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Actualidad científica
Cosmética al día
LLORENÇ PONS
CONSULTOR FARMACÉUTICO.
MIEMBRO EXTERNO DEL COMITÉ EUROPEO DE COSMETOLOGÍA (BRUSELAS).
Transglutaminasas (II)
Sustratos proteínicos identificados
en la envoltura proteínica córnea
En la primer parte de este artículo se abordó el papel de las
transglutaminasas y su modulación, lo que permite identificar
moléculas capaces de compensar su déficit y favorecer su activación, un hecho que favorece la normalización de algunas importantes disfunciones del metabolismo epidérmico, causantes a su
vez de enfermedades cutáneas y problemas estéticos. En esta
segunda parte se analizan los sustratos proteínicos identificados
en la envoltura proteínica córnea, el cornified envelope.
n una cuidadosa investigación, Nemes y Steinert1
cuantificaron las numerosas proteínas presentes en
la envoltura densa proteínica de los corneocitos.
El primer precursor identificado en la envoltura
proteínica córnea fue la involucrina. Esta proteína ya
se expresa en los estratos epidérmicos suprabasales y
contiene 37 secuencias de 10 aminoácidos, cada una
de ellas con 3 residuos de glutamina y 2 de glutamato2.
Su estructura es compleja, pero predominantemente
alfahelicoidal. Aunque su presencia en la envoltura
densa no se considera que supere el 5% de las proteínas, conforma un primer «andamio» proteínico a través de enlaces cruzados, catalizados por las transglutaminasas.
Otra proteína, denominada loricrina y rica en azufre,
se acumula en los gránulos de queratohialina, y su marcada insolubilidad es responsable de que sólo se libere
de ellos en el momento de alcanzar la zona de transición. Entonces se desplaza hasta la cara interna del andamio, que se ha formado con la involucrina, y se fija
mediante enlaces cruzados catalizados, sobre todo por
la TGase 1, situada en este espacio celular periférico.
Su presencia en la envoltura densa es muy importante, ya que alcanza el 80% de su contenido proteínico.
Se conocen mutaciones de un dominio rico en glicina, que causan algunas enfermedades cutáneas, como la
queratodermis3.
También hay una familia de pequeñas proteínas ricas
en prolina (SPR), que forman 3 subgrupos diferentes
(SPR1, SPR2 y SPR3), también conocidas con los
nombres de cornifinas o pancornulinas, cuyos residuos
de glutamina y lisina forman enlaces isopeptídicos que
se incorporan a la envoltura densa gracias a la actividad
enzimática de las transglutaminasas.
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Su expresión epidérmica depende del calcio y su estructura incluye, en posición central, varias secuencias
de proteínas ricas en prolina. En posiciones terminales
hay péptidos que tienen, además, residuos de glutamina
y de lisina.
Estas proteínas, de bajo peso molecular, están presentes en la envoltura densa a una concentración que oscila
entre el 3-5%. Se supone que su función es la de actuar
de puente para facilitar la unión de otras proteínas4.
Otra proteína de bajo peso molecular (unos 12 KDa)
conocida con el nombre de cistatina o queratolinina,
regula la actividad proteasa que se precisa en el entorno
de la envoltura densa, y colabora así en el proceso de
maduración de esta trama proteínica.
Aunque su presencia es inferior al 5%, un déficit de
este tipo de proteínas reduce la función barrera del estrato córneo y causa su deshidratación5.
Una proteína de bajo peso molecular (unos 10 KDa),
denominada proelafina, se expresa a partir de un precursor tras la eliminación de una secuencia de 25 aminoácidos. Mediante un segundo proceso de hidrólisis,
se eliminan dos proteínas que tienen actividad inhibidora de elastasa y proteinasa 3, que se conocen con los
nombres de elafina y cementoína. Ambas son buenos
sustratos para las trasnglutaminasas, pero su presencia
en la envoltura densa es inferior al 1%.
