Farmacología de los inhibidores de la transcriptasa inversa
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Farmacología de los fármacos antirretrovirales Pepa Polache Vengud Unidad de Atención Farmacéutica a Pacientes Externos/Ensayos Clínicos, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante Introducción Farmacología de los inhibidores de la transcriptasa inversa Farmacología de los inhibidores de la proteasa Farmacología de los inhibidores de la fusión Bibliografía Introducción En la actualidad se comercializan en España 16 fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Algunos se encuentran disponibles en varias presentaciones e incluso como combinaciones entre ellos a dosis fijas. Estos fármacos pertenecen a diferentes familias de antirretrovirales que actúan en distintos puntos del ciclo de replicación del virus. Se agrupan fundamentalmente en tres clases, según su mecanismo de acción: 1) Inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) que, según su estructura química, se clasifican en: Inhibidores de la TI análogos de nucleósidos: abacavir, didanosina, emtricitabina (todavía no comercializado en España), estavudina, lamivudina, zalcitabina y zidovudina. Inhibidores de la TI análogos de nucleótidos: tenofovir. Inhibidores de la TI no análogos de nucleósidos: efavirenz y nevirapina. 2) Inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir (todavía no comercializado en España), fosamprenavir (todavía no comercializado en España), indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir. 3) Inhibidores de la fusión: enfuvirtida. Además, se encuentran en proceso de investigación clínica tanto fármacos pertenecientes a estas familias como otros que actúan en otras fases del ciclo replicativo del virus. Farmacología de los inhibidores de la transcriptasa inversa En este grupo se incluyen aquellos fármacos antirretrovirales cuyo principal mecanismo de acción se realiza mediante la inhibición selectiva de la TI del VIH. Existen dos grupos de inhibidores de la TI: Inhibidores de la TI análogos de nucleósidos (ITIAN) y nucleótidos, cuya característica principal es la similitud estructural al sustrato natural por el que compiten en la unión a la TI. Inhibidores de la TI no análogos de nucleósidos (ITINN), donde se incluyen aquellos inhibidores de la TI que no presentan similitud estructural con el sustrato natural con el que compiten en la unión a la TI. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos En los inhibidores de la TI se incluyen todos aquellos fármacos que inhiben la TI de manera competitiva y que son estructuralmente similares a los 2-desoxinucleótidos, sustratos naturales, con los que compiten por el sitio de unión a la enzima. A diferencia de los ITINN, tanto los análogos de nucleósidos como los análogos de nucleótidos necesitan ser activados, es decir, ser trifosforilados y bifosforilados, respectivamente, por enzimas celulares para poder ejercer su acción inhibidora. Esta acción inhibidora que producen es doble: Impiden la transcripción del ARN genómico a ADN vírico al unirse de manera competitiva a la TI (enzima que lleva a cabo la transcripción) en lugar de sus sustratos naturales. Impiden la elongación del ADN complementario (ADNc) vírico, puesto que al unirse a la TI son incorporados como nucleótidos a la cadena de ADN provírico naciente y actúan como terminadores de la cadena, ya que no poseen en la posición 3’ el grupo oxidrilo necesario para la formación de puentes fosfodiéster que continúen la elongación de la cadena. Las resistencias que aparecen frente a este grupo de fármacos antirretrovirales dependen del tiempo de tratamiento y de la eficacia de la inhibición de la replicación del virus. Estas resistencias se deben a la aparición de mutaciones puntuales en el gen de la TI. La toxicidad de los ITIAN se debe básicamente a que también inhiben la ADN polimerasa gamma de los mamíferos que replica el ADN mitocondrial, y provocan la depleción de las enzimas del complejo de fosforilación oxidativa que dará lugar a la mayoría de reacciones adversas de este grupo de fármacos (polineuritis, pancreatitis, acidosis láctica, mielotoxicidad, etc.). Abacavir (ABC) Introducción El abacavir fue aprobado por la FDA el 17 de diciembre de 1998 para su utilización, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños con edad igual o superior a tres meses. Es el resultado de la modificación de otros nucleósidos para así conseguir un incremento de su potencia antirretroviral y mejorar el paso a través de la barrera hematoencefálica. La combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina (Trizivir®) fue aprobada por la FDA el 14 de noviembre de 2000 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg. Los resultados de estudios recientes han demostrado que el Trizivir® debería emplearse junto a otros medicamentos contra el VIH. Estructura química Abacavir (ABC) o 2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purinil-2-ciclopenteno-1-metanol (C14H18N6O)2.H2SO4 (Figura 1) es un análogo carbocíclico de la guanosina. Figura 1. Estructura química del abacavir. Nombre comercial y presentación Ziagen®: comprimidos de 300 mg y solución oral de 20 mg/ml en frascos de 240 ml. La solución oral hay que desecharla cuando han transcurrido dos meses desde que se abrió por primera vez. Trizivir®: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg de lamivudina y 300 mg de abacavir, combinados. Características farmacológicas Dentro de la célula, por mediación de una enzima citoplasmática, el abacavir pasa a la forma activa carbovir. Es un mecanismo de activación intracelular único que no emplea las enzimas utilizadas por otros análogos de nucleósidos. Una vez ha pasado a la forma activa carbovir, debe ser trifosforilado como el resto de nucleósidos para poder ser activo. Por lo tanto, es el carbovir trifosfato el que bloquea la elongación de la cadena de ADNc. Es activo frente al VIH-1 y al VIH-2, y posee cierta actividad frente al virus de la hepatitis B (VHB). Es aditivo o sinérgico con la mayoría de antirretrovirales. Las mutaciones simples en los codones 184, 74, 65 y 115 disminuyen de dos a tres veces su actividad. Es necesaria la aparición de varias mutaciones para que se desarrollen resistencias de alto grado, que son parcialmente cruzadas con otros análogos de nucleósidos. La biodisponibilidad oral del abacavir es del 83%. En el líquido cefalorraquídeo alcanza una concentración del 63% de la concentración en plasma. La CI50 es de 0,07-1,04 g/ml (0,26-3,7 M). Posología En la Tabla 1 se muestra la posología del abacavir. Tabla 1. Dosificación del abacavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia renal hepática Dosis pediátrica 300 mg dos veces al día. No requiere Leve: no es Neonatos entre 1 y 3 15 ml dos veces al día. ajustar la dosis. necesario ajustar meses: en estudio 8 (Está en estudio la opción de Evitar en caso de la dosis. mg/kg dos veces al 600 mg o 30 ml una vez al insuficiencia renal Moderada: No día. día.) terminal, por falta hay datos. Niños: 8 mg/kg dos de experiencia. Grave: veces al día (máximo contraindicado. 300 mg dos veces al día). Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos. Precauciones El abacavir puede producir una reacción de hipersensibilidad grave. Algunos ensayos clínicos han evidenciado que la incidencia de dicha reacción es aproximadamente del 5% en adultos. Surge normalmente en las primeras seis semanas de tratamiento y empeora si se sigue con el mismo. Puede ser fatal si no se retira la medicación o si tras retirarla se reintroduce de nuevo. El consumo de alcohol incrementa un 41% las concentraciones de abacavir. No se recomienda su utilización en combinación con lamivudina y tenofovir, ya que se ha observado falta de respuesta viral prematura, es decir, a las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reducción de 2 log10 de los valores basales del ARN vírico en plasma. Por lo tanto, con esta combinación existe un elevado riesgo de fracaso virológico del tratamiento. Insuficiencia hepática. Resistencia previa a otros ITIAN por aparición de resistencias cruzadas. Categoría de la FDA en el embarazo: C (No existen datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado. No deben utilizarse estos fármacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal). Contraindicaciones Hipersensibilidad al abacavir o a cualquiera de sus excipientes. No puede reintroducirse el tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad al mismo. Alteración hepática grave, ya que se metaboliza en el hígado en un 90%. Didanosina (ddI) Introducción La didanosina fue el segundo fármaco aprobado por la FDA. Se aprobó el 9 de octubre de 1991 para tratar la infección por el VIH en adultos y niños mayores de dos semanas, al demostrar que prolongaba el beneficio clínico e inmunológico obtenido previamente con la zidovudina. La presentación en forma de cápsulas gastrorresistentes fue aprobada por la FDA el 31 de octubre de 2000. Estructura química Didanosina (ddI) o 2’,3’-didesoxiinosina (C10H12N4O3) (Figura 2) es un análogo de la inosina, nucleósido de la purina, producto de la diseminación de la didesoxiadenosina (ddA). Figura 2. Estructura química de la didanosina. Nombre comercial y presentación Videx®: comprimidos masticables de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg; cápsulas gastrorresistentes de 125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg; y solución oral de 10 mg/ml en frascos de 200 ml y 400 ml. El polvo para la solución oral debe reconstituirse con agua y con un antiácido, a partes iguales. De esta forma se consigue una concentración de 10 mg/ml. Una vez preparado debe conservarse en la nevera y desecharse transcurridos 30 días. Características farmacológicas La didanosina penetra en la célula por difusión pasiva al citoplasma, donde es fosforilada por la 5’-nucleotidasa a ddI-monofosfato, que es el sustrato de la adenilsuccinatosintetasa y de la liasa. El producto resultante es la didesoxiadenosinamonofosfato (ddA-mP), que pasa a su forma activa, el trifosfato (ddA-tP). Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Las concentraciones que alcanza el fármaco en plasma son bastante superiores a las necesarias para inhibir el VIH. La eficacia intrínseca es menor que la de la zidovudina y la de la zalcitabina, pero, al producir menos toxicidad celular, el índice terapéutico es mejor. La didanosina in vitro presenta actividad sinérgica contra el VIH cuando se combina con interferón alfa y zidovudina. Se considera un fármaco de barrera genética alta, y es en el codón 74 del gen de la TI donde se originan las mutaciones más importantes que comportan la disminución de la sensibilidad de 4 a 10 veces. La biodisponibilidad oral de la didanosina es del 30% al 40%. La administración de los comprimidos tamponados debe espaciarse al menos dos horas de la administración de medicamentos que requieran un medio ácido, como amprenavir, cimetidina, ciprofloxacino, dapsona, delavirdina, digoxina, etambutol, indinavir, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, ofloxacino, propranolol, ribavirina, rifampicina y tetraciclinas. El área bajo la curva (AUC) de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra conjuntamente con tenofovir. La CI50 es de 0,116 g/ml (0,49 M). Posología En la Tabla 2 se recoge la posología de la didanosina. Tabla 2. Dosificación de la didanosina. Dosis habitual Dosis en insuficiencia Dosis en renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática >60 kg: 400 mg una vez Si peso: <60 kg/≥60 kg No hay datos <3 meses: 50 mg/m2 al día o 200 mg dos ClCr ≥60: 250/400 mg suficientes. dos veces al día. veces al día. una vez al día. (Valorar >3 meses: 120 mg/m2 <60 kg: 250 mg una vez ClCr 30-59: 125/200 mg disminuir la dos veces al día. al día o 125 mg dos una vez al día. dosis.) Intervalo de dosis: 90- veces al día ClCr 10-29: 100/125 mg 150 mg/m2 dos veces al una vez al día. día. Los niños con ClCr <10: 75/125 mg afectación en el una vez al día. sistema nervioso central Dializable: administrar pueden necesitar dosis post-HD más altas. Efectos con los alimentos Debe tomarse con el estómago vacío (30 minutos antes o 2 horas después de las comidas). La presencia de alimentos disminuye la absorción de la didanosina. Precauciones Hiperuricemia. Cambios en la retina. Neuritis óptica. Riesgo o sospecha de pancreatitis. Neuropatía periférica. Insuficiencia renal o hepática. Fenilcetonuria, ya que las cápsulas de didanosina contienen 36,5 mg de fenilalanina por cápsula en todas las presentaciones. Pacientes que lleven una dieta restringida en sodio, puesto que Videx® en la presentación en polvo para solución oral contiene 