7 46,9±9 58,7±10,8 8/7 47,2+8,1 59,8+10,4 7/8 46,5+8,9 60,9+10,1 7/8 47,7+7,7 61,5+9,3 F( 5 , 8 0 ) = 0 , 2 2 F (5,80) = 0 , 1 8 P=0,953 P=0,969 completo del ketorolaco y la naloxona. El análisis estadístico se realizó según los procedimientos descritos antes para el dolor clínico. A RESULTADOS Dolor clínico Las inyecciones a la vista y a escondidas se administraron a pacientes que no diferían en sexo, edad, peso y dolor basal, según se indica en la Tabla I correspondiente a los primeros 136 pacientes, y en la Tabla II correspondiente a los restantes 142 pacientes. Para cada tratamiento analgésico, el grupo que recibió inyecciones a la vista no difirió del grupo que recibió inyecciones a escondidas. En la Figura 1 se indican las diferencias respecto a la DA 50 entre las inyecciones a la vista y a escondidas para los primeros 136 pacientes. La DA 50 de la buprenorfina fue de 0,32±0,18 mg con la infusión a la vista, mientras que aumentó a 0,46±0,13 mg con la infusión a escondidas (F (1,36)=8,31, p<0,007; Fig. 1A). Existió una diferencia clara en la variabilidad, según refleja un coeficiente de variabilidad, V, de 0,56 (56%) con las inyecciones a la vista y de 0,28 (28%) con las inyecciones a escondidas. Al analizar la desviación media, M, se observó una mayor variabilidad con las inyecciones a la vista (M=0,15±0,07) que con las inyecciones a escondidas (M= 0 , 11 ± 0 , 0 6 , F (1,36)=3,46, p<0,05). Lo mismo ocurrió con el tramadol (Fig. 1B). De hecho, la DA 50 del tramadol fue de 108,3±54,8 mg con las inyecciones a la vista, mientras que aumentó a 139,7±32,6 mg con las inyecciones a escondidas (F (1,39)=4,91, p<0,04). En este caso también, existió una diferencia en la variabilidad, según indica una V=0,5 con las infusiones a la vista y una V=0,23 con las infusiones a escondidas. Esta di- B 0,5 150 0,4 120 0,3 90 0,2 60 0,1 30 0 0 C D 50 40 30 20 10 0 2.400 2.100 1.800 1.500 1.200 900 600 300 0 Fig. 1—D A50 de: A. Buprenorfina; B. Tramadol; C. Ketorolaco; D. Metamizol, obtenidas por medio de infusiones a la vista y a escondidas en pacientes en fase de postoperatorio. Obsérvese el aumento de la DA 50 y la disminución de la DE con las infusiones a escondidas. ferencia se refleja también en los distintos valores de M=46,2±27,7 con las inyecciones a la vista y de M=27,5±16,3 con las inyecciones a escondidas ( F (1,39)=6,86, p<0,02). 384 M. AMANZIO ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 En lo que se refiere a los analgésicos no opiáceos, en las Tablas I y II puede verse que el dolor basal era menor que en los grupos de buprenorfina y tramadol, pese a lo cual los resultados fueron exactamente los mismos (Figs. 1C y 1D). La DA 50 fue 34,2±20,3 para ketorolaco y 1045,8±519,8 mg para metamizol inyectados a la vista del sujeto, y aumentó a 46,3±12,1 mg para el ketorolaco y 1566±264,8 mg para el metamizol inyectados a escondidas (F (1,30) =4,1, p<0,05; y F(1,23)=10,23, p<0,004, respectivamente). Igualmente, el coeficiente de variabilidad, V, fue de 0,59 para el ketorolaco y de 0,49 para el metamizol inyectados a la vista, mientras que disminuyó a 0,27 para el ketorolaco y 0,17 para el metamizol cuando se inyectaron a escondidas. La desviación media, M, fue 16,8±10,5 para el ketorolaco y 429,2±262,6 para el metamizol con infusiones a la vista y 10,3±6,9 para el ketorolaco y 204,9±157 para el metamizol con infusiones a escondidas (F (1,30)=4,27, p<0,05; y F (1,23)= 6 , 8 5 , p<0,02, respectivamente). En la Figura 2 se muestran los diferentes coeficientes de variabilidad, V, con las inyecciones a la vista y a escondidas. En todos los casos, puede verse que la variabilidad de la respuesta a los analgésicos disminuye notablemente cuando las inyecciones se realizan a escondidas. Ketorolaco 0,6 0,5 tadísticamente significativas en todos los puntos, con la excepción del tramadol y el ketorolaco a 1 hora (p=0,062 y p=0,075, respectivamente) y el metamizol a los 15 minutos (p=0,063). No obstante, debe señalarse que estos valores están muy cerca de alcanzar la significancia estadística. El