La profilagrina es una proteína de muy elevado peso
molecular (más de 400 KDa), que mediante hidrólisis li-
VOL 24 NÚM 11 DICIEMBRE 2005
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bera numerosas unidades de filagrina. Esta filagrina agrega de forma intensa los filamentos intermedios de queratina, para formar así la matriz proteínica intracelular
de los corneocitos. Pero su parcial incorporación a la
envoltura proteínica refuerza la conexión entre la matriz proteínica y la envoltura densa. Según Presland et
al6, la filagrina también puede favorecer, en ocasiones,
el desarrollo de procesos apoptóticos en los queratinocitos.
Los desmosomas situados en las membranas plasmáticas de los queratinocitos son agregados proteínicos que
no sólo conectan con los filamentos intermedios de
queratinas, sino que son conexiones puntuales con las
células que se hallan en su entorno. Debido a ello, durante la formación de la envoltura densa, algunos componentes de estos desmosomas quedan incorporados a
la nueva estructura que sustituye a la membrana plasmática. Según varios autores, entre los que se encuentran Green y Gaudry7, las proteínas desmosómicas implicadas son desmoplacina, envoplacina y periplacina.
Además, para Candi et al8 los residuos de lisina en las
queratinas de tipo II también son un sustrato de las
transglutaminasas y, por tanto, se incorporan a la envoltura densa mediante enlaces isopeptídicos.
Por último, entre las proteínas minoritarias de la envoltura densa debe citarse a la denominada anexina 1
(también conocida con el nombre de liportina 1), ya
que puede formar un complejo con algunas proteínas
dependientes del calcio y colaborar en la apertura de
canales de calcio9 durante el proceso terminal de la diferenciación de los queratinocitos, que se desarrolla en
un entorno mas ácido y oxidante.
tesis de determinadas proteínas precursoras que deben
actuar como sus sustratos, en especial cuando falla el
nivel de síntesis de alguna de ellas.
Otro aspecto que merece reseñarse corresponde a la
capacidad de TGase 1 para crear multímeros de loricrina con la utilización de residuos de glutamina y de lisina que pertenecen a diferentes moléculas. Simultáneamente, TGase 3 favorece la formación de enlaces cruzados en el seno de la misma molécula, lo que
incrementa de forma muy intensa la resistencia de esta
proteína, que sabemos que representa el 80% del material proteínico de la envoltura proteínica córnea.
También hay una curiosa especificidad en la formación de puentes isopeptídicos entre las pequeñas proteínas ricas en prolina (cornifinas y pancornulinas), ya
que TGase 3 sólo utiliza el dominio A de este tipo de
proteínas, mientras que TGase 1 actúa exclusivamente
sobre el dominio B.
En condiciones normales, la formación de la envoltura densa se realiza con la utilización de los sustratos
mediante una secuencia selectiva y ordenada, pero
cualquier situación anómala es causante de que las
transglutaminasas epidérmicas se adapten a las nuevas
circunstancias y solucionen el problema.
Por todos estos motivos, el papel de las TGase y su
modulación son motivo de diversos estudios que permitirán identificar moléculas capaces de compensar su
déficit y favorecer su activación. Es evidente que de esta forma se normalizarán algunas importantes disfunciones del metabolismo epidérmico, causantes de enfermedades cutáneas y de problemas estéticos. ■
Bibliografía
Consideraciones finales
En esta revisión se pone de manifiesto que la envoltura
proteínica córnea posee una estructura muy compleja,
en la que no sólo están presentes algunas proteínas específicas (sobre todo, involucrina y loricrina), sino que
también las proteínas de la matriz proteínica intracelular de los cornocitos y las proteínas que forman los
corneodesmosomas. Además, en el espacio extracelular
se sitúa de forma inamovible una empalizada de omega-hidroxiceramidas, que incrementan la hidrofobicidad de los corneocitos y favorecen las uniones hidrofóbicas con los lípidos lamelares.
Pero estos datos, en buena parte bien conocidos por
los investigadores, se complementan con el decisivo
protagonismo que desarrollan en la epidermis las tres
transglutaminasas activas, ya que ahora sabemos que su
misión no se limita a formar enlaces isopeptídicos, sino
que su distribución diferenciada a nivel subcelular regula diferentes aspectos del metabolismo cutáneo.
Un aspecto sorprendente reside en el hecho de que
algunas de estas TGase son capaces de propiciar la sín-
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