1380 mg de sodio. Con el uso prolongado de la combinación de didanosina y estavudina se han producido varios fallecimientos en mujeres embarazadas, por acidosis láctica grave con o sin esteatosis hepática y pancreatitis. La didanosina únicamente debe asociarse a la estavudina cuando otras combinaciones de ITIAN hayan fracasado o se haya producido una toxicidad inaceptable. No se recomienda la utilización de didanosina en combinación con lamivudina y tenofovir, ya que se ha observado una falta de respuesta viral prematura, es decir, a las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reducción de 2 log10 de los valores basales del ARN vírico en plasma. Por lo tanto, con esta combinación existe un elevado riesgo de fracaso virológico del tratamiento. El AUC de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra conjuntamente con tenofovir; por lo tanto, se recomienda tomarlos espaciados. Sin embargo, también pueden administrarse conjuntamente y con alimentos, pero en este caso se requiere ajustar la dosis de la didanosina (pacientes >60 kg: 250 mg de didanosina al día; pacientes <60 kg: 200 mg de didanosina al día). Categoría de la FDA en el embarazo: B (Los estudios efectuados en animales muestran que no existen riesgos para el feto, pero no existen datos en mujeres embarazadas). Contraindicaciones Hipersensibilidad a la didanosina o a cualquiera de sus excipientes. Evitar su utilización en combinación con ribavirina, ya que se ha descrito un aumento del riesgo de toxicidad mitocondrial y pancreatitis. La didanosina no debe usarse en combinación con la zalcitabina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica. Emtricitabina (FTC) Introducción La emtricitabina fue aprobada por la FDA el 2 de julio de 2003 para su utilización, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el VIH en pacientes de edad igual o superior a 18 años. Su uso debe considerarse para pacientes de los que se espere sensibilidad a la misma por sus pruebas genotípicas y fenotípicas. Se encuentra en fase de investigación para su utilización para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Estructura química Emtricitabina (FTC) o beta-L(-)-2’-deoxi-5-fluoro-3’-tiacitidina (C8H10FN3O3S) (Figura 3) es el enantiómero (-) de un tiol análogo de la citidina. Estructuralmente es muy similar a la lamivudina, con la única diferencia de la sustitución por un flúor en la posición 5. Figura 3. Estructura química de la emtricitabina. Nombre comercial y presentación Emtriva®: cápsulas de 200 mg (todavía no se encuentra comercializado en España). Características farmacológicas La emtricitabina es un análogo del nucleósido citosina, que para poder ejercer su acción necesita ser fosforilado por las enzimas celulares, con lo cual da lugar al 5’trifosfato. Inhibe la síntesis del ADN vírico al competir con su sustrato natural (deoxicitidina 5’-trifosfato) por su incorporación al mismo. Inhibe también la elongación de la cadena de ADNc vírico. Es activo frente al VIH-1, al VIH-2 y frente al virus de la hepatitis B. Su potencia intrínseca tanto in vitro como in vivo es elevada y ligeramente superior a la de la lamivudina. Posee una vida media intracelular muy larga que permite su administración en dosis única diaria. Hasta el momento no se han documentado interacciones con otros fármacos clínicamente relevantes. Al igual que la lamivudina, es un fármaco de barrera genética baja y la selección de una única mutación en el codón 184 del gen de la TI del VIH comporta una resistencia de alto grado. La biodisponibilidad oral de la emtricitabina es del 93%. La CI50 es de 0,00032-0,124 g/ml (0,0013-0,5 M). Posología En la Tabla 3 se muestra la dosificación de la emtricitabina. Tabla 3. Dosificación de la emtricitabina. Dosis habitual Dosis en insuficiencia Dosis en insuficiencia Dosis renal hepática pediátrica 200 mg vía oral ClCr ≥50: 200 mg/24 h. No hay datos No se dispone una vez al día. ClCr 30-49: 200 mg/48 h. suficientes. de datos. ClCr 15-29: 200 mg/72 h. (Basándonos en que su ClCr <15: 200 mg/96 h. eliminación es Dializable: administrar principalmente renal, post-HD 200 mg/96 h. probablemente no se requiere ajustar la dosis). Efectos con alimentos Puede administrarse con o sin alimentos. Precauciones Insuficiencia renal. Existen hallazgos clínicos o datos de laboratorio asociados a acidosis láctica o hepatotoxicidad. Puede producirse una exacerbación de la hepatitis B si se suspende el tratamiento con emtricitabina. Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la emtricitabina o a cualquiera de sus excipientes. Evitar su utilización en combinación con lamivudina, debido a que poseen un perfil de resistencia similar y una actividad antiviral mínimamente aditiva. Estavudina (d4T) Introducción La estavudina fue aprobada por la FDA el 24 de junio de 1994 para tratar la infección por el VIH, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en adultos y niños. Estructura química Estavudina (d4T) o 2’,3’-dideshidro-3’-desoxitimidina (C10H12N2O4) (Figura 4) es un desoxinucleósido sintético análogo de la timidina con una estructura y un espectro antiviral similar al de la zidovudina. Figura 4. Estructura química de la estavudina. Nombre comercial y presentación Zerit ®: cápsulas de 15 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg; solución oral de 1 mg/ml en frascos de 200 ml. La solución oral, una vez reconstituida con agua hasta una concentración de 1 mg/ml, debe conservarse en la nevera (2 oC a 8 oC) y desecharse cuando haya transcurrido un mes. Está pendiente la comercialización en España de una presentación que permita su administración una vez al día. Características farmacológicas La estavudina, dentro de la célula, precisa ser trifosforilada para convertirse en su forma activa (d4T-TP) e inhibe la TI por competición con uno de sus sustratos, la timidina-trifosfato, y por el bloqueo de la elongación de la cadena de ADNc. Comparte con la zidovudina las mismas cinasas celulares, por lo que no deben administrarse juntas, ya que la zidovudina posee mayor afinidad por la timidina cinasa e inhibiría la fosforilación del d4T. Inhibe la replicación viral fundamentalmente en células activadas, tanto en linfocitos como en macrófagos. Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. La estavudina forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por efavirenz, más [zidovudina, tenofovir o estavudina], más lamivudina. Además, también forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por lopinavir/ritonavir, más [zidovudina o estavudina], más lamivudina. La estavudina in vitro posee un efecto aditivo con la didanosina y sinergismo con la zalcitabina. Presenta una barrera genética elevada, por lo que constituye un fármaco seguro, que se puede utilizar tanto en tratamientos de inicio como de rescate. Es, además, el fármaco de elección en la prevención y tratamiento de la encefalitis por el VIH. In vitro, con mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de la TI, han aparecido resistencias; sin embargo, en la práctica, incluso tras largos períodos de tratamiento, el desarrollo de resistencias fenotípicas es poco frecuente. La biodisponibilidad oral de la estavudina es del 85%. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) alcanza una concentración del 55% de la concentración en plasma. La CI50 es de 0,002-0,9 g/ml (0,0089-4 M). Posología La posología de la estavudina se muestra en la Tabla 4. Tabla 4. Dosificación de la estavudina. Dosis habitual Dosis en insuficiencia Dosis en renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática >60 kg: 40 mg dos Si peso: <60 kg/≥60 kg No requiere veces al día. ClCr ≥50: 30/40 mg dos ajustar la dosis. estudio en el <60 kg: 30 mg dos veces al día. protocolo PACTG veces al día. ClCr 26-49: 15/20 mg dos 332. veces al día. Niños <30 kg: 1 Neonatos: en ClCr 10-25: 15/20 mg una mg/kg dos veces al vez al día. día. ClCr <10 o HD: 15/20 mg una vez al día post-HD. Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos. Precauciones Pacientes que presenten factores con predisposición a desarrollar neuropatía periférica. Enfermedad hepática, pues incrementa el riesgo de aparición de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis. Insuficiencia renal. Con el uso prolongado de la combinación de didanosina y estavudina se han producido varios fallecimientos en mujeres embarazadas, por acidosis láctica grave con o sin esteatosis hepática y pancreatitis. La didanosina únicamente debe asociarse a la estavudina cuando otras combinaciones de ITIAN hayan fracasado o se haya producido una toxicidad inaceptable. Categoría en el embarazo de la FDA: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la estavudina o a cualquiera de sus excipientes. La estavudina no debe usarse en combinación con la zalcitabina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica. Tampoco debe utilizarse en combinación con la zidovudina, ya que son antagonistas in vitro e in vivo. Lamivudina (3TC) Introducción La lamivudina fue aprobada por la FDA el 17 de noviembre de 1995 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH en adultos y niños. La lamivudina en combinación con la zidovudina (Combivir®) fue aprobada por la FDA el 27 de septiembre de 1997 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños mayores de 12 años. La combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina (Trizivir®) fue aprobada por la FDA el 14 de noviembre de 2000 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg. Estructura química Lamivudina (3TC) o 2’,3’-didesoxi-3’-tiacitidina (C8H11N3O3S) (Figura 5) es un enantiómero (-) sintético análogo del nucleósido citosina. Es estructuralmente similar a la zalcitabina (ddC) con la única diferencia de la sustitución de un átomo de azufre por un grupo metileno en la posición 3’ del anillo de ribosa. Figura 5. Estructura química de la lamivudina. Nombre comercial y presentación Epivir®: comprimidos recubiertos de 150 mg y 300 mg; solución oral de 10 mg/ml en frascos de 240 ml. Desechar el frasco con la solución oral transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez. Combivir®: comprimidos de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, combinados. Trizivir®: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg lamivudina y 300 mg de abacavir, combinados. Características farmacológicas La inhibición de la replicación viral se produce al quedar bloqueada la retrotranscripción viral cuando se incorpora 3TC trifosfato en lugar del nucleótido natural (2’-desoxicitidina-5’-trifosfato), tanto a nivel de linfocitos como del sistema mononuclear-fagocítico en fase latente. Es un débil inhibidor de la ADN polimerasa mitocondrial y de la ADN polimerasa alfa y beta de mamíferos. La lamivudina es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Además, posee un potente efecto inhibidor sobre el VHB. Forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por efavirenz, más [zidovudina, tenofovir o estavudina], más lamivudina. Además, también forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de regímenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por lopinavir/ritonavir, más [zidovudina o estavudina], más lamivudina. Es un fármaco bien tolerado, pero aparecen con facilidad cepas resistentes, ya que una sola mutación, habitualmente en el codón 184, confiere una pérdida de sensibilidad al fármaco. La biodisponibilidad oral de la lamivudina es del 85%. La CI50 es de 0,002-0,3 g/ml (0,0087-1,308 M). Posología En la Tabla 5 se muestra la dosificación de la lamivudina. Tabla 5. Dosificación de la lamivudina. Dosis habitual Dosis en insuficiencia Dosis en renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática 150 mg dos veces al Di / Dm No es necesario <1 mes: 2 mg/kg día o 300 mg una vez ClCr ≥50: 150 mg/150 ajustar las dosis. dos veces al día. al día. mg dos veces al día. 1 mes-12 años: 4 ClCr 30-49: 150 mg/150 mg/kg dos veces al mg una vez al día. día. ClCr 15-29: 150 mg/100 >12 años: 150 mg mg una vez al día. dos veces al día. ClCr 5-14: 150 mg/50 mg una vez al día. ClCr <5: 50 mg/25 mg una vez al día. HD: 25 mg una vez al día post-HD. Di: Dosis inicial (corresponde al primer día de tratamiento). Dm: Dosis de mantenimiento. Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos. Precauciones No se recomienda la utilización de lamivudina en combinación con abacavir y tenofovir, ya que se ha observado una falta de respuesta viral prematura, es decir, a las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reducción de 2 log10 de los valores basales del ARN vírico en plasma. Por lo tanto, con esta combinación existe un elevado riesgo de fracaso virológico del tratamiento. Lo mismo sucede con la combinación formada por tenofovir, didanosina y lamivudina. Puede producirse una exacerbación de la hepatitis B si se suspende el tratamiento con lamivudina. La solución oral con debe usarse con precaución en pacientes diabéticos, ya que cada dosis (150 mg = 15 ml) contiene 3 g de sacarosa. También debe usarse con precaución en pacientes pediátricos que hayan sido expuestos anteriormente a antirretrovirales análogos de nucleósidos, pancreatitis u otros factores de riesgo que puedan desencadenar una pancreatitis. Hallazgos clínicos o datos de laboratorio asociados a acidosis láctica o hepatotoxicidad. Insuficiencia renal. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a la lamivudina o a cualquiera de sus excipientes. Evitar su utilización en combinación con emtricitabina, debido a que poseen un perfil de resistencia similar y una actividad antiviral mínimamente aditiva. Evitar la combinación de lamivudina con zalcitabina, dado que puede inhibirse mutuamente la fosforilación intracelular. No administrar conjuntamente con cotrimoxazol cuando éste se utiliza a dosis altas; sin embargo, a dosis profilácticas no se requiere ajustar la dosis. Zalcitabina (ddC) Introducción La zalcitabina fue aprobada por la FDA el 19 de junio de 1992 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH en adultos y niños. Estructura química Zalcitabina (ddC) o 2’,3’-didesoxicitidina (C9H13N3O3) (Figura didesoxinucleósido análogo de la citidina (base pirimidínica). Figura 6. Estructura química de la zalcitabina. Nombre comercial y presentación Hivid®: comprimidos de 0,75 mg. 6) es un Características farmacológicas La zalcitabina, dentro de la célula, se fosforila hasta su forma activa (ddC-TP), que posee mayor afinidad por la TI viral que el nucleótido fisiológico. Actúa como inhibidor competitivo y como terminador de la cadena de ADN. Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Posee una potencia intrínseca superior a la zidovudina, pero su elevada toxicidad obliga a administrar dosis bajas (estrecha ventana terapéutica), por lo que disminuye su eficacia. En la actualidad su uso es bastante restringido. Presenta efecto sinérgico in vitro cuando se combina con zidovudina o saquinavir. La aparición de resistencias es lenta y suelen ser de bajo grado. Están relacionadas con mutaciones en las posiciones 65, 69, 74, 184 y 215 del gen de la TI. La biodisponibilidad oral de la zalcitabina es del 85%. Su administración debe espaciarse al menos dos horas de la administración de antiácidos e isoniazida. La CI50 de la zalcitabina es de 0,0004-0,04 g/ml (0,0019-0,19 M). Posología En la Tabla 6 se recoge la posología de la zalcitabina. Tabla 6. Dosificación de la zalcitabina. Dosis habitual Dosis en insuficiencia Dosis en renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática 0,75 mg tres ClCr ≥40: 0,75 mg tres No requiere ajustar Neonatos: se veces al día. veces al día. la dosis. desconoce la dosis ClCr 10-40: 0,75 mg dos adecuada. veces al día. Niños: 0,01 mg/kg tres ClCr <10: 0,75 mg una veces al día. vez al día. Rango de dosis: Probablemente dializable: 0,005-0,01 mg/kg tres administrar 0,75 mg una veces al día. vez al día post-HD. Efectos con los alimentos Preferiblemente debe administrarse con el estómago vacío, ya que los alimentos disminuyen su absorción. Precauciones Disminución del recuento de CD4 o incremento de la incidencia de efectos adversos. Insuficiencia renal. Neuropatía periférica, principalmente en pacientes con enfermedad avanzada. Pacientes que presenten factores de riesgo de desarrollar una pancreatitis. Enfermedad hepática, obesidad y exposición prolongada al tratamiento con ITIAN, ya que se incrementa el riesgo de aparición de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis. Úlceras bucales y esofágicas. Cardiomiopatía o enfermedad cardíaca congestiva. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zalcitabina o a cualquiera de sus excipientes. La zalcitabina no debe usarse en combinación con la didanosina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica. Evitar la combinación de zalcitabina con lamivudina, dado que pueden inhibirse mutuamente la fosforilación intracelular. Tampoco debe usarse en combinación con la estavudina, por el posible incremento de la gravedad de la neuropatía periférica. Zidovudina (AZT) Introducción La zidovudina se sintetizó por primera vez en 1964 y fue utilizada con poco éxito en el tratamiento de tumores. En 1985 se descubrió su actividad frente al VIH. Fue aprobada por la FDA el 19 de marzo de 1987, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños. Ha sido autorizada también para usarse en mujeres VIH positivas para evitar la transmisión del virus al bebé durante el embarazo y el parto. Posteriormente se administra al recién nacido durante los seis primeros meses de vida. La zidovudina en combinación con la lamivudina (Combivir®) fue aprobada por la FDA el 27 de septiembre de 1997 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños mayores de 12 años. La combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina (Trizivir®) fue aprobada por la FDA el 14 de noviembre de 2000 para el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg. Estructura química Zidovudina (ZDV, AZT) o 3’-azido-3’-desoxitimidina (C10H13N5O4) (Figura 7) es un análogo del didesoxinucleósido de timidina, en el que un grupo hidroxilo en posición 3’ se sustituye por un grupo azido. Figura 7. Estructura química de la zidovudina. Nombre comercial y presentación Retrovir®: cápsulas de 100 mg y 250 mg; comprimidos de 300 mg; y solución oral de 10 mg/ml en frascos de 200 ml. Zidovudina Combinofarm®: cápsulas de 100 mg, 250 mg y 300 mg; comprimidos de 300 mg; y solución oral de 10 mg/ml en frascos de 200 ml. Combivir®: comprimidos de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, combinados. Trizivir®: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg lamivudina y 300 mg de abacavir, combinados. Características farmacológicas La zidovudina penetra en la célula por difusión pasiva y es trifosforilada a su forma activa por las mismas enzimas que utiliza su análogo fisiológico, timidina. AZT trifosfato inhibe de forma competitiva la TI y al incorporarse al ADN provírico actúa como finalizador de la cadena. No debe administrarse conjuntamente con estavudina, dado que comparten la misma fosfocinasa celular necesaria para su activación. Principalmente ejerce su acción antiviral en los linfocitos T activados, y en menor grado en los monocitos y macrófagos infectados. Es activa frente al VIH-1, al VIH-2 (con menor actividad), al HTLV-I y al VEB, pero no frente a otros virus herpéticos y frente al VHB. La zidovudina forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por efavirenz, más [zidovudina, tenofovir o estavudina], más lamivudina. Además, la zidovudina también forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de regímenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por lopinavir/ritonavir, más [zidovudina o estavudina], más lamivudina. Resulta útil la utilización de zidovudina en determinadas situaciones clínicas: Complejo demencia-sida: la zidovudina presenta una buena difusión a través de la barrera hematoencefálica, por lo que puede combinarse con otros fármacos antirretrovirales en pacientes con afectación neurológica compatible con encefalitis por el VIH. Trombocitopenia: en pacientes infectados por el VIH que padecen trombopenia, la zidovudina proporciona una recuperación rápida de la cifra de plaquetas. Profilaxis en caso de exposición accidental al VIH. Prevención de la transmisión vertical del VIH. La zidovudina presenta actividad sinérgica frente al VIH en combinación con interferón alfa, sargramostim, didanosina y aciclovir. Posee cierto efecto antagónico con la ribavirina, dado que in vitro esta última inhibe la fosforilación intracelular de la zidovudina. Las mutaciones de resistencias a la zidovudina aparecen en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. La resistencia no es cruzada con la didanosina, la zalcitabina ni la estavudina, pero, sin embargo, sí lo es con todos los análogos que contengan el grupo 3’-azido. La biodisponibilidad oral de zidovudina es del 60% a 70%. En el líquido cefalorraquídeo alcanza una concentración del 65% de la concentración en plasma. La CI50 es de 0,061 g/ml (0,23 M). Posología En la Tabla 7 se muestra la posología de la zidovudina. Tabla 7. Dosificación de la zidovudina. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática 250-300 mg dos veces ClCr 10-50: 250-300 En pacientes con Prematuros: 1,5 mg/kg i.v., al día. cirrosis hepática o 2 mg/kg cada 12 h Intraparto: 2 mg/kg 1 h ClCr <10: 250-300 es necesario desde el nacimiento hasta + 1 mg/kg/h, i.v., hasta mg una vez al día. reducir la dosis al las 2 semanas (edad cortar el cordón mg dos veces al día. HD: 100 mg cada 8 h. 50% o doblar el gestacional ≥30 semanas) umbilical. Cesárea: intervalo o hasta las 4 semanas iniciar 4 h antes de la posológico. (edad gestacional <30 operación. semanas), y luego aumentar a 2 mg/kg cada 8 h. Neonatos (<90 días): v.o.: 2 mg/kg cada 6 h. i.v.: 1,5 mg/kg cada 6 h. Dosis pediátricas: v.o.: 160 mg/m2 cada 8 h i.v.: 120 mg/m2 cada 6 h en infusión intermitente o 20 mg/m2/h en perfusión continua. Rango de dosis: 90-180 mg/m2 cada 6-8 h. Se pueden utilizar dosis más elevadas (800 mg/día a 1200 mg/día) para mejorar el paso de la barrera hematoencefálica, o en el tratamiento de la trombopenia asociada al VIH. Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos. Precauciones Insuficiencia renal grave. Enfermedad hepática, obesidad y exposición prolongada al tratamiento con ITIAN, pues se incrementa el riesgo de aparición de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis. Pacientes con cifras de hemoglobina inferiores a 9,5 g/dl o recuento de granulocitos menor de 1000 cél./mm3. La zidovudina posee una gran toxicidad en la médula ósea. Su utilización durante largos períodos de tiempo se ha asociado con miopatía y miositis. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zidovudina o a cualquiera de sus excipientes. La zidovudina no debe utilizarse en combinación con la estavudina, ya que son antagonistas in vitro e in vivo. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos Presentan las mismas características generales que los ITIAN, salvo que en lugar de ser estructuralmente similares a un sustrato nucleósido natural lo son a un sustrato nucleótido. Solamente se ha comercializado un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido. Tenofovir (TDF) Introducción El tenofovir fue aprobado por la FDA el 26 de octubre de 2001 para su utilización, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de la infección por el VIH en pacientes de edad igual o superior a 18 años. Se está estudiando su utilización en el tratamiento de la infección por el VHB resistente a la lamivudina en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB. Es el único análogo de nucleótidos comercializado indicado para el tratamiento de la infección por el VIH. Estructura química Tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir DF (TDF) [[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfonil]metoxi]propil]adenina o 9-[R-2fumarato (C9H14N5O4P) (Figura 8) es un profármaco del tenofovir (antes PMPA). Es un análogo nucleótido acíclico de la adenina nucleósido monofosfato. Figura 8. Estructura química del tenofovir. Nombre comercial y presentación Viread®: comprimidos de 300 mg. Características farmacológicas El tenofovir DF es convertido por las esterasas séricas y tisulares en tenofovir, que es un compuesto monofosfato, por lo que en el interior de la célula sólo debe ser bifosforilado. Esta función la llevan a cabo las enzimas adelinato cinasa y nucleótido difosfato cinasa, presentes tanto en células en reposo como en división, y da lugar al tenofovir bifosfato, que es la forma activa del fármaco. En comparación con los análogos de nucleósidos, el tenofovir es un potente inhibidor intracelular de la transcriptasa inversa, gracias a su grupo fosfato que le permite pasar rápidamente a la forma activa (tenofovir bifosfato) en el interior de la célula. Esto es un factor limitante en los análogos de nucleósidos que tienen que pasar a trifosfato intracelularmente. Al igual que los análogos de nucleósidos, inhibe también la elongación de la cadena de ADNc vírico. Es activo frente al VIH-1, al VIH-2 y al VHB. El tenofovir forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por efavirenz, más [zidovudina, tenofovir o estavudina], más lamivudina. Presenta una baja resistencia cruzada con otros análogos, aunque la mutación que con más frecuencia selecciona, la 65, reduce