efecto analgésico empezó antes con las inyecciones a la vista que con las inyecciones a escondidas, lo que indica que esa mayor rapidez del efecto analgésico se debió, en parte, a un efecto placebo. Se observa también que las DEs de las inyecciones a escondidas fueron mucho menores que con las inyecciones a la vista. Esas diferencias en la variabilidad pueden verse en la Figura 4, donde se representan los coeficientes de variabilidad frente al tiempo. En todos los casos, las curvas de las inyecciones a la vista y a escondidas son significativamente diferentes, como refleja una F (1,6)= 1 0 , 5 4 (p<0,02) para la buprenorfina, una F (1,6)=10 (p<0,02) para el tramadol, una F (1,6)=6,99 (p<0,04) para el ketorolaco y una F (1,6)=16,42 (p<0,007) para el metamizol. En conjunto, todos estos resultados indican que cuando se elimina el componente placebo de la analgesia por medio de inyecciones a escondidas, tanto la eficacia como la variabilidad de la respuesta a estos analgésicos se reducen significativamente. Dolor experimental Tramadol Metamizol 0,4 0,3 Buprenorfina 0,2 0,1 0 Inyección a la vista Inyección a escondidas Fig. 2—El coeficiente de variabilidad V, que expresa la variabilidad de la respuesta a los analgésicos, se representa para la inyección a la vista y a escondidas de buprenorfina, tramadol, ketorolaco y metamizol. En todos los casos, V disminuyó casi un 50% con las infusiones escondidas. Los datos correspondientes a los restantes 142 pacientes se indican como evolución en el tiempo de la analgesia desde el primer bolo hasta una hora después (Fig. 3). Puede observarse que las diferencias entre las infusiones a la vista y a escondidas son es- Como se indica en la Tabla III, los sujetos asignados a los diferentes grupos de tratamiento no diferían en sexo, edad ni peso. En la Figura 5 se comparan los diferentes grupos experimentales. Puede verse que la naloxona no afectó ni a la tolerancia al dolor ni a la variabilidad. De hecho, la tolerancia media fue de 12,5±1,9 minutos para el grupo que no recibió tratamiento y de 12±1,81 minutos para el grupo que recibió naloxona a escondidas (F (1,26)=0,51, p=0,482). Igualmente, los coeficientes de variabilidad fueron idénticos (V=0,15 para el grupo sin tratamiento y V=0,15 para el grupo que recibió naloxona a escondidas; Figura 6) y M fue de 1,73±0,99 y de 1,68±1,33, respectivamente (F (1,26)=0,01, p=0,911 ) . Al igual que ocurrió con el dolor clínico, una inyección a la vista de ketorolaco produjo un mayor efecto analgésico que el conseguido con una inyección a escondidas (tolerancia, 21,5±5,11 minutos con la inyección a la vista y 17,23±2,4 minutos con la inyección a escondidas; F (1,28)=8,57, p<0,007; Figura 5). Parece también claro que la DE aumentó significativamente con las inyecciones a la vista. De hecho, el coeficiente de variabilidad, V, disminuyó de 0,24 con VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS A B 10 9 8 10 9 p=0,586 p=0,366 8 p<0,02 p<0,02 7 7 385 p<0,005 6 p<0,001 6 p<0,02 5 A escondidas 4 3 2 2 1 A la vista 1 Buprenorfina 0 Tramadol 0 0 C p=0,062 4 A la vista 3 A escondidas p<0,02 5 p<0,04 15 30 minutos 45 60 0 D 10 9 8 8 6 p<0,03 5 60 p=0,342 5 p<0,03 4 p<0,03 3 A escondidas p=0,075 A la vista 2 1 45 7 p=0,389 6 30 minutos 10 9 7 15 p=0,063 p<0,02 4 p<0,04 2 A la vista 1 Ketorolaco 0 A escondidas p<0,003 3 Metamizol 0 0 15 30 minutos 45 60 0 15 30 minutos 45 60 Fig. 3—Evolución en el tiempo de la analgesia con: A. Buprenofina; B. Tramadol; C. Ketorolaco; y D. Metamizol. Obsérvese que la respuesta analgésica fue menor y menos variable (DE más pequeña) con las inyecciones a escondidas. Además, las inyecciones a la vista produjeron una respuesta analgésica en apenas 15 minutos, cosa que no ocurrió con las inyecciones a escondidas, lo que sugiere que esa respuesta analgésica precoz se debió, en gran parte, a un efecto placebo. las inyecciones a la vista a 0,14 con las inyecciones a escondidas (Fig. 6). La diferencia en la variabilidad fue altamente significativa, como refleja una M=4,2±2,68 con