La programación de desarrollo y la transmisión transgeneracional

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2014; 64(suppl 1):26–34
DOI: 10.1159/000360506
La programación de desarrollo
y la transmisión transgeneracional
de la obesidad
M.H. Vickers
Liggins Institute and Gravida: National Centre for Growth and Development, University of Auckland, Auckland ,
New Zealand
Mensajes clave
Palabras clave
• Evidencia experimental y humana actual sugiere
que la programación de desarrollo es un fenómeno
transgeneracional. Un número potencial de
mecanismos subyacen a la transmisión de rasgos
metabólicos, incluyendo efectos epigenéticos por
medio de la línea germinal, un ambiente no óptimo
del tracto reproductivo o adaptaciones maternas
alteradas en el embarazo.
• La evidencia de grupos humanos es limitada,
aunque la transmisión de mala salud a través de la
línea paterna ha sido reportada en la generación
F2; la información de estudios animales describe
la transmisión de trastornos metabólicos a la
generación F3 por medio del linaje paterno y
materno después de una serie de ambientes
maternos (F0) alterados.
• Muchos estudios reportados a la fecha son hasta
la generación F2, mientras que la transmisión
transgeneracional verdadera es en la generación
F3 y más allá, donde no hay exposición al reto
del ambiente inicial; sin embargo, los datos en
la generación F3 son limitados y por lo regular
variables dependiendo del modelo utilizado.
© 2014 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
0250–6807/14/0645–0026
E-Mail karger@karger.com
Programación de desarrollo · Transmisión transgeneracional · Obesidad · Herencia epigenética · Línea germinal
· Metilación · Nutrición materna
Resumen
La pandemia global de obesidad con frecuencia es vinculada a cambios marcados en la dieta y estilo de vida,
es decir un notable incremento en la ingesta diaria de
dietas altas en energía y las reducciones simultaneas en
los niveles de actividad física. De cualquier forma, se ha
prestado mucho menos atención al papel de la plasticidad del desarrollo y las alteraciones en los resultados
fenotípicos, producto de perturbaciones ambientales
durante el periodo temprano de la vida. Los estudios en
humanos y animales han subrayado el vínculo entre las
alteraciones en etapas tempranas de la vida y el incremento de la susceptibilidad a la obesidad y los trastornos
metabólicos relacionados más adelante. En particular, la
nutrición materna alterada, incluyendo tanto la desnutrición como la obesidad materna, ha sido demostrado que
conducen a la transmisión transgeneracional de trastornos metabólicos. Esta asociación ha sido conceptualizada como la hipótesis de la programación del desarrollo
mediante la cual el impacto de las influencia del ambiente durante periodos críticos del desarrollo de plasticidad
puede provocar efectos que durarán toda la vida en la
fisiología de los descendientes. La evidencia, hasta el
día de hoy, sugiere que la programación de desarrollo
Assoc. Prof. M.H. Vickers
Liggins Institute and Gravida: National Centre for Growth and Development
University of Auckland, 85 Park Road
Grafton, Auckland 1142 (New Zeland)
E-Mail m.vickers@auckland.ac.nz
cia somática de modificaciones epigenéticas que pueden
ser responsables de cambios del fenotipo en generaciones
futuras.2 Cabe señalar, sin embargo, que la definición de
“transgeneracional” no es sencilla en el entorno de la programación de desarrollo.2,3 Como se aprecia en la Figura 1,
cuando la perturbación es aplicada a la madre (F0, p. ej.,
dieta materna alterada), esta afecta directamente el feto en
desarrollo en el útero (F1) y también las células germinales que formarán la generación F2. Así que, hablando de
manera estricta, sólo generaciones futuras (F3 y más allá)
pueden ser consideradas trangeneracionales y no a consecuencia de exposiciones iniciales en la etapa temprana de
la vida.2,4 De cualquier manera, con excepción de algunos
casos en roedores, (con diferentes y, en algunos casos, datos
conflictivos), está disponible información muy limitada en
la generación F3 y más adelante.
Los estudios epidemiológicos iniciales de Barker5 y otros
investigadores vincularon la restricción del crecimiento fetal
a enfermedades posteriores, implicando que la privación nutrimental del feto puede ser un estímulo fuerte de programación. Esto llevó a una serie de modelos animales experimentales que utilizó manipulaciones dietéticas maternas para
inducir la restricción del crecimiento fetal, p. ej., calorías
maternas, proteínas o deficiencia en macronutrimentos du© 2014 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
rante periodos críticos del desarrollo, para examinar la transmisión transgeneracional del
fenotipo. De cualquier maAntecedentes
La
hipótesis
de
la
programación
de
nera, en varias sociedades, la
La hipótesis de programación
nutrición materna y posnatal
de desarrollo sugiere que el
desarrollo sugiere que el ambiente
son ahora suficientes o exceambiente temprano en la vida
temprano
en
la
vida
influye
en
las
sivas. Como resultado, el auinfluye en las características
características
del
descendiente
a
mento de peso excesivo y/o
del descendiente a futuro, incluyendo la susceptibilidad
futuro, incluyendo la susceptibilidad la obesidad materna son los
problemas de nutrición más
para desarrollar obesidad y
para
desarrollar
obesidad
y
trastornos
comunes, complicando el
trastornos metabólicos relaembarazo en países desarrocionados. La evidencia de cremetabólicos relacionados.
llados. Es así como, en vista
cimiento ahora indica que los
de la creciente prevalencia de
efectos de la programación de
la
obesidad
en
el
embarazo
y
su asociación con la diabetes
desarrollo pueden también transmitirse a futuras generaciogestacional,
hay
ahora
también
un interés creciente en la
nes en ausencia de más estresantes del ambiente. La hipótesis
influencia
perjudicial
de
la
obesidad
materna y exceso de
de programación de desarrollo ha abierto un nuevo paradignutrición
materna
en
el
riesgo
de
enfermedades
en la gema de investigación para entender el riesgo de enfermedaneración
F1
y
posterior.
Cabe
señalar
que
ambos
extremos
des crónicas que se trasladó más allá de explicaciones simplistas fundadas en influencias genéticas y del estilo de vida. del espectro de la nutrición materna pueden suscitar resulUn acercamiento más integrado ha desarrollado el examen de tados fenotípicos similares en la descendencia, tanto la desla interacción entre la herencia genética y los factores del esti- nutrición y obesidad materna que conducen al incremento
lo de vida (que incluyen la dieta) pero también incorporan el de adiposidad y trastornos metabólicos relacionados con la
papel de la plasticidad del desarrollo –la habilidad de los cam- descendencia; sin embargo, si los mecanismo son similares
bios en la función del gen para generar un rango de resultados permanecen mal definidos.
fenotípicos sustentados en exposiciones ambientales.1
Poblaciones humanas
La transmisión de los efectos de la programación de deUna
búsqueda sistemática de la literatura para los estudios
sarrollo es por lo regular visto como una forma de herencia
de
población
humana y animal se llevó acabo recientemente
epigenética, ya sea por medio de la línea materna o paterna.
2
por
Aiken
y
Ozanne.
Los datos hasta el día de hoy se deriHay evidencia de que tanto la línea germinal y la herenes un fenómeno transgeneracional, con un número de
estudios que muestran que los efectos de la transmisión
de la programación es subsecuente en generaciones, en
ausencia de estresantes ambientales continuos, y perpetuando el ciclo de obesidad y trastornos metabólicos. Los
mecanismos responsables de los efectos transgeneracionales permanecen mal entendidos; la evidencia hasta la
fecha sugiere que un número potencial de mecanismos
sustentan la transmisión trangeneracional del desarrollo
programado del fenotipo a través del linaje materno y
paterno. La transmisión transgeneracional del fenotipo
es constantemente vista como una forma de herencia
de las modificaciones epigenéticas con evidencia que
muestra la línea germinal así como también la herencia
somática de las modificaciones de la epigenética llevando a cambios en el fenotipo a través de las generaciones.
No obstante, hay evidencia también de componentes no
genómicos así como también de una interacción entre el
feto en desarrollo y el ambiente intrauterino en la perpetuación de los fenotipos programados. Un mejor entendimiento de cómo los efectos de la programación de desarrollo se transmiten es fundamental para la implementación
de medidas encaminadas a frenar la crisis actual de obesidad.
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Efectos ambientales
P. ej., obesidad maternal, estrés
F0 (madre)
F1 (feto)
Células
germinales
Generación F2
Figura 1. Los efectos de una sola exposición ambiental pueden ser
transmitidos transgeneracionalmente. Un ambiente materno adverso (F0) afecta no sólo el desarrollo del feto (F1) sino también a
las células germinales que dan lugar a la generación F2.
van de manera principal de modelos en roedores debido a
que el marco temporal requerido es corto para generar un
descendiente. La evidencia humana es entendiblemente limitada debido a los largos tiempos de generación para estudios
prospectivos y la calidad de la información de los expedientes
para estudios retrospectivos. Dos estudios de poblaciones humanas populares son la cohorte Dutch Famine6-8 y el Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) y las cohortes
Overkalix, donde ambas cohortes han sido relacionados con la
transmisión de mala salud en la generación F2.9
El estudio realizado por Painter y colaboradores6 sobre
la cohorte Dutch Famine no encontró efectos transgeneracionales de exposición prenatal al hambre en el peso del nacido ni tampoco en las tasas de enfermedades metabólicas.
De cualquier manera, la exposición al hambre de F1 en el
útero fue asociada al incremento en la adiposidad neonatal
de F2 y mala salud en la vida a futuro. El descendiente de
los padres malnutridos de manera prenatal, pero no madres,
fue más pesado y más obeso que el descendiente de padres
y madres quienes no habían sufrido malnutrición prenatal.7
En un estudio reciente en esta cohorte, fueron reportados
efectos trangeneracionales de la desnutrición de los abuelas durante la gestación sobre la salud del descendiente F2,
pero fue sugerido que los incrementos observados en la
adiposidad de los descendientes F2 de padres malnutridos
puede llevar a tasas de incremento de enfermedades crónicas en el futuro.7 En otra nota, los reportes de la cohorte
Dutch Famine han sido variados. Un estudio observó que
los descendientes F1 fueron más pequeños al nacer que
aquellos y que estos efectos persistieron en la generación
F2;8 de cualquier modo, un reporte subsecuente hecho por
los mismo autores no logró reproducir hallazgos iniciales.10
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En las cohortes ALSPAC/Overkalix de 1890, 1905 y
1920, se reportaron las respuestas de la línea masculina
transgeneracional; el abastecimiento de alimento del abuelo paterno sólo se relacionó con el índice de riesgo de mortalidad de los nietos, mientas el abastecimiento de alimento de la abuela paterna fue sólo asociado con el índice de
riesgo de mortalidad. Estos efectos transgeneracionales se
observaron con la exposición durante el periodo de crecimiento lento (ambos abuelos) o vida fetal/infantil (de las
abuelas) pero no durante la pubertad de ningún abuelo.9
Aunque estos estudios sugieren efectos transgeneracionales
inducidos por factores ambientales, hasta la fecha la evidencia molecular no da soporte a la transferencia directa
de información epigenética por medio de gametos, y es
posible que los efectos transgeneracionales de este grupo
puedan ser explicados por factores sociales.11
Modelos animales
La evidencia de la programación transgeneracional en los
resultados metabólicos adversos ha sido mostrada en un
número de paradigmas experimentales, primordialmente
en el roedor. Estos incluyen retos como restricción de nutrimentos o sobrealimentación durante el embarazo o lactancia, restricción de flujo sanguíneo uterino, exposición
intrauterina a altos niveles de glucocorticoides y diabetes
gestacional experimental. Aunque un número primario de
investigaciones ha usado modelos animales pequeños de
programación de desarrollo para examinar por lo menos a
través del descendiente F2, sólo unos pocos han examinado la obesidad como punto final, con mucho énfasis en la
sensibilidad y tolerancia a la glucosa, resultados cardiovasculares o cambios en la metilación del DNA.2
Mientras un gran número de estudios animales han
mostrado los efectos de la desnutrición durante el desarrollo fetal/perinatal sobre el metabolismo de la glucosa en
animales expuestos (F1) en la edad adulta12 varios estudios
han reportado que el metabolismo de la glucosa también se
encuentra alterado en la descendencia (F2) de hembras F1
desnutridas en el útero, incluso cuando las hembras F1 fueron bien alimentadas después del destete.13, 14 La restricción
de proteínas maternas en la rata afecta de manera negativa el metabolismo de la glucosa del descendiente macho y
hembra F2 en un género y periodo de tiempo específico de
desarrollo (es decir, gestación y/o lactancia).15 Los descendientes, y los hijos de estos, de la rata hembra tomaron una
dieta baja en proteína durante el embarazo y la lactancia,
pero se alimentaron de una adecuada dieta nutritiva, mostrando desde entonces sensibilidad a la de insulina alterada
en la adultez.16 Como quiera que sea Benyshek y colaboradores17 mostraron que la restricción materna de energía
no siempre programa la reducción de la sensibilidad a la
insulina de los descendientes durante tres generaciones
Vickers
F0
P. ej., obesidad materna
P. ej. epigenética,
disfunción de la placenta,
comportamiento materno, estrés
fenotipo F1
Interacción/potenciación
a través del ambiente posnatal
P. ej., dieta, actividad
Figura 2. Los mecanismos propuestos
por lo cuales el desarrollo de programación en la generación F0 puede
transmitirse a la generación F3 y
más allá, por medio del linaje materno o paterno. Los asteriscos denotan
vías de novo de programación de fenotipo. Adaptada en parte de Aiken
y Ozanne.2
Línea germinal
epigenética
Ambiente
en el útero*
Mitocondria
oxida
epigenética
somática*
Fenotipo F2
Propagación a futuras generaciones
consecutivas. Las razones de esto no están claras, aunque es
posible que la transmisión transgeneracional de la programación de desarrollo de la resistencia a la insulina es determinada en parte por la sensibilidad relativa a la insulina de
la madre durante el embarazo/lactancia.
Además, se ha reportado que el metabolismo de la glucosa de los nietos (F3) de ratas hembras malnutridas durante el desarrollo es también afectado de manera adversa,
pero estos efectos se ven disminuidos al compararse con
aquellos observados por la generación F2.17 Esta información puede sugerir una normalización en la generación F3
cuando las dietas maternas F2 y dietas posdestete de animales F3 era adecuada, y puede proveer más evidencia de
una resolución intergeneracional eventual del metabolismo de glucosa-insulina alterado.17-19 Si ésta normalización
intergeneracional puede acelerarse manipulando la dieta
de resistencia a la insulina F2 queda por verse. Un metaanálisis que examina los efectos transgeneracionales de
la restricción calórica materna sobre el apetito reveló un
efecto general débil y no significativo estadísticamente en el
apetito de la descendencia.20 Sin embargo, también mostró
que un menor contenido de proteína de las dietas restringidas se asoció con una mayor ingesta de alimentos en la
descendencia femenina. Es importante destacar que estos
datos sugieren que la principal fuente de variación entre
los estudios se debe a la ingesta de alimentos si se ajustó, y
cómo, a la masa corporal.
La desnutrición materna durante el embarazo en los
programas de roedores redujeron el peso al nacer, la intolerancia a la glucosa y la obesidad en descendientes F1 y
F2. La transmisión especifíca de género de estos fenotipos
sugiere mecanismos complejos incluyendo alteraciones en el
ambiente metabólico materno (herencia transmaternal de la
obesidad), la expresión génica mediada por las vías de desarrollo y epigenéticas (herencia transpaternal de bajo peso al
nacer) o ambos (intolerancia a la glucosa).21 Usando un modelo de hiperglucemia intrauterina, Ding y colaboradores22
reportaron intolerancia trangeneracional a la glucosa con
Igf2/H19 y alteraciones epigenéticas en isletas de ratón. En
este modelo, un alto riesgo de intolerancia a la glucosa apareció tan temprano como 3 semana en el descendiente F2 y
progresó a través de los linajes de ambos padres, en particular la línea paterna. En un modelo de insuficiencia placentaria, la exposición del feto a la hipertensión materna y hiperleptinemia fue asociada con la leptina alterada y patrones
de crecimiento en descendientes hembras maduras en la
generación F1 pero no perpetuada en la generación F2.23
La primera generación de descendientes diabéticos de las ratas
hembras F0 tratada con estreptozotocina durante el embarazo,
el descendiente F2 con glucosa y metabolismo de hidratos de
carbono alterados. Esto estudios sugieren que los mecanismos
involucrados en la programación del desarrollo son epigenéticos más que debidos a mutaciones de la secuencia de DNA.24
Otros estudios han reportado un conducto trangeneracional de los efectos resultantes del tratamiento con dexametasona (DEX) de ratas embarazadas, ya sea del linaje materno o
paterno. Los descendiente machos de ratas hembras expuestas
a DEX antes de nacer, pero no manipuladas durante su propio embarazo, presentaron bajo peso al nacer, intolerancia a
la glucosa y elevada actividad PEPCK hepática. Programación
transgeneracional similar fue observada en descendientes de
ratas macho expuestas a DEX de manera prenatal y cruzadas
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con hembras de control. De cualquier manera, estos efectos se genes impresos pueden estar involucrados en dicha prograresolvieron en la generación F3.18 Los modelos experimentales mación epigenética.33
en conejillos de Indias (DEX materno y dieta baja en proteína)
Aparte de los estudios en ratas y ratones, los estudios en
han mostrado cambios de metilación de DNA, función del eje modelos de animales grandes tiene también reportados efectos
hipotálamo-pituitario alterado y deterioro cardiovascular, así de programación trangeneracional, incluyendo los de las ovejas,
como así como retraso en el desarrollo neurológico en la des- cerdos y primates.34-36 En las ovejas, la administración materna
cendencia F2.25,26 Dietas maternas deficientes en micronutri- de DEX a las madres de F0 suprimió el pico de leptina neonamentos también han demostrado dar lugar a fenotipos en F2 tal en los descendientes hembras mediante la inhibición resulincluyendo deficiencias de vitamina D y zinc.27.29
tante de los niveles elevados de cortisol en los descendiente F2
Como se reportó en los
DEX. La descendencia F2 DEX
modelos de roedores en desmostró hiperfagia, aumento de
Los mecanismos subyacentes a los
nutrición, el trabajo de Pentiaumento de peso y adiposidad
nat y colaboradores30 también
durante reto de alimentación
efectos transgeneracionales en la
sugiere una resolución parcial
libitum concomitante con el
configuración de la programación de ad
del fenotipo en generaciones
detrimento de la respuesta a la
subsecuentes en modelos de desarrollo siguen siendo poco conocidos insulina seguido de prueba de
sobrenutrición en etapa temtolerancia a la glucosa.36 Usanprana de la vida. Un modelo
do dietas suplementadas con
de sobrealimentación neonatal (ON) en la generación F0 fue micronutrimentos de metilación en cerdos, fueron observadas
usado para examinar el desarrollo del síndrome metabólico diferencias en la expresión génica, la metilación de DNA y las
en descendientes macho (ON-F1) y los nietos (ON-F2) de la diferencias en composición del cuerpo entre los descendienrata macho ON-F0 quienes fueron sobrealimentados duran- tes F2 de los grupos suplementados y no suplementados, con
te la lactancia. El roedor ON-F1 desarrolló a los 4 meses de los descendientes de control F2 tendiendo hacia una mayor
edad hiperinsulinemia en ayuno y pospandrial, hipertrigli- adiposidad comparada con los descendientes F2 de los cerdos
ceridamia, resistencia a la insulina e intolerancia a glucosa, suplementados. Estos efectos fueron transmitidos a través de
pero no obesidad.30
la línea masculina.34 En el primate, también utilizando el moEl impacto de la obesidad paterna en la herencia trans- delo de DEX materno, descendientes F2 y F3 presentan niveles
generacional también se a reportado en los recientes tra- altos de colesterol, con significativamente más colesterol con
bajos de Fulston et al.31 La obesidad paterna mostró iniciar baja densidad de lipoproteína, aunque el peso corporal no se
alteraciónes metabólicos en dos generaciones de ratones vio afectado.35
aunque con penetración incompleta en la generación F2.
La obesidad paterna inducida por la dieta moduló el conteMecanismos
nido de microRNA del esperma y el estatus de metilación Los mecanismos subyacentes a los efectos transgeneracionales
germinal que son señales que programan la salud de la des- en la configuración de la programación de desarrollo siguen
cendencia e inicia la transmisión de la obesidad en futuras siendo poco conocidos. Los estudios humanos de programageneraciones. Dunn y Bale32 han reportado de manera pre- ción trangeneracional son de naturaleza observacional y por
via que la exposición materna en ratones a una dieta alta lo tanto tiene valor limitado en la determinación de los mecaen grasa resulta en un incremento en el tamaño del cuerpo nismos que subyacen a estos fenómenos.37 Los datos derivados
y la reducción de la sensibilidad a la insulina que persistía de modelos animales sugieren una serie de mecanismos potenen la generación F2 por medio de los linajes materno y pa- ciales que puede sustentar la transmisión transgeneracional del
terno. Sin embargo, como se describió anteriormente, las fenotipo programado, incluyendo la persistencia del medio amcélulas germinales primordiales de la primera generación biente anormal a través de las generaciones, los efectos prograpueden ser afectadas por exposición gestacional, el análisis mados en la fisiología materna y de la transmisión de la inforde la transmisión del fenotipo en la generación F3 es nece- mación epigenética a través de la línea germinal (Figura 2). 2,19,38
Aunque la evidencia hasta la fecha indica que múltiples
sario para determinar si se ha producido la programación
epigenética estable. Y mirando aún más lejos hacia la ge- mecanismos están en juego en la interacción entre el desequineración F3, en este modelo se reveló que sólo las hembras librio nutricio y la transmisión transgeneracional de la obemuestran un mayor tamaño corporal en la F3, y éste efecto sidad y fenotipos metabólicos relacionados, es el papel de la
se transmitió por medio del linaje paterno. El hallazgo del epigenética el que ha ganado cada vez más impulso en los úlfenotipo transmitido del padre a la descendencia femenina timos años.21 La herencia epigenética transgeneracional de la
F3 además soporta un modo trangeneracional basado en la enfermedad inducida por el ambiente en la edad adulta involínea germinal estable de la herencia, lo cual sugiere que los lucra una variedad de cambios fenotípicos, lo que sugiere una
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Vickers
alteración general de la actividad del genoma. Observaciones
combinadas demuestran que todos los tejos derivados de la
línea germinal alterada de manera epigenética desarrollan
transcriptomas transgeneracionales únicos del tejido, pero las
regiones epigenéticas comunes en el genoma pueden regular
de manera coordinada estos transcriptomas específicos del
tejido.39 La información de Burdge et al.40 sugiere que la regulación de la energía del metabolismo durante el embarazado y lactancia dentro de una generación es influida por el
fenotipo materno en la generación precedente y el ambiente durante el embarazo actual. Estos efectos trangeneracionales en el fenotipo son asociados con la metilación alterada
del DNA de genes específicos, de manera consistente con la
inducción de novo de marcas epigenéticas en cada generación.
En la herencia mediada por el ambiente, se sugiere que
las marcas epigenéticas de los padres modifican su comportamiento de manera que provoca las mismas marcas
epigenéticas en el descendiente (p. ej., alteración de la metilación del DNA hipotalámico), y estos cambios de comportamiento recrean las marcas epigenéticas de novo en
cada generación subsecuente.38 Un ejemplo de esto son las
alteraciones en el cuidado materno donde hay evidencia de
transmisión de la conducta posparto de las madres a los
descendientes femeninos.41, 42 Los mecanismos que respaldan esta transmisión han sido explorados en ratas e implican interacciones de estrogeno-oxitocina y la metilación
diferencial de receptores de estrógeno del hipotálamo.41 No
obstante, un estudio reciente también ha mostrado la obesidad programada de descendientes de madres obesas es
independiente del nivel de cuidado materno, aunque sólo
se investigaron los efectos de la primera generación.43
En la herencia epigenética de la línea germinal, las influencias ambientales durante el periodo de desarrollo de
plasticidad lleva a un cambio epignenético dentro de la línea
germinal de la descendencia de la primera generación que
se transmite al descendiente F2 y más allá.38 En este escenario, un número de factores ambientales (p. ej., sustancias
tóxicas) han mostrado fomentar la herencia transgeneracional epigenética de la enfermedad y la variación fenotípica.44
Un ejemplo muy citado de esto se relaciona con la exposicion a los disruptores endocrinos como bisfenol A. La exposición perinatal de las ratas macho a bisfenol A conduce
a perturbaciones en el perfil de la expresión del receptor de
esteroides testiculares correguladores a través de la generación F3.45 Cabe destacar que el comportamiento materno
también puede ser afectado por la exposicion a bisfenol A46
por lo tanto puede conducir a efectos de comportamiento
mediado en futuras generaciones.41 Se ha reportado que la
exposición ancestral al insecticida diclorodifeniltricloroetano promueve la herencia epigenética trangeneracional de la
obesidad en ratas, a través de la generación F3 donde más de
50% de los machos y hembras desarrollaron obesidad.47 La
transmisión transgeneracional de la enfermedad fue a través
de la línea germinal tanto materna como paterna, y la generación F3 mostró epimutaciones de esperma y regiones diferenciales de metilación de DNA. Así, la exposición perinatal
al nonil fenol-4 en dosis relevantes para el medio ambiente,
puede conducir a obesidad tanto machos como hembras de
la descendencia F1. Este efecto se desarrolla en la descendencia F2 a través de la línea materna.48
Las mutaciones en el folato del metabolismo pueden
causar inestabilidad epigenética y efectos transgeneracionales en el desarrollo. Los experimentos de transferencia de
embriones han revelado que la deficiencia de metionina sintasa reductasa (necesaria para la utilización de los grupos de
metilo del ciclo de folato) en ratones conduce a dos distintos
fenotipos separables: efectos adversos sobre el ambiente uterino de las descendientes silvestres, dando lugar a defectos
de crecimiento en los nietos de tipo silvestre, y la aparición
de malformaciones congénitas independientes al ambiente
materno que persisten por cinco generaciones, probablemente a través de herencia transgeneracional epigenética.49
La información sobre el estado del folato materno es me-
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La nutrición subóptima
en el útero causa daños en el DNA
y acelera el envejecimiento del tracto
reproductivo femenino.
nor clara, con alguna evidencia de que los suplementos de
folato materno puede conducir a resistencia a la insulina y
la transmisión transgeneracional de los trastornos respiratorios en la descendencia.50, 51
Además de los efectos epigenéticos, la contribución del
ambiente del tracto uterino o las adaptaciones maternas al
embarazo pueden ser críticas para la programación de la herencia a través de la línea materna. La nutrición subóptima en
el útero causa daños en el DNA y acelera el envejecimiento
del tracto reproductivo femenino.52 Aiken y Ozanne2 sugieren que los efectos de programación de desarrollo pueden
ser propagados a través de la línea materna de novo en generaciones siguientes a la F2 como consecuencia del desarrollo
subóptimo en el tracto intrauterino y no necesariamente a
través de los mecanismos de transmisión epigenética directa.
Así, como los efectos de la edad exacerban el fenotipo metabólico programado, la edad materna avanzada puede incrementar la probabilidad de que los efectos de programación
de desarrollo sean transmitidos a generaciones futuras.
La regeneración de novo del fenotipo a través de la línea
materna ha sido referida como el ciclo “vicioso” de la pro-
31
Obesidad
materna
Obesidad adulta
Síndrome metabólico
Diabetes tipo 2
Dieta,
actividad física
Nutrición fetal/neonatal
alterada
Obesidad
en niñez
Dieta,
actividad física
Figura 3. El llamado ciclo vicioso de la obesidad, donde ésta genera
obesidad. El resultado de la obesidad materna es obesidad en el
descendiente durante los años reproductivos, lo cual perpetúa el
ciclo de obesidad. Los efectos de la programación de desarrollo
pueden ser exacerbados (o potencialmente mejorados por medio
de intervenciones en el estilo de vida) por la nutrición neonatal,
dieta y niveles de actividad posteriores.
gramación de desarrollo, por ejemplo, la obesidad engendra
obesidad (Figura 3). Está bien establecido a partir de estudios
epidemiológicos y experimentales que los hijos de madres
obesas tienen un mayor riesgo de presentar obesidad y trastornos metabólicos a lo largo de la vida.53,54 Así las crecientes
tasas de obesidad materna se traducen en el nacimiento de
descendientes que están, a su vez, predispuestos a la obesidad
en sus años reproductivos, y por lo tanto a perpetuar el ciclo
de obesidad. Los modelos en ratones con tendencia a la obesidad muestran los efectos de la obesidad acumulada en generaciones sucesivas y cambian la distribución de la población
hacia un aumento de peso corporal adulto. Estos datos sugieren que los mecanismos epigenéticos están implicados en
este proceso, y se ha demostrado que la suplementación del
donante de metilo, es decir, la inducción de hipermetilación
del DNA durante el desarrollo, puede prevenir de manera
potencial esta ampliación transgeneracional de la obesidad.55
Resumen
La evidencia experimental y humana hasta la fecha sugiere que
la programación del desarrollo debe considerarse como un fenómeno transgeneracional. La transmisión epigenética transgeneracional de rasgos permite que las generaciones futuras
sean más competitivas en su ambiente.33 Bajo este supuesto,
los programas de genes adaptativos adquiridos durante la vida
útil de los padres persisten en la subsecuente generación, permitiendo a las generaciones futuras coexistir en un ambiente
adverso. No obstante, la evidencia sugiere que las exposiciones
ambientales como la mala nutrición en la etapa temprana de
la vida resulta en respuestas mal adaptadas de los padres que
pueden pasarse a la descendencia. Estos rasgos epigenéticos
tienen el potencial de resultar en la manifestación en toda la
población del fenotipo a lo largo de varias generaciones –tal
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transmisión puede exacerbar el rápido comienzo de fenotipos tales como la obesidad observada actualmente en las
poblaciones humanas.33
A la fecha, muy poco estudios han examinado la transmisión transgeneracional de la obesidad en el contexto de la
programación de desarrollo, con más énfasis en la tolerancia
de glucosa, resultados cardiovasculares y el estado de metilación. Además pocos de los estudios que examinaron el
fenotipo en la generación F3, argumentan ser un verdadero marcador de herencia transgeneracional. Por ejemplo, la
confirmación de un mecanismo basado en la línea germinal
requiere tanto el análisis de la generación F3 para descartar
cualquier efectos directos de la programación a través de la
dieta materna como la transmisión a través del linaje paterno
para evitar confundir contribuciones de factores maternos
tales como el ambiente y comportamiento alterado en el útero.33 Estos datos de F3 han reportado encontrar variaciones
y, en algunos casos, resultados conflictivos. Estos resultados
son confundidos por la variedad de modelos e intervenciones usadas (por ejemplo dieta de baja proteína, alta energía,
privación de zinc) y la aplicación de intervenciones en F1 y
generaciones subsecuentes.2
Muchos modelos de roedores han investigado la cuestión de los “padres de origen” es decir los efectos producidos en F2 por medio de la línea materna, paterna o ambas.
Este es un importante componente dadas las diferencias
sexuales conocidas programadas en la generación F1 en
muchos modelos de programación de desarrollo.56 La evidencia epidemiológica y los estudios de roedores sugiere
que los efectos trangeneracionales puede pasarse por la
línea paterna.18,22,33 Estos efectos fueron propuestos para
actuar por medio de la modificación epigenética de la
línea germinal sin importar la extensión de la evidencia
de desmetilación durante la formación de células germinales y desarrollo cigótico. Una dieta materna alta en
grasa ha demostrado programar un cierto fenotipo transgeneracional basado en la línea germinal a los gametos
masculinos.