poco su sensibilidad. Las cepas que presentan la mutación 184 son hipersensibles. La biodisponibilidad oral del tenofovir es del 40%. La CI50 es de <3 ng/ml (<0,01M). Posología En la Tabla 8 se muestra la posología del tenofovir. Tabla 8. Dosificación del tenofovir. Dosis Dosis en insuficiencia Dosis en habitual renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática 300 mg una ClCr ≥50: no requiere No requiere ajustar No se ha vez al día. ajustar la dosis. la dosis. establecido la ClCr 30-49: 300 mg/48 h. seguridad y eficacia ClCr 10-29: 300 mg/72-96 en pacientes h. menores de 18 HD: 300 mg una vez por años. semana, si asumimos 3 sesiones de diálisis semanales de 4 h. Efectos con los alimentos Debe administrarse biodisponibilidad. conjuntamente con alimentos, puesto que mejora su Precauciones Enfermedad hepática, ya que incrementa el riesgo de aparición de acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis. Insuficiencia renal, puesto que se elimina de forma inalterada, principalmente por los riñones. Combinación con agentes nefrotóxicos y/o con fármacos que inhiben o compiten por la secreción tubular activa, ya que puede que aumente la toxicidad de ambos por incremento de las concentraciones plasmáticas. Osteopenia u osteoporosis, ya que el tenofovir puede producir un descenso de la densidad mineral ósea. En pacientes coinfectados por el VHB puede producirse una exacerbación de la hepatitis B si se suspende el tratamiento con tenofovir. No se recomienda la utilización de tenofovir en combinación con lamivudina y abacavir, ya que se ha observado una falta de respuesta viral prematura, es decir, a las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reducción de 2 log10 de los valores basales del ARN vírico en plasma. Por lo tanto, con esta combinación existe un elevado riesgo de fracaso viral del tratamiento. Lo mismo sucede con la combinación formada por tenofovir, didanosina y lamivudina. El AUC de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra conjuntamente con tenofovir; por lo tanto, se recomienda tomarlos espaciados. Sin embargo, también pueden administrarse conjuntamente y con alimentos, pero en este caso se requiere ajustar la dosis de didanosina (pacientes >60 kg: 250 mg de didanosina al día; pacientes <60 kg: 200 mg de didanosina al día). Cuando se administra en combinación con atazanavir, debe realizarse con la administración conjunta de ritonavir, y los tres una vez al día, con alimentos y a dosis de zidovudina 300 mg, ritonavir 100 mg y tenofovir 300 mg. Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad al tenofovir o a cualquiera de sus excipientes. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) En este grupo se incluyen todos aquellos fármacos que inhiben de forma selectiva, pero no competitiva, a la TI, por lo que no son estructuralmente similares a nucleósidos o nucleótidos naturales, ya que no van a competir con ellos por el sitio de unión a la enzima. Su mecanismo de acción es distinto al de los ITIAN: se unen de forma no competitiva directamente a la enzima, sin necesitar una activación celular previa, en una zona próxima al punto catalítico, y alteran así la orientación y movilidad de la TI, cuya actividad queda bloqueada y, con ello, la síntesis del ADN provírico. A diferencia de los ITIAN, no poseen una doble acción inhibidora, ya que éstos no van a ser incluidos en la cadena de ADN vírico y, por lo tanto, no van a poder actuar como terminadores de la cadena. Son activos contra el VIH-1 pero no frente al VIH-2. Una ventaja que presentan con respeto a los ITIAN es que no son activos frente a la ADN polimerasa gamma de los mamíferos, por lo que no presentan toxicidad como lesión mitocondrial. Todos los fármacos pertenecientes a este grupo pueden producir erupción cutánea. No son necesarias muchas mutaciones para que se produzcan resistencias de alto grado, que pueden ser cruzadas entre todos los componentes del grupo. Efavirenz (EFV) Introducción El efavirenz fue aprobado por la FDA el 17 de septiembre de 1998 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH-1 en adultos y niños mayores de tres años. La eficacia y seguridad en niños menores de tres años y de peso inferior a 13 kg todavía no ha sido bien establecida. Estructura química Efavirenz (EFV) o 6-cloro-4-(ciclopropietinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1- benzoxacin-2-ona (C14H9ClF3NO2) (Figura 9) es una potente benzoxazinona que inhibe de forma exclusiva la TI del VIH-1. Es un no nucleósido que anteriormente era conocido como DMP-266. Figura 9. Estructura química del efavirenz. Nombre comercial y presentación Sustiva®: cápsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg; y comprimidos de 600 mg. Características farmacológicas A diferencia de los análogos de nucleósidos, no necesita activarse intracelularmente, sino que es activo por sí mismo. Actúa inhibiendo de manera no competitiva la TI en una zona próxima al punto catalítico de la enzima en la subunidad p66. Es activo frente al VIH-1, pero no frente al VIH-2. Tiene una gran potencia antirretroviral y es activo a concentraciones nanomolares. El efavirenz forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por efavirenz, más [zidovudina, tenofovir o estavudina], más lamivudina. Presenta sinergismo in vitro contra el VIH en combinación con zidovudina, didanosina o indinavir. Aparecen resistencias con rapidez. La mutación más frecuente y característica ocurre en la posición 103, y reduce en gran medida la sensibilidad al fármaco. Se produce un incremento en el grado de resistencias cuando aparecen de forma simultánea mutaciones en las posiciones 108 y 225. Son frecuentes las resistencias cruzadas entre todos los miembros de la familia. La biodisponibilidad oral del efavirenz es del 66% y aumenta con la ingesta de comida rica en contenido graso. La CI90-95 es de 0,00014-0,0021 g/ml (0,00046-0,0068 M). Posología En la Tabla 9 se muestra la dosificación del efavirenz. Tabla 9. Dosificación del efavirenz. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia renal hepática Dosis pediátrica 600 mg una vez No hay datos No hay datos 10 <15 kg: 200 mg una al día. suficientes. suficientes. vez al día. Probablemente no Precaución por su 15 <20 kg: 250 mg una se precise ajustar la elevado metabolismo vez al día. dosis. 20 <25 kg: 300 mg una No dializable. hepático. vez al día. 25 <32,5 kg: 350 mg una vez al día 32,5 <40 kg: 400 mg una vez al día. ≥40 kg: 600 mg una vez al día. No hay datos disponibles acerca de la dosificación en niños menores de 3 años. Efectos con los alimentos No sería necesaria ninguna restricción alimentaria, pero los alimentos ricos en grasas aumentan su biodisponibilidad. Por lo tanto, en el caso de pacientes que presenten trastornos neurológicos, se recomienda la administración con el estómago vacío y antes de acostarse, para minimizar así la toxicidad neurológica, que es uno de los principales efectos secundarios de este fármaco. Precauciones Insuficiencia hepática. Trastornos neurológicos. Pacientes con infección por el VHB o el VHC, o que tomen medicamentos que produzcan toxicidad hepática. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas. Historia de ataques epilépticos. Existe gran riesgo de interacciones con otros fármacos. Hay que evitar que se produzca un embarazo: es necesaria la utilización de dos medidas de anticoncepción distintas. La administración de efavirenz, sobre todo junto con alimentos con contenido graso, puede aumentar la frecuencia de aparición de efectos adversos. Puede producir síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con metadona. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a efavirenz o a cualquiera de sus excipientes. Debe evitarse la administración de efavirenz en el embarazo (se ha asociado con un efecto teratógeno en primates) y en niños menores de tres años. No debe utilizarse en la prevención de la transmisión materno-fetal. Evitar la administración concomitante de efavirenz con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, claritromicina, derivados ergóticos, midazolam, pimozida, saquinavir (como único inhibidor de la proteasa), terfenadina y triazolam. Nevirapina (NVP) Introducción La nevirapina fue aprobada por la FDA el 21 de junio de 1996 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH-1 en adultos y niños de edad igual o superior a dos meses. También se utiliza para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH, aunque para esta indicación todavía no ha sido aprobada por la FDA. Fue el primer no nucleósido utilizado en la práctica clínica. Estructura química Nevirapina (NVP) o 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’- e][1,4]diazepin-6-ona (C15H14N4O) (Figura 10) es una dipiridodiazepinona que inhibe la TI del VIH-1, pero sin actividad significativa frente a VIH-2. Anteriormente se conocía como BI-RG-587. Figura 10. Estructura química de la nevirapina. Nombre comercial y presentación Viramune®: comprimidos de 200 mg y suspensión oral de 10 mg/ml en frascos de 240 ml. Características farmacológicas Se une a las tirosinas situadas en las posiciones 181 a 188 de la subunidad p66 de la TI de forma específica, de esta manera inactiva el punto catalítico y, por tanto, bloquea la síntesis de ADN provírico. Posee un alto índice terapéutico para inhibir el VIH-1 a concentraciones nanomolares. Puede prevenir la transmisión del VIH de madre a hijo si se administra a la madre durante el parto y al recién nacido. La nevirapina ha demostrado sinergismo in vitro en combinación con zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, saquinavir e indinavir. Es un fármaco de barrera genética baja, ya que pocas mutaciones y precoces pueden originar resistencias altas que, como ya se ha comentado, con frecuencia son cruzadas para el resto de fármacos del grupo. La actividad de nevirapina puede disminuir de forma significativa cuando se producen mutaciones del gen de la TI en las posiciones 103, 106, 108, 181, 180 y 190, fundamentalmente si aparecen varias de forma simultánea. La aparición de resistencias a nevirapina puede resensibilizar parcialmente a la zidovudina. La biodisponibilidad oral de la nevirapina es mayor del 90%. En el LCR alcanza una concentración del 45% de la concentración en plasma. La CI50 es de 0,0026-0,026 g/ml (0,01-0,1 M). Posología Tabla 10. Dosificación de la nevirapina*. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática 200 mg una vez al día No requiere ajustar Los pacientes con Neonatos (<2 meses): 5 durante dos semanas, la dosis. insuficiencia mg/kg o 120 mg/m2 cada seguido de 200 mg Dializable: es hepática de 24 h durante 14 días, dos veces al día necesaria la moderada a grave seguido de 120 mg/m2 (posible 400 mg una administración de pueden requerir cada 12 h durante 14 vez al día). Si se una dosis adicional ajustar la dosis. días más y, interrumpe tratamiento de 200 mg post-HD. posteriormente, 200 durante más de 14 mg/m2 cada 12 h (en días, hay que iniciarlo estudio en el protocolo de nuevo con la pauta PACTG 356). ascendente. Niños: 120-200 mg/m2 cada 12 h (máximo 200 mg cada 12 h), pero iniciar el tratamiento con 120 mg/m2 cada 24 h durante 14 días (máximo 200 mg/día). Alternativa: Niños <8 años: 7 mg/kg cada 12 h. Niños >8 años: 4 mg/kg cada 12 h. Iniciar el tratamiento con una sola dosis al día durante los primeros 14 días. *Es necesario que cada vez que se inicie el tratamiento con nevirapina, los primeros 14 días se tome la mitad de la dosis total diaria, es decir, se administre al día solamente una de las dosis. Esta medida se aplica para reducir la frecuencia de aparición de exantema. Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos, puesto que no alteran su biodisponibilidad. Precauciones Insuficiencia hepática. Pacientes con infección por el VHB o el VHC, debido al elevado riesgo de hepatotoxicidad grave. Insuficiencia renal. Pueden aparecer reacciones cutáneas de diversa intensidad, incluso el síndrome de Steven-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Por ello, se recomienda hacer un estrecho seguimiento del paciente para poder detectar rápidamente estos problemas. Se recomienda no reintroducir el tratamiento tras la aparición de una reacción cutánea grave. Puede producir síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con metadona. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la nevirapina o a cualquiera de sus excipientes. Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, ketoconazol, rifampicina y saquinavir (aunque en la formulación en cápsulas duras, Invirase®, puede asociarse a nevirapina si se combina con ritonavir). Farmacología de los inhibidores de la proteasa Se incluyen en este grupo todos aquellos fármacos antirretrovirales cuya actividad frente al VIH se debe a la inhibición de la proteasa, que es una proteína compuesta por 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus. Esta enzima es esencial en la formación de partículas víricas maduras. En el núcleo de la célula huésped, el ARNm vírico que se traduce desde el provirus da lugar a la formación de dos poliproteínas bioquímicamente inertes (viriones inmaduros), constituidas por proteínas estructurales y enzimas víricas, que pasan al citoplasma por exocitosis. Es ahí donde, mediante la escisión de las poliproteínas en los lugares adecuados por mediación de la proteasa, dan lugar a proteínas más pequeñas funcionales y estructurales (viriones maduros). Así, al inhibir la proteasa, se impide la escisión adecuada de las poliproteínas y, por tanto, la maduración de los viriones, que resultan partículas sin capacidad infectante. Aunque los IP son bastante más selectivos por la proteasa del VIH-1, también presentan actividad frente al VIH-2. Además, no se puede descartar que ejerzan alguna acción propia sobre la reconstitución del sistema inmunológico. A diferencia de los ITIAN, no necesitan activación metabólica, es decir, actúan directamente sobre la enzima vírica, por lo que también pueden ser eficaces en células en reposo. Para poder desarrollar su acción sólo necesitan penetrar por difusión pasiva al interior de la célula infectada. Puesto que esta proteasa no aparece en el huésped, es una buena diana para la intervención farmacológica. El uso de los inhibidores de la proteasa junto a inhibidores de la transcriptasa inversa supuso un cambio en el curso de la enfermedad hacia una evolución crónica con una larga supervivencia y se creó el llamado “tratamiento antirretroviral de gran actividad” (TARGA, “HAART” en siglas inglesas), aunque este término ya se utiliza de forma amplia en la denominación de cualquier combinación de fármacos antirretrovirales que incluya al menos tres fármacos. La gran diferencia de las proteasas víricas frente a las aspárticas celulares humanas hace que los IP sean muy selectivos y poco tóxicos. Además, poseen actividad in vitro a concentraciones nanomolares, lo que les confiere índices terapéuticos altos. Presentan un gran número de interacciones farmacológicas, dado que inhiben el citocromo P-450. Su metabolismo es fundamentalmente hepático a partir de varias isoenzimas del citocromo P-450. Los fármacos pertenecientes a este grupo pueden producir redistribución de la grasa corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y diabetes, además de sangrado en pacientes hemofílicos. El patrón de resistencias de los IP es más complejo que el de los ITIAN. El número de mutaciones que se presentan en la proteasa es elevado. Aparece resistencia cruzada entre los componentes del grupo. Amprenavir (APV) Introducción El amprenavir fue aprobado por la FDA el 15 de abril de 1999 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH en adultos y niños mayores de cuatro años. Es necesario tomar un elevado número de cápsulas al día, lo que supone un inconveniente sobre todo en aquellos pacientes cuyo tratamiento consiste en tres o más fármacos antirretrovirales. Estructura química Amprenavir (APV) o (3S)-tetrahidro-3-furilN-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- isobutilbenzenosulfonamida)-1-bencil-2-hidroxipropil] carbamato (C25H35N3O6S) o hidroxietilamida sulfonamida (Figura 11) es un inhibidor peptidomimético de la proteasa aspártica. Figura 11. Estructura química del amprenavir. Nombre comercial y presentación Agenerase®: cápsulas de 50 mg y 150 mg; y solución oral de 15 mg/ml en frascos de 240 ml. Transcurridos 15 días desde que se abrió por primera vez, hay que desechar el frasco con la solución oral. Características farmacológicas El amprenavir es un inhibidor de la proteasa aspártica del VIH-1 que impide la maduración y proliferación vírica. El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva. Posee un alto índice terapéutico, puesto que muestra una selectividad por la proteasa aspártica del VIH unas 5000 veces mayor que para las humanas. Es un inhibidor específico para el VIH-1, que no presenta actividad significativa frente a otros virus. Posee la ventaja de alcanzar en líquido seminal un 20% de la concentración plasmática, con lo cual es uno de los primeros IP con buena penetración en el aparato genital masculino. Presenta sinergismo en combinación con zidovudina, didanosina, abacavir y saquinavir, y aditividad in vitro en combinación con nelfinavir, indinavir y ritonavir. El perfil de resistencias de amprenavir parece ser diferente al de otros IP. In vitro, una mutación en el codón 50 del sitio de unión del sustrato de la proteasa es muy importante en el desarrollo de resistencias. Esta mutación, que en la mayoría de los casos no es seleccionada por otros IP, causa un descenso del doble o del triple en la sensibilidad del virus, que no es clínicamente significativa. También se producen descensos de la sensibilidad cuando hay combinaciones de mutaciones de los codones 46 y 50, y de los codones 46, 47 y 50. La biodisponibilidad oral del amprenavir en cápsulas es mayor del 70%, en cambio, la biodisponibilidad oral de la solución es un 14% inferior a la de las cápsulas. Se recomienda espaciar una hora la administración con didanosina o con antiácidos. La CI50 es de 0,006 g/ml (0,012 M). Posología La Tabla 11 muestra la posología del amprenavir. Tabla 11. Dosificación del amprenavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática Cápsulas: 1200 mg No hay datos Moderada: 450 mg Niños y adolescentes dos veces al día. suficientes, pero dos veces al día. (de 4 a 12 años o de 13 Solución: 1400 mg probablemente no Grave: 300 mg dos a 16 años con peso <50 dos veces al día. se necesite ajustar veces al día. kg): solución oral 22,5 (Las cápsulas y la la dosis. mg/kg cada 12 h o 17 solución no son No dializable. mg/kg cada 8 h (máx. intercambiables mg a 2800 mg/día) y mg.) cápsulas 20 mg/kg cada 12 h o 15 mg/kg cada 8 h (máximo 2400 mg al día). Efectos con los alimentos Puede tomarse con o sin alimentos, pero preferiblemente deben evitarse alimentos con elevado contenido en grasa. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Enfermedad hepática, puesto que se metaboliza mayoritariamente por el hígado. Diabetes mellitus. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. El amprenavir contiene altas dosis de vitamina E que pueden empeorar las alteraciones de coagulación sanguínea relacionadas con el déficit de vitamina K causada por anticoagulantes o malabsorción. Dado el elevado contenido en propilenglicol de la solución oral, ésta debe ser utilizada únicamente cuando no sea posible el uso de la presentación en cápsulas o de cualquier otro inhibidor de la proteasa. Dado que se trata de una sulfonamida, se recomienda usarla con precaución en los pacientes alérgicos a las mismas. Se han descrito casos de erupción cutánea grave, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, en el 18% de los pacientes tratados. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad al amprenavir o a cualquiera de sus excipientes. La forma en solución oral está contraindicada en niños menores de cuatro años, embarazadas, insuficiencia renal o hepática y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol, debido al alto contenido en propilenglicol que posee la misma. Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados ergóticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam. Atazanavir (ATZ) Introducción El atazanavir sulfato fue aprobado por la FDA el 20 de junio de 2003 para el tratamiento, en combinación con ritonavir y otros fármacos antirretrovirales, de pacientes adultos infectados por el VIH-1 previamente tratados. Recientemente la Unión Europea ha aprobado su utilización. En pacientes ya tratados, la inclusión de regímenes con atazanavir vendrá evidenciada por su sensibilidad al mismo según las pruebas genotípicas y fenotípicas. Es el primer IP que puede administrarse en una única toma diaria. Posee un índice terapéutico muy elevado y, además, parece que su administración no conlleva alteraciones lipídicas. Estructura química Atazanavir (BMS-232632) o sulfato (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-pirinidil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-ácido pentaazatetradecanedioico dimetil éster (C38H52N6O7 * H2SO4) (Figura 12) es un azapéptido que difiere de las moléculas peptidomiméticas por su simetría C-2 de la estructura química. Figura 12. Estructura química del atazanavir. Nombre comercial y presentación Reyataz®: cápsulas duras de 100 mg, 150 mg y 200 mg. Todavía no se encuentra comercializado en España. Características farmacológicas El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva. El atazanavir es un potente inhibidor de la proteasa del VIH-1 con una alta selectividad por la misma. Presenta un moderado efecto sinérgico cuando se combina con didanosina, estavudina, lamivudina, zidovudina, indinavir, amprenavir, saquinavir, ritonavir o nelfinavir. Tiene un único perfil de resistencia. El tratamiento a los pacientes naive desarrolla una mutación característica en el codón 50 que incrementa la sensibilidad a otros inhibidores de la proteasa. En cambio, en aquellos pacientes no naive (con TARGA previo) y que son tratados con atazanavir, más que en el codón 50, desarrollan mutaciones en las posiciones 84, 90, 71, 88 y 46 que reducen la respuesta a atazanavir y aumentan la resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa. Se produce resistencia cruzada parcial con nelfinavir, indinavir, ritonavir y amprenavir, pero menos con saquinavir. La didanosina interfiere con la cinética del atazanavir. Administrado junto con saquinavir, no se producen interacciones farmacocinéticas. La CI50 es de 2,6-5,3 nmol/l y la CI90 es de 9-15 nmol/l. Posología La Tabla 12 presenta la posología del atazanavir. Tabla 12. Dosificación del atazanavir. Dosis Dosis en insuficiencia Dosis en insuficiencia habitual renal hepática Dosis pediátrica 400 mg una No hay datos suficientes No hay datos suficientes No hay datos vez al día. (posiblemente sin (metabolismo hepático). suficientes. con que cambios). Efectos con los alimentos Debe administrarse conjuntamente comida, puesto mejora su biodisponibilidad. Los alimentos aumentan entre un 35% y un 70% las concentraciones plasmáticas. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Insuficiencia cardíaca, por riesgo de aumento del segmento PR. Diabetes mellitus o hiperglucemia. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. Insuficiencia hepática. Cuando se administra en combinación con tenofovir, debe realizarse con la administración conjunta de ritonavir. Los tres una vez al día, con alimentos y a dosis de 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir y 300 mg de tenofovir. (Para más información: http://www.fda.gov/oashi/aids/new.html#atazan). Cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), debe realizarse un seguimiento continuo, por la posible aparición de efectos adversos (hipotensión, priapismo, cambios en la visión), y deben administrarse las dosis mínimas efectivas: sildenafilo (25 mg cada 48 h), tadalafilo (10 mg cada 72 h) y vardenafilo (2,5 mg cada 72 h). Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad al atazanavir o a cualquiera de sus excipientes. Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados ergóticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam. Evitar la administración en combinación con indinavir, ya que ambos pueden producir hiperbilirrubinemia e ictericia, que posiblemente sean aditivas o empeoren al tomarlos juntos. Fosamprenavir (FAPV) Introducción El fosamprenavir fue aprobado por la FDA el 20 de octubre de 2003 para el tratamiento, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, de la infección por el VIH en adultos. Su nombre comercial es Lexiva®. Con fecha de 26 de marzo de 2004, la EMEA emitió una opinión positiva para su autorización con el nombre de Telzir®. Estructura química Fosamprenavir (FAPV) o (3S)-tetrahidrofuran-3-il-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenil]sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propilcarbamato monocálcico (C25H34CaN3O9PS) (Figura 13) es el profármaco de amprenavir. Figura 13. Estructura química del fosamprenavir. Nombre comercial y presentación Telzir®: comprimidos de 700 mg (equivalen a 600 mg de amprenavir: cuatro cápsulas de Agenerase® de 150 mg). Todavía no se encuentra comercializado en España. Características farmacológicas Después de su administración por vía oral, fosamprenavir se transforma rápidamente en amprenavir que se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por tanto, sin capacidad para infectar. El fosamprenavir se ha desarrollado para poder permitir establecer regímenes terapéuticos más convenientes, ya que reduce el número total de cápsulas que hay que tomar en comparación con amprenavir, además de ocasionar menos efectos adversos de tipo gastrointestinal. Posología En la Tabla 13 se muestra la dosificación del fosamprenavir. Tabla 13. Dosificación del fosamprenavir*. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia Dosis insuficiencia renal hepática pediátrica En pacientes naive: 1400 mg No hay datos Moderada: 700 mg dos No hay dos veces al día sin ritonavir, o suficientes, pero veces al día. datos 1400 mg una vez al día con probablemente no se Grave: No 200 mg de ritonavir una vez al necesite ajustar la recomendado. día o 700 mg dos veces al día dosis. No se recomienda la con 100 mg de ritonavir dos administración conjunta veces al día. con ritonavir en En pacientes que hayan pacientes con recibido anteriormente enfermedad hepática. tratamiento con IP no se recomienda la administración única diaria, sino 700 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día. *La dosificación aprobada en Europa difiere de la aprobada en Estados Unidos. Efectos con alimentos suficientes. Puede tomarse con o sin alimentos. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Insuficiencia hepática de moderada a grave. Diabetes mellitus o hiperglucemia, por la posible exacerbación de la misma. Hemofilia tipo A y B, por un posible incremento del sangrado. Dado que se trata de una sulfonamida, se recomienda usarla con precaución en los pacientes alérgicos a las mismas. No se puede administrar conjuntamente con sildenafilo, ya que puede aumentar la concentración de sildenafilo y, por tanto, su toxicidad, que puede incluir hipotensión y priapismo. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad al amprenavir, al fosamprenavir o a cualquiera de sus excipientes. Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados ergóticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam. Evitar la administración de los antiarrítmicos propafenona y flecainida cuando fosamprenavir se combina con ritonavir. Indinavir (IDV) Introducción El indinavir fue aprobado por la FDA el 13 de marzo de 1996 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH en adultos y niños mayores de cuatro años. En los niños hay que considerar especialmente el beneficio del tratamiento frente al incremento del riesgo de nefrolitiasis. Estructura química Indinavir (IDV) o [1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-tridesoxi-N-(2,3-dihidro-2-hidroxi-1H-inden-1-il)5-[2-[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-Deritro-pentonamida (C36H47N5O4) (Figura 14), llamado anteriormente MK-639, es un peptidomimético, análogo estructural del sitio de unión de la fenil-preproteína. Figura 14. Estructura química del indinavir. Nombre comercial y presentación Crixivan®: cápsulas de 200 mg y 400 mg. Características farmacológicas El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad para infectar. Es un peptidomimético de elevada potencia inhibidora de las proteasas del VIH con una selectividad diez veces mayor por la proteasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Es efectivo cuando se usa en combinación con bajas dosis de ritonavir, pero hay una mayor incidencia de efectos adversos que con la combinación saquinavir-ritonavir. Las mutaciones primarias aparecen en el codón 46 y 82. Las cepas que adquieren resistencia al indinavir tienen resistencia cruzada con el ritonavir y un porcentaje variable con el saquinavir y el nelfinavir. La biodisponibilidad oral del indinavir varía entre el 30% y el 60%. Es conveniente espaciar su administración una hora de la didanosina y el omeprazol. Alcanza una mayor concentración en el LCR a la del resto de IP, por lo que puede ser útil en la afectación neurológica, aunque las concentraciones terapéuticas en LCR o tejido cerebral todavía no están bien definidas. La CI90 es <0,07 g/ml (<0,098 M). Posología En la Tabla 14 se muestra la posología del indinavir. Tabla 14. Dosificación del indinavir. Dosis habitual 800 mg cada 8 h. Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia renal hepática Dosis pediátrica Posiblemente sin Leve a moderada: Neonatos: no se cambios reducir la dosis a 600 conoce la dosis En combinación con (el 19% de mg tres veces al día. adecuada, pero se ritonavir: 400/400 mg metabolitos son Grave: evitar su uso. recomienda no (indinavir/ritonavir) dos excretados por la administrarlo, veces al día o 800/200 orina). debido a la posible mg (indinavir/ritonavir) aparición de dos veces al día. hiperbilirrubinemia. En combinación con efavirenz: 1000 mg de indinavir tres veces al día con 600 mg de efavirenz una vez al día. Efectos con los alimentos Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad del indinavir (descenso de las concentraciones plasmáticas de un 77%), por lo que debe administrarse con el estómago vacío (una hora antes o dos horas después de las comidas). También se puede tomar con una comida ligera y de bajo contenido en grasas. Cuando se administra en combinación con ritonavir no son necesarias restricciones alimentarias. Se recomienda la ingesta abundante de líquidos no carbónicos. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Nefrolitiasis o urolitiasis, ya que, al ser poco hidrosoluble, tiende a formar cristales y cálculos urinarios, por lo que se recomienda la ingesta de líquidos en abundancia (al menos 1,5 l/día). En pacientes con leucocituria asintomática grave hay que realizar un seguimiento frecuente a través de urianálisis, ya que en estos pacientes puede aparecer una nefritis tubulointersticial con atrofia cortical. Disfunción hepática. Diabetes mellitus o hiperglucemia. Hemofilia tipo A y B, por un posible incremento del sangrado. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad al indinavir o a cualquiera de sus excipientes. Evitar la administración conjunta con astemizol, cisaprida, derivados ergóticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam. Evitar la administración en combinación con atazanavir, ya que ambos pueden producir hiperbilirrubinemia e ictericia que posiblemente sean aditivas o empeoren al tomarlos juntos. Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Introducción El lopinavir/ritonavir fue aprobado por la FDA el 15 de septiembre de 2000 para tratar la infección por el VIH, en combinación con otros agentes antirretrovirales, en adultos y niños mayores de seis meses. Es una combinación fija de dos inhibidores de la proteasa, aunque en este caso, la acción del ritonavir es la de aumentar las concentraciones plasmáticas del lopinavir. Por lo tanto, se utiliza a dosis bajas como potenciador. Estructura química Lopinavir (LPV) o [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino]-3hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil]terahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)pirimidinacetamida (C37H48N4O5) (Figura 15) es un peptidomimético inhibidor de la proteasa estructuralmente similar a ritonavir. Figura 15. Estructura química del lopinavir. Nombre comercial y presentación Kaletra®: cápsulas de 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir, combinados; solución oral de 80 mg/ml de lopinavir y 20 mg/ml de ritonavir en frascos de 60 ml. La solución oral debe conservarse en la nevera. Características farmacológicas El lopinavir se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva. El lopinavir es un inhibidor peptidomimético de las proteasas del VIH-1 y del VIH-2. Posee una actividad frente a la proteasa diez veces superior a la del ritonavir. Además, su diseño permite que su acción se mantenga en presencia de la mutación en la posición 82 que disminuía el efecto del ritonavir, con lo que aparece un nuevo perfil de resistencias. El lopinavir/ritonavir es el primer IP que se presenta como coformulación, incluyendo el ritonavir a bajas dosis en la misma cápsula. El ritonavir, puesto que se usa a dosis bajas, lo que hace es inhibir el CYP3A, que es el principal isoenzima que metaboliza al lopinavir, así se incrementa la concentración de éste en plasma. El lopinavir/ritonavir forma parte de la combinación considerada como preferida dentro de los regímenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este régimen está compuesto por lopinavir/ritonavir, más [zidovudina o estavudina], más lamivudina. Tiene un grado variable de resistencia cruzada con el resto de inhibidores de la proteasa del VIH. Las elevadas concentraciones plasmáticas que se alcanzan hacen que el fármaco pueda ser eficaz frente a cepas con resistencia baja o intermedia a otros inhibidores de la proteasa. Para que la eficacia del fármaco disminuya son necesarias de 8 a 10 mutaciones en el gen de la proteasa. Se tolera bastante bien, es de baja toxicidad y los efectos indeseables (diarrea, deposiciones anormales y náuseas) suelen disminuir con el tiempo. La mayoría de interacciones con otros fármacos se deben a la presencia de ritonavir. La biodisponibilidad oral del lopinavir/ritonavir es del 70%. La CI50 es de 0,062 g/ml (0,1 M). Posología En la Tabla 15 se muestra la posología del lopinavir/ritonavir. Tabla 15. Dosificación del lopinavir/ritonavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia Dosis pediátrica renal hepática 3 cápsulas o 5 ml dos Probablemente no Usar con 6 meses a 12 años: veces al día (equivale a requiera ajustar la 7-<15 kg: 12/3 mg lopinavir/ritonavir dosis. precaución. lopinavir/ritonavir/kg 400/100 mg dos veces dos veces al día. al día). 15-40 kg: 10/2,5 mg Con efavirenz o lopinavir/ritonavir/kg nevirapina: 4 cápsulas dos veces al día. dos veces al día o 6,7 >40 kg: 400/100 mg ml dos veces al día lopinavir/ritonavir/kg (en estudio 6 cápsulas o dos veces al día. 10 ml una vez al día). Efectos con los alimentos La biodisponibilidad oral del lopinavir/ritonavir se estima alrededor del 70% y disminuye hasta el 30% a 40% en ayunas, por lo que se aconseja administrarlo con alimentos. Precauciones Existen interacciones farmacológicas significativas con aquellos medicamentos que se metabolizan por el citocromo P450 (CYP34A o CYP2D6). Concentraciones elevadas de colesterol o triglicéridos. Insuficiencia hepática. Pancreatitis. Diabetes mellitus o hiperglucemia. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. Categoría de la FDA en el embarazo: C. Contraindicaciones Hipersensibilidad al lopinavir, al ritonavir o a cualquiera de sus excipientes. Uso concomitante con anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, derivados ergóticos, encainida, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), éxtasis, flecainida, hierba de San Juan, metanfetamina, midazolam, pimozida, propafenona, quinidina, rifampicina, terfenadina, triazolam. Nelfinavir (NFV) Introducción El mesilato de nelfinavir fue autorizado por la FDA el 14 de marzo de 1997 para el tratamiento, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, de la infección por el VIH en adultos y niños. Estructura química Nelfinavir (NFV) o N-(1,1-dimetil)decahidro-2-[2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2- metilbenzoil)amino]-4-(feniltio)butil]-3-isoquinolinocarboxamida (C32H45N3O4S) (Figura 16) es un inhibidor no peptídico de la proteasa aspártica. Estructura similar a la del saquinavir. Figura 16. Estructura química de nelfinavir. Nombre comercial y presentación Viracept®: comprimidos de 250 mg y presentación en polvo de 50 mg/g en frascos de 144 g. Características farmacológicas Nelfinavir es un inhibidor no peptídico (a diferencia de los vistos hasta el momento) de la proteasa aspártica del VIH que impide la maduración y proliferación vírica. Es activo frente al VIH-1 y al VIH-2. El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por tanto, sin capacidad infectiva. Presenta sinergismo in vitro con otros inhibidores de la proteasa como el indinavir, el saquinavir y el VX-478, al igual que cuando se combina con análogos de nucleósidos como la zidovudina. La selección de mutaciones al nelfinavir puede seguir dos vías diferentes. La mutación en el codón 30 podría ser la mutación centinela. La mayoría de las cepas con la mutación en la posición 30 continúan siendo sensibles a otros IP (especialmente a la combinación ritonavir/saquinavir). Posteriormente pueden aparecer las mutaciones en el codón 90, generalmente en combinación con las posiciones 10, 46, y 71. En presencia de estas mutaciones secundarias, la posibilidad de resistencia cruzada con otros IP es mucho mayor. La biodisponibilidad oral del nelfinavir varía entre un 20% a 80%. La CI95 es del 0,0046-0,13 g/ml (0,0007-0,196 M). Posología En la Tabla 16 se muestra la dosificación del nelfinavir. Tabla 16. Dosificación del nelfinavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia renal hepática Dosis pediátrica 1250 mg dos Probablemente no Usar con precaución. Neonatos: 40 mg/kg dos veces al día o requiera ajustar la Se recomienda reducir la veces al día (en 750 mg tres dosis dosis un 25% en investigación en el veces al día. pacientes con coinfección protocolo PACTG 353). VIH/VHC sin cirrosis Niños: 20-30 mg/kg tres hepática, y un 50% en veces al día, aunque en aquellos que presenten la práctica clínica diaria cirrosis. se utilizan dosis de 45 mg/kg tres veces al día. En >6 años está en estudio 50-55 mg/kg dos veces al día. Efectos con los alimentos Es preferible tomarlo con alimentos, puesto que la presencia de comida en el tracto gastrointestinal aumenta sustancialmente la absorción oral del nelfinavir. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Hiperglucemia o diabetes mellitus. Enfermedad hepática. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. Fenilcetonuria, ya que la forma farmacéutica en polvo para la administración oral contiene 11,2 mg de fenilalanina por gramo. Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad al nelfinavir o a cualquiera de sus excipientes. Evitar la administración conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados ergóticos, amiodarona, quinidina, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam. Ritonavir (RTV) Introducción El ritonavir fue autorizado por la FDA el 1 de marzo de 1996 para su utilización, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos y niños mayores de dos años de edad. En varios estudios se ha demostrado que el ritonavir puede actuar como potenciador de otros inhibidores de la proteasa. Así, cuando se administra ritonavir a dosis bajas, es posible reducir la dosis de otros IP, con lo cual los efectos secundarios disminuyen y son menos graves. Estructura química Ritonavir (RTV) o [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oato de 5-tiazolilmetilo (C37H48N6O5S2) (Figura 17) es un compuesto peptidomimético inhibidor de la proteasa. Figura 17. Estructura química del ritonavir. Nombre comercial y presentación Norvir®: cápsulas blandas de 100 mg y solución oral de 80 mg/ml (1,25 ml = 100 mg) en frascos de 90 ml. Las cápsulas deben conservarse en la nevera. Características farmacológicas El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva. Es un peptidomimético que inhibe las proteasas del VIH-1 y del VIH-2, con una selectividad 10 veces mayor por la proteasa del VIH-1 que por la del VIH-2 y unas 500 veces mayor por las proteasas de estos virus que por las proteasas aspárticas humanas, lo que le confiere una potencia antivírica elevada con un índice terapéutico muy alto. Además, el ritonavir inhibe enzimas que limitan la biodisponibilidad o aceleran el metabolismo de otros inhibidores de la proteasa, por lo que también es usado, cada vez más, para estimular y mantener las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de la proteasa. Se ha observado la presencia de resistencias debido a la sustitución de aminoácidos en las posiciones 82 y 84 de la proteasa del VIH, y es la sustitución en la posición 84 la que determina resistencia en mayor medida. Las cepas resistentes al ritonavir tienen resistencia cruzada con el indinavir y, en ocasiones, con el saquinavir y el nelfinavir. Debido a que aparecen efectos secundarios en gran medida, sobre todo a nivel gastrointestinal, se recomienda iniciar el tratamiento realizando una escalada de dosis durante las dos primeras semanas. En cualquier caso, y precisamente debido a esto, no suele utilizarse ya como IP propiamente dicho y, por lo tanto, a dosis plenas, si no más bien se usa como potenciador de otros IP y, por consiguiente, a dosis bajas (100 mg cada 12 horas). La biodisponibilidad oral de ritonavir es del 80%. La CI90 es menor a 0,1 g/ml (menor a 0,138 M). Posología La Tabla 17 presenta la posología del ritonavir. Tabla 17. Dosificación del ritonavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia insuficiencia hepática Dosis pediátrica renal 600 mg cada 12 h, que No requiere No hay datos Neonatos: en requiere escalada de ajustar la dosis, suficientes. investigación en el dosis (días 1-2: 300 mg No dializable. Usar con precaución. protocolo PACTG 354. cada 12 h; días 3-5 Evitar en insuficiencia Niños: 400 mg/m2 dos aumentar a 400 mg cada hepática grave. veces al día (iniciar con 12 h; días 6-7: 500 mg 250 mg/m2 dos veces al cada 12 h; días >7 seguir día y aumentar de forma 600 mg cada 12 h). escalonada durante 5 Se utiliza a dosis de 100- días). Rango de 200 mg cada 12 h como dosificación: 350-400 inhibidor enzimático para mg/m2 dos veces al día. potenciar a otros IP. Efectos con los alimentos La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta de igual forma a las distintas presentaciones del ritonavir. Así, en el caso de la solución oral, la concentración plasmática máxima y la absorción disminuyen en presencia de alimentos. Por el contrario, en el caso de las cápsulas, la absorción aumenta. No obstante, se recomienda la administración conjunta del ritonavir con alimentos. Debido al mal sabor de la solución oral, es aconsejable tomarla junto con alimentos salados, mermelada o batido de chocolate. Precauciones Es un potente inhibidor del la isoenzima CYP3A4, lo cual explica la gran cantidad de interacciones farmacológicas que se producen. Diabetes mellitus o hiperglucemia. Insuficiencia hepática. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. Alteraciones lipídicas. Puede producir síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con metadona. Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad al ritonavir o a cualquiera de sus excipientes. El ritonavir no debe administrarse conjuntamente con amiodarona, anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, clorazepato, clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, derivados ergóticos, disulfiram, encainida, estatinas (excepto pravastatina), estazolam, éxtasis, flecainida, flurazepam, hierba de San Juan, meperidina, metanfetamina, midazolam, pimozida, piroxicam, propafenona, quinidina, terfenadina, triazolam y zolpidem. Saquinavir (SQV) Introducción El saquinavir se presenta en dos formulaciones: saquinavir mesilato y saquinavir en forma de base libre. El saquinavir mesilato fue aprobado por la FDA el 6 de diciembre de 1995 para tratar, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, la infección por el VIH en adultos. Fue así el primer inhibidor de la proteasa aprobado para uso clínico. Posteriormente, concretamente el 7 de noviembre de 1997 fue aprobado saquinavir como base libre. Ambas formulaciones no son bioequivalentes y, por lo tanto, no son intercambiables mg a mg. El saquinavir es la forma más recomendable de dosificación y posee una biodisponibilidad oral mayor que el saquinavir mesilato. Además, las concentraciones plasmáticas alcanzadas son aproximadamente ocho veces superiores. El 29 de diciembre de 2003, la FDA anunció que el saquinavir mesilato debe administrarse siempre conjuntamente con ritonavir. Estructura química El saquinavir (SQV) o [3S-[2[1R*(R*),2S*],3alfa,4aB]]-N1[3-[[(1,1- Dimetiletil)amino]carbonil]octahidro-2(1H)-isoquinolinil]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida (C38H50N6O5) (Figura 18) es un inhibidor de la proteasa peptidomimético (análogo estructural del sitio de anclaje de la fenilpreproteasa del VIH). Figura 18. Estructura química del saquinavir. Nombre comercial y presentación Fortovase®: cápsulas blandas de saquinavir de 200 mg. Debe conservarse en la nevera. Invirase®: cápsulas duras de saquinavir mesilato de 200 mg. Está pendiente la comercialización de Invirase® en cápsulas de 500 mg. Características farmacológicas El fármaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los precursores víricos poliproteínicos gag y gag-pol, y da lugar a la formación de partículas víricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva. El saquinavir es un inhibidor altamente selectivo tanto de la proteasa del VIH-1 como de la del VIH-2. Presenta actividad antivírica a concentraciones mil veces inferiores a las necesarias para causar citotoxicidad o para inhibir otras proteasas humanas (renina, pepsina, etc.). Índice terapéutico superior a 3000. Es muy efectivo cuando se toma junto a bajas dosis de ritonavir (que actúa como potenciador del saquinavir). El saquinavir mesilato debe administrarse siempre con ritonavir, aunque actualmente ambas formulaciones se administran junto con el potenciador. De esta forma, Invirase® es el que parece mostrar mayor biodisponibilidad y, por lo tanto, eficacia. El saquinavir presenta sinergismo in vitro con la zidovudina, y es activo cuando se producen resistencias a la zidovudina. También presenta sinergismo con el interferón alfa-A y con la zalcitabina. Se observan dos mutaciones comunes en pacientes tratados con saquinavir que no se dan en pacientes no tratados y que aparecen en los aminoácidos de las posiciones 48 y 90 del gen de la proteasa del virus. Estas mutaciones parecen estar asociadas a resistencias al saquinavir. Es uno de los inhibidores de la proteasa mejor tolerado, principalmente a nivel gastrointestinal, y los efectos secundarios se deben, probablemente, a los fármacos con los que se combina o a la propia enfermedad. Presenta un elevado metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad oral del saquinavir en cápsulas blandas (Fortovase®) es de un 16% a 32% y la biodisponibilidad oral del saquinavir mesilato en cápsulas duras (Invirase®) es de tan solo un 4% a 8%. La CI90 es de 0,1 g/ml (0,13 M). Posología La Tabla 18 muestra la dosificación de saquinavir. Tabla 18. Dosificación de saquinavir. Dosis habitual Dosis en Dosis en insuficiencia renal insuficiencia Dosis pediátrica hepática FTV: 1200 mg tres veces al Leve a moderada: Leve a moderada: No se dispone de día. no requiere ajustar no requiere ajustar datos en pacientes la dosis. la dosis. menores de 16 años. Con ritonavir: 1000 mg de Grave: usar con Grave: usar con En estudio como FTV con 100 mg de precaución por falta precaución por falta único IP: 50 mg/kg ritonavir dos veces al día o de experiencia. de experiencia. tres veces al día y, 400 mg de FTV con 400 en combinación con mg de ritonavir dos veces nelfinavir, 33 mg/kg al día. tres veces al día. INV (se recomienda usarlo No se recomienda la siempre asociado a utilización de INV ritonavir): 1000 mg de INV como único IP. con 100 mg de ritonavir dos veces al día o 400 mg de INV con 400 mg de ritonavir dos veces al día. FTV (Fortovase®); INV (Invirase®) Efectos con los alimentos Como ya se ha comentado, el saquinavir mesilato presenta una baja biodisponibilidad oral (4%) que mejora con la ingesta de alimentos, especialmente ricos en grasas. Sin embargo, con las cápsulas blandas de saquinavir se consigue una biodisponibilidad tres a cuatro veces mayor. Aun así, la absorción del saquinavir también mejora con la ingesta de alimentos, y se consiguen concentraciones plasmáticas siete a ocho veces superiores. Precauciones Existe un importante riesgo de interacciones con otros fármacos. Insuficiencia hepática. Insuficiencia renal. Diabetes mellitus o hiperglucemia. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. Fortovase® e Invirase® no son bioequivalentes y, por lo tanto, no son intercambiables. Categoría de la FDA en el embarazo: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad a saquinavir o a cualquiera de sus excipientes. Está contraindicada la administración de saquinavir conjuntamente con astemizol, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), carbamazepina, cisaprida, dexametasona, derivados ergóticos, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, midazolam, nevirapina, pimozida, rifabutina, rifampicina, terfenadina, triazolam. Invirase® no debe utilizarse como único IP debido a su baja biodisponibilidad oral (4%) y a que posee una actividad antirretroviral inferior al resto de los IP. Farmacología de los inhibidores de la fusión Pertenecen a este grupo los agentes antirretrovirales que actúan bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso a través del cual la cubierta del virus se funde con la membrana de los linfocitos. Por lo tanto, a diferencia del resto de fármacos antirretrovirales, actúan fuera de la célula huésped. El único inhibidor de la fusión comercializado es la enfuvirtida. Enfuvirtida Introducción Fue aprobado por la FDA el 13 de marzo de 2003. Está indicado para tratar la infección por el VIH, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en pacientes que han recibido tratamiento y a los que les han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases de antirretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o en los que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos. Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento antirretroviral, hay que prestar especial atención a la historia terapéutica de cada paciente y a los patrones de mutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se deberían realizar pruebas de resistencias siempre que fuera posible. La enfuvirtida es el primer representante de una nueva familia de fármacos antirretrovirales, los inhibidores de la fusión, que actúan a un nivel del ciclo de replicación del VIH totalmente distinto al que actúan el resto de medicamentos antirretrovirales comercializados. Por lo tanto, supone un nuevo punto de ataque al virus. Estructura química Enfuvirtida, T-20 o CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-AsnGln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-AsnTrp-Phe-NH2 (C204H301N51O64) (Figura 19) es un péptido sintético de 36 aminoácidos, análogo a un fragmento de la secuencia de la glucoproteína gp41 presente en la cubierta viral del VIH. Debido al gran tamaño de la molécula, su obtención es muy compleja y requiere una elaboración química que conlleva 106 pasos. Figura 19. Estructura química de la enfuvirtida. Nombre comercial y presentación Fuzeon®: vial de 108 mg (principio activo en forma liofilizada) + ampolla con 1,1 ml de agua para inyección (disolvente). Una vez reconstituido se obtiene una concentración de la enfuvirtida de 90 mg/ml. Características farmacológicas El mecanismo de acción específico de la enfuvirtida transcurre a través de la asociación del fármaco con un heptámero de repetición (HR1), situado en la superficie del VIH-1 dentro de la subunidad gp41. Esta asociación impide el cambio conformacional en la gp41 necesario para fusionarse con la membrana de los linfocitos T CD4+. El complejo glucoproteico gp120/gp41, expresado en la cubierta viral, es determinante para que el VIH-1 penetre en la célula diana (linfocitos T con receptores CD4 en su membrana), precedido por la unión del virus con la célula, a través del encaje con el receptor CD4. La enfuvirtida no posee actividad frente al VIH-2. Es un potente inhibidor de la infección in vitro de las líneas celulares linfoblastoides humanas y de las células mononucleares de la sangre periférica con el VIH-1 fuera de la célula. Presenta sinergismo cuando se combina con una o varias clases de antirretrovirales, como zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir y efavirenz. Los experimentos in vitro han demostrado que la resistencia a la enfuvirtida se asocia generalmente a mutaciones en los aminoácidos 36 a 38 del domino HR1 de la gp41. Asimismo, los datos de los estudios en fase III, TORO 1 y TORO 2, mostraron que los pacientes en tratamiento con enfuvirtida que experimentaron fracaso virológico en la semana 24 presentaron una pérdida de sensibilidad al fármaco de 21 veces respecto a las condiciones iniciales, que se asoció con cambios en los aminoácidos 36 a 45 de la gp41. En algunos ensayos clínicos, en el grupo tratado con enfuvirtida, se observó un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas y, de manera más notable, un aumento en la incidencia de neumonía. Por este motivo, la EMEA ha recomendado un estrecho seguimiento sobre la evolución del uso del medicamento, tanto en lo referente a seguridad como a eficacia a largo plazo. La CI90 es de 2-20 ng/ml. Posología En la Tabla 19 se muestra la dosificación de la enfuvirtida. Tabla 19. Dosificación de la enfuvirtida. Dosis habitual 90 mg dos Dosis en Dosis en insuficiencia renal insuficiencia hepática No requiere ajuste de No hay datos veces al día, vía dosis en IR subcutánea. moderada. suficientes. Dosis pediátrica En niños >6 años 2 mg/kg dos veces al día (dosis máxima de 90 mg dos veces al día), vía subcutánea. No está aprobada su utilización en niños menores de 6 años. Enfuvirtida se administra vía subcutánea, ya que al ser un péptido, su administración oral no es posible, pues puede ser degradado en el tracto digestivo por las enzimas peptidasas. Efectos con los alimentos No influyen en la administración de la enfuvirtida. Precauciones Insuficiencia renal y/o hepática (por ausencia de datos). Debido a que se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas, principalmente de neumonía, hay que realizar un estrecho seguimiento en aquellos pacientes con factores de riesgo de padecer neumonía, como fumadores, adictos a drogas por vía parenteral, con bajos recuentos de células CD4, con carga viral elevada, y en pacientes con historia anterior de enfermedad pulmonar. Categoría en el embarazo de la FDA: B. Contraindicaciones Hipersensibilidad a enfuvirtida o a cualquiera de sus excipientes. Bibliografía Abbott Laboratories. Información de Norvir. Octubre 2003. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/20659slr030,20945slr013_norvir_lbl.pdf. [Consulta: abril de 2004.] Ajuste de dosis de los antirretrovirales en insuficiencia renal y en la insuficiencia hepática. Tablas y formularios. Disponible en: http://www.interaccioneshiv.com. [Consulta: 26 de junio de 2004.] Antiretroviral Drugs. Disponible en: http://www.aidsinfo.nih.gov/drugs/. [Consulta: febrero 2004.] Arribas, J.R. Inhibidores de la proteasa. En: Soriano, V., González-Lahoz, J. (Eds.). Manual de Sida. 4ª ed. Publicaciones Permanyer, Barcelona 2001; 355-367. Barlett, J.G. The Johns Hopkins Hospital 2003. Guide to Medical Care of Patients with HIV Infection. 11th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003. Barreiro, P., González del Castillo, J. González-Lahoz, J. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y nucleótidos. En: Soriano, V., González-Lahoz, J. (Eds.). Manual de Sida. 4ª ed. Publicaciones Permanyer, Barcelona 2001; 320-337. Base de Datos del Conocimiento Sanitario. BOT PLUS [CD-ROM]. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. 10ª actualización, Madrid 2003. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Información de Viramune. 23 de enero 2004. Disponible en: http://www.viramune.com. [Consulta: febrero de 2004.] Casado, J. Inhibidores no nucleósidos. En: Soriano, V., González-Lahoz, J. (Eds.). Manual de Sida. 4ª ed. Publicaciones Permanyer, Barcelona 2001; 338-354. Echevarría, S., Mediavilla, A. Fármacos antivíricos II: Antirretrovirales. En: Flórez, J., Armijo, J.A., Mediavilla, A. (Eds.). Farmacología humana. 4ª ed. Masson, Barcelona 2003; 1235-1254. Farmacovigilancia. Información acerca de atazanavir. Panorama Actual Med 2004; 28(273): 368. FDA-Drugs used in the treatment of HIV infection. Disponible en: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html. [Consulta: 1 de junio de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Epivir. Septiembre 2003. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/us_epivir.pdf. [Consulta: marzo de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Kaletra. Febrero 2004. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/kaletra_1.html. [Consulta: marzo de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Videx. Febrero 2003. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/videxec_prescribing.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Viracept. Abril 2003. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/viraceptPPI.pdf. [Consulta: marzo de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Ziagen. Julio 2003. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/us_ziagen_tablets.pdf. [Consulta: marzo de 2004.] FDA-Approved Anti-HIV Drugs. Información de Zerit. Marzo 2002. Disponible en: http://www.hivandhepatitis.com/pdf/zerit_20412s16lbl.pdf. [Consulta: marzo de 2004.] Foster, R.H., Faulds, D. Abacavir. Drugs 1998; 55(5): 729-736. Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D., Miró, J.M., Mallolas, J., Fortuny, C. Tratamiento antirretroviral en el año 2002 para adultos. En: Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D., Miró, J.M., Mallolas, J. (Eds.). Guía práctica del Sida. Clínica, diagnóstico y tratamiento. 7ª ed. Masson, Barcelona 2002; 359-394. Gatell, J.M. Emtricitabina (FTC): un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (NRTI). Infecciones e Inmunología 1003; 2(4): 5-6. Gatell, J.M., Zamora, L. Antirretrovirales. Nuevos medicamentos y nuevas dianas. En: Usieto, R. (Ed). Infección por VIH/SIDA. Avances en la optimización del tratamiento. 1ª ed. Ediciones CESA; Madrid 2003; 21-37. Gilead Sciences. Información de Emtriva. Julio 2003. Disponible en: Disponible en: http://www.emtriva.com/fpi.pdf. [Consulta: marzo de 2004.] Gilead Sciences. Información de Viread. Octubre 2003. http://www.gilead.com/pdf/viread_pi.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] GlaxoSmithKline. Información de Agenerase. Febrero 2004. Disponible en: http://us.gsk.com/products/assets/us_agenerase.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] GlaxoSmithKline. Información de Lexiva. Mayo 2004. Disponible en: http://us.gsk.com/products/assets/us_lexiva.pdf. [Consulta: junio de 2004.] GlaxoSmithKline. Información de Retrovir. Abril 2003. Disponible en: http://us.gsk.com/products/assets/us_retrovir.pdf. [Consulta: febrero de 2004]. Guelar, A., Carmona, A., Knobel, H. (Eds). Guía de terapia antirretroviral 2003. IMAS, Hospital del Mar, Barcelona 2003. Guía de tratamiento antirretroviral para pacientes. Plan del Sida. Dirección General de Salud Pública, Conselleria de Sanitat, Generalitat Valenciana, 2001. Hoffmann-LaRoche, Inc. Información de Fortovase. Diciembre 2003. Disponible en: http://www.rocheusa.com/products/fortovase/pi.pdf. [Consulta: febrero de 2004]. Hoffmann-LaRoche, Inc. Información de Fuzeon. Marzo 2003. Disponible en: http://www.rocheusa.com/products/fuzeon/pi.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] Hoffmann-LaRoche, Inc. Información de Hivid. Septiembre 2002. Disponible en: http://www.rocheusa.com/products/hivid/pi.html. [Consulta: febrero de 2004.] Hoffmann-LaRoche, Inc. Información de Invirase. Diciembre 2003. Disponible en: http://www.rocheusa.com/products/invirase/pi.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] Ibarra, O. Farmacología de los fármacos antirretrovirales. En: Grupo VIH de la SEFH. Jornadas de Actualización Terapéutica en el Tratamiento Antirretroviral. 2º Seminario de Atención Farmacéutica. Madrid; 2003; 30-55. Korner, E., Bonk, M.E., Ratko, T., Matuszewski, K.A. Antiretroviral Therapy in HIVInfected Adults. P&T® 2003; 28(9): 598-608. Lalezari, J.P. y cols. TORO 1 Study Group. Enfuvirtide, an HIV fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Eng J Med 2003; 348(22): 2175-2185. Lazzarin, A. y cols. TORO 2 Study Group. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Eng J Med 2003; 348(22): 2186-2195. Mensa, J., Gatell, J.M., Jiménez de Anta, M.T., Prats, G. Guía de terapéutica antimicrobiana. 13ª ed. Masson, Barcelona 2003. Merck & Company. Información de Crixivan. Enero 2003. Disponible en: http://www.crixivan.com/crixivan/shared/documents/pi.pdf. [Consulta: febrero de 2004.] Nuevos medicamentos comercializados en España. Enfuvirtida. Fuzeon®. Panorama Actual Med 2003; 27(269):1089-1094. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. March 23, 2004. DHHS. http://AIDSinfo.nih.gov/guidelines. [Consulta: abril de 2004.] Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Moore, P.K. Antivíricos. En: Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Moore, P.K. (Eds.). Farmacología. 5ª ed. Elsevier, Madrid 2004; 654-665. Rousseau, F.S., Wakeford, C., Mommeja-Marin, H. y cols. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 2003; 188: 1652-1658. Rubio, R. y cols. Actualización de las Recomendaciones GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (enero 2004). Disponible en: www.gesidaseimc.com [Consulta: marzo de 2004.] Rubio, R., Berenguer, J., Miró, J.M. y cols. Recomendaciones GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año 2002. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; 20(6): 244-303. Ruiz, L., Martínez-Picado, J., Clotet, B. Resistencia del VIH a los antirretrovirales. En: Gatell, J.M., Clotet, B., Podzamczer, D., Miró, J.M., Mallolas, J. (Eds.). Guía práctica del Sida. Clínica, diagnóstico y tratamiento. 7ª ed. Masson, Barcelona 2002; 395-410. Thomsom MICROMEDEX. 1974-2004. MICROMEDEX®. Healthcare Series Vol. 121 expires 9/2004. [Consulta febrero de 2004.] Working Group on Antirretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. January 20, 2004. HRSA and NIH. http://AIDSinfo.nih.gov/guidelines. [Consulta: febrero de 2004.]