las infusiones a la vista y una M=1,88±1,41 con las infusiones a escondidas ( F(1,28) =8,81, p<0,006). Los efectos de la inyección a escondidas de ketorolaco fueron mimetizados con la adición de naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco (Fig. 5). En este caso, la respuesta analgésica siguió existiendo, pero se redujo a una tolerancia al dolor de 18,23±2,02 minutos, lo que difiere significativamente de la inyección a escondidas de ketorolaco ( F (1,28)=5,31, P<0,03). De forma análoga, la adición de naloxona a ketorolaco administrado a la vista redujo el coeficiente de variabilidad, V, en hasta 0,11 (Fig. 6), lo que considerando el valor de M=1,58±1,18, fue significativamente menor que con el ketorolaco administrado a la vista (F (1,28)=12,02, P<0,002). No se encontraron diferencias entre el ketorolaco administrado a escondidas y el ketorolaco a la vista más naloxona, ni en términos de tolerancia (F (1,28)= 1 , 5 2 , p<0,227) ni de variabilidad (F (1,28)=0,4, p<0,533). Por consiguiente, los efectos de una inyección a escondidas de ketorolaco y un inyección a la vista de ketorolaco más naloxona fueron exactamente los mismos. 386 M. AMANZIO ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 A B 0,6 0,6 Buprenorfina Tramadol 0,5 0,5 0,4 0,4 A la vista 0,3 0,3 A escondidas A la vista 0,2 0,2 A escondidas 0,1 0,1 0 0 0 15 30 minutos 45 60 0 C 15 30 minutos 45 60 D 0,6 0,6 Ketorolaco 0,5 Metamizol 0,5 0,4 A la vista 0,4 0,3 A escondidas 0,3 0,2 0,2 0,1 0,1 0 A la vista A escondidas 0 0 15 30 minutos 45 60 0 15 30 minutos 45 60 Fig. 4—El coeficiente de variabilidad, V, se representa en diferentes momentos después de la administración del primer bolo (tiempo 0) para todos los analgésicos administrados a escondidas o a la vista. Las inyecciones a escondidas produjeron siempre un valor V más pequeño comparado con las inyecciones a la vista. En la Figura 5 se observa también que la adición de naloxona a una inyección a escondidas de ketorolaco no produjo ninguna diferencia comparado con una inyección a escondidas de sólo ketorolaco. La infusión a escondidas de ketorolaco más naloxona produjo una tolerancia al dolor de 18,21±1,93 minutos, lo que no difiere del grupo que recibió ketorolaco a escondidas (F (1,26)=1,43, p=0,242). Igualmente, la variabilidad (V=0,1 y M=1,51±1,13) no difirió del ketorolaco administrado a escondidas ( F(1,26) =0,58, p<0,454; Figura 6), lo que indica que no existía interacción entre ketorolaco y naloxona en lo que se refiere a la analgesia y la variabilidad de la respuesta. En la Figura 7 se indica la evolución del dolor con el tiempo desde el tercero al octavo minuto. Se compararon sólo esos seis valores porque a partir del octavo minuto, algunos sujetos alcanzaron la tolerancia máxima y pidieron que se detuviera el experimento. En la Figura 7A se observa que no hubo diferencias significativas en el efecto analgésico entre el ketoro- laco administrado a la vista y el ketorolaco administrado a escondidas (F (1,28)=4,43, p<0,05 a los 5 minutos; F(1,28)=5,07, p<0,04 a los 6 minutos; F(1,28)=4 , 1 9 , p<0,05 a los 7 minutos; F (1,28)=5,17, p<0,04 a los 8 minutos), y el ketorolaco administrado a la vista sólo o combinado con naloxona (F (1,28)=4,32, p<0,05 a los 6 minutos; F (1,28)=3,7, p=0,065 a los 7 minutos; F (1,28)=7,15, p<0,02 a los 8 minutos). En la Figura 7C se indica que no se encontraron diferencias entre el ketorolaco administrado a escondidas sólo o combinado con naloxona, lo que indica la ausencia de interacción entre esos dos medicamentos. En la Figura 7B se observa un aumento de la DE en el grupo del ketorolaco administrado a la vista. El análisis de los coeficientes de variabilidad, V (Fig. 8) indica una diferencia entre el ketorolaco administrado a la vista y a escondidas (F (1,14)=64,71, p<0,001) y entre el ketorolaco administrado a la vista sin y con naloxona ( F (1,14)=38,61, p<0,001; Figura 8B). Las otras comparaciones de la Figura 8A y 8C no mostraron diferencias significativas. VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS 387 Por consiguiente, tal como ocurrió con el dolor clínico, la eliminación del componente placebo de la analgesia por medio de inyecciones a escondidas redujo significativamente tanto la eficacia como la variabilidad de la respuesta al ketorolaco en el dolor experimental. Además, estos efectos se mimetizaron añadiendo naloxona tras la inyección a la vista de ketorolaco, lo que indica que la variabilidad de la respuesta al ketorolaco se debió en parte a los opiáceos endógenos. 25 20 15 10 5 0 Ningún Naloxona Ketorol. Ketorol. Ketorol. Ketorol. a tratam. a a la a a la escond. vista escond. vista + escond. + naloxona naloxona Fig. 5—Tolerancia al dolor isquémico experimental en el brazo. El grupo sin tratamiento no difirió del grupo que recibió naloxona a escondidas. Tanto la tolerancia al dolor como la DE aumentaron después de una inyección a la vista de ketorolaco. Cuando el ketorolaco se administró mediante una inyección a escondidas, tanto la respuesta analgésica como la DE disminuyeron. La misma reducción tuvo lugar con una inyección a la vista de ketorolaco más naloxona. Finalmente, la inyección a escondidas de ketorolaco más naloxona no produjo ningún resultado diferente. Por consiguiente, la mayor eficacia analgésica y variabilidad en el grupo que recibió ketorolaco a la vista se debió a un componente placebo mediado por opiáceos. 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0 Ningún Naloxona Ketorol. Ketorol. Ketorol. Ketorol. a tratam. a a la a a la escond. vista escond. vista + escond. + naloxona naloxona Fig. 6—Se indica el coeficiente de variabilidad, V, para todas las condiciones experimentales. La variabilidad aumentó significativamente sólo cuando se administró una inyección a la vista de ketorolaco, mientras que una inyección a la vista de ketorolaco más naloxona no produjo el mismo efecto. Por consiguiente, la elevada variabilidad de la respuesta a una inyección a la vista de ketorolaco se debió a la intervención de opiáceos endógenos. DISCUSIÓN Los resultados del presente estudio se basan en la integración de datos clínicos y experimentos de laboratorio. En particular, las limitaciones éticas que plantea el uso de naloxona en pacientes que se encuentran en fase de postoperatorio nos llevó a reclutar voluntarios sanos para reproducir la condición clínica de las inyecciones a la vista y a escondidas, pero con la posibilidad de utilizar naloxona. Como ya habíamos observado en estudios anteriores (p. ej., Benedetti y cols., 1999a), los datos obtenidos en el contexto clínico son de vital importancia para comprender los mecanismos neurobiológicos de la analgesia placebo, siempre que no existan problemas éticos. El uso de naloxona durante el periodo de recuperación postoperatoria no está justificado, aunque nosotros la utilizamos en un estudio anterior. Sin emb a rgo, debe insistirse en que, en este estudio, la naloxona se administró 72 horas después de la intervención quirúrgica, cuando los pacientes apenas sufrían dolor (Benedetti y cols., 1999a). Otro problema que plantea el uso de naloxona durante el postoperatorio es que potencia el dolor postquirúrgico (Lasagna, 1965; Levine y cols., 1978, 1979; Gracely y cols., 1983), mientras que no tiene efecto alguno en el dolor experimental, como el causado por descargas eléctricas (El-Sobky y cols., 1976), dolor por presión en frío (Grevert y Goldstein, 1978; Volavka y cols., 1980), dolor isquémico en el brazo (Grevert y Goldstein, 1977, 1978; Benedetti, 1996; Amanzio y Benedetti, 1999) y dolor subcutáneo inducido por capsaicina (Benedetti y cols., 1999b). Debe señalarse también que el dolor isquémico experimental en el brazo constituye un modelo adecuado para estudiar los efectos de los analgésicos (Smith y cols., 1966, 1972) y en un estudio reciente se ha utilizado para analizar específicamente los efectos del AINE ketorolaco (Amanzio y Benedetti, 1999). 388 M. AMANZIO ET A L . A 10 R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 Ningún tratamiento Naloxona a escondidas 9 8 7 6 5 4 C 3 10 Ketorolaco a escondidas + naloxona Ketorolaco a escondidas 9 2 8 1 7 0 0 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 6 5 4 B 3 10 Ketorolaco a la vista 9 8 7 2 Ketorolaco a escondidas Ketorolaco a la vista + naloxona 1 Ningún tratamiento 0 0 6 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 Fig. 7—Evolución del dolor con el tiempo entre el tercero y el octavo minuto con un modelo de dolor isquémico experimental en el brazo. (A) Comparación entre ningún tratamiento y naloxona a escondidas. (B) Comparación entre ketorolaco a la vista, ketorolaco a escondidas, y ketorolaco a la vista más naloxona. La línea más fina representa al grupo que no recibió tratamiento alguno y que se utilizó para fines de comparación. (C) Comparación entre ketorolaco a escondidas más naloxona y ketorolaco a escondidas como agente único. En conjunto, estas comparaciones indican que el ketorolaco administrado a la vista consiguió una respuesta analgésica mayor y una mayor variabilidad en la respuesta (DE más grande). Ambos efectos fueron bloqueados por la naloxona. Por consiguiente, integrando los datos clínicos y las observaciones experimentales, el presente estudio permite obtener al menos dos conclusiones importantes. En primer lugar, en ausencia de efecto placebo, la eficacia del medicamento se reduce, como también se reduce la variabilidad de la respuesta. En segundo l u g a r, cuando el componente placebo mediado por opiáceos se bloquea con naloxona, se observan los mismos efectos. En otras palabras, este estudio pretendía eliminar el efecto placebo por medios psicoló- gicos o farmacológicos con el fin de estudiar la respuesta analgésica a un cierto medicamento. En 1984, Levine y Gordon (1984) demostraron que el método de administración de la medicación juega un papel muy importante en la respuesta analgésica. Estos a utores demostraron que un placebo es tan potente como una inyección a escondidas de 8 mg de morfina. Cuando se administra esta dosis de morfina con una inyección a la vista, se suman los efectos de la morfina y el placebo. VARIABILIDAD DE LA R E S P U E S TA A LOS A N A L G É S I C O S : PA P E L DE LA A C T I VACIÓN INESPECÍFICA DE LOS OPIÁCEOS ENDÓGENOS A 1 389 Ningún tratamiento Naloxona a escondidas 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 C 0,3 1 0,2 0,9 0,1 0,8 Ketorolaco a escondidas + naloxona Ketorolaco a escondidas 0,7 0 0 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 0,6 0,5 B Ketorolaco a la vista Ketorolaco a escondidas Ketorolaco a la vista + naloxona Ningún tratamiento 1 0,9 0,4 0,3 0,2 0,1 0,8 0 0,7 0 0,6 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5 minutos 6 7 8 Fig. 8—Coeficientes de variabilidad, V, desde el tercero hasta el octavo minuto con un modelo de dolor isquémico experimental. Las comparaciones se realizaron igual que en la Figura 7. V aumentó notablemente con una inyección a la vista de ketorolaco. Ese incremento se bloqueó con naloxona. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, se realizó una investigación sistemática de la respuesta analgésica a inyecciones a la vista e inyecciones a escondidas en el contexto clínico. Considerando la Figura 1, parece claro que el incremento de la DA 50 con las inyecciones a escondidas se debió a la ausencia de efecto placebo. En otras palabras, la dosis necesaria para reducir el dolor en un 50% tuvo que a umentarse para compensar la ausencia de placebo. Por consiguiente, la diferencia entre la DA 50 con las inyecciones a la vista y a escondidas puede considerarse como una medida del efecto placebo. En nuestras condiciones clínicas, el placebo fue igual de efi- caz que 0,14 mg de buprenorfina, 31 mg de tramadol, 12 mg de ketorolaco o 521 mg de metamizol. Pero lo más importante es que la variabilidad de la respuesta a estos medicamentos disminuyó considerablemente con las inyecciones a escondidas, lo que indica la existencia de otros factores además de los farmacocinéticos y farmacodinámicos. En otras palabras, la eliminación del efecto placebo fue suficiente para reducir la variabilidad. Es también interesante el hecho de que la evolución en el tiempo de la analgesia difiriera según el medicamento se inyectara a la vista o a escondidas. En la Figura 3 se observa claramente que el efecto 390 M. AMANZIO ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 6, Agosto-Septiembre 2001 analgésico apareció ya a los 15 minutos de administrar el primer bolo del analgésico. Esta respuesta analgésica precoz estuvo ausente con las inyecciones a escondidas, lo que indica que se debió, al menos en parte, a un efecto placebo. Merece la pena señalar también que, en todos los casos, la dosis administrada a los pacientes pudo ajustarse para conseguir una analgesia adecuada, confirmando algunos hallazgos previos de que la respuesta analgésica es en ocasiones una cuestión de dosis, particularmente cuando se trata de narcóticos (Portenoy y cols., 1990; Benedetti y cols., 1998). Con el fin de entender mejor estos hallazgos clínicos, realizamos una serie de experimentos utilizando el modelo de dolor isquémico experimental en el brazo. Su finalidad era investigar si las diferencias entre las inyecciones a la vista o a escondidas existían también en el dolor experimental y si intervenía también el componente opiáceo del placebo. De estos experimentos pueden extraerse dos grandes conclusiones. En primer lugar, como ocurre con el dolor clínico, la eficacia del ketorolaco y la variabilidad de la respuesta al mismo fueron menores con las infusiones a escondidas que con las infusiones a la vista. En segundo lugar, la adición de naloxona a una inyección a la vista de ketorolaco mimetizó los efectos de una inyección a escondidas. Por consiguiente, la menor eficacia y la menor variabilidad de la respuesta se debieron a un bloqueo del componente placebo mediado por opiáceos. Es importante insistir en que las interacciones entre naloxona y dolor y ketorolaco fueron descartadas por los grupos de control. Nosotros proponemos la siguiente interpretación de estos resultados. Cuando se administra un analgésico por medio de una inyección a la vista, existen efectos tanto específicos como inespecíficos. Los efectos específicos del medicamento tienen su propia variabilidad, según diferencias en edad (Kaiko y cols., 1982), género (Gear y cols., 1996), tipo y distribución de los receptores opiáceos (Schmauss y Yaksh, 1983; Pasternak, 1993), condiciones patológicas (Portenoy y cols., 1990), sustancias endógenas antianalgésicas (Benedetti, 1997; Wi e s e n f e l d - H a l l i n y cols., 1999) y tipo de dolor (Arnér y Meyerson, 1988; Portenoy y cols., 1990; Benedetti y cols., 1998). Al mismo tiempo existen diferencias individuales en la activación inespecífica (placebo) de los sistemas opiáceos endógenos (Amanzio y Benedetti, 1999; Price, 2000). Estos factores inespecíficos representan una importante fuente de variabilidad en la respuesta a los analgésicos y contribuye a la eficacia de un analgésico. Cuando se eliminan por medios psicológicos (inyecciones a escondidas) o farmaco- lógicos (bloqueo opiáceo), la variabilidad de la respuesta analgésica desaparece en parte. Considerando la enorme complejidad del efecto placebo (White y cols., 1985; Harrington, 1997), no es sorprendente que pueda influir en la variabilidad de la respuesta a los analgésicos. Nuestros resultados sugieren que parte de esa variabilidad se debe a la diferente activación de los opiáceos endógenos según la persona. Esta conclusión no sólo constituye un paso más en nuestro conocimiento de los mecanismos neuroquímicos de la analgesia placebo, sino que puede tener también implicaciones clínicas importantes siempre que tengamos que aumentar la eficacia de un analgésico. AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido subvencionado con fondos de M U R S T y el “Proyecto coordinado sobre dolor del trigémino” de CNR. CORRESPONDENCIA: F. Benedetti Tel.: +39 011 6707709 - Fax: +39 011 6707708 e-mail: benedett@medfarm.unito.it BIBLIOGRAFÍA Amanzio M, Benedetti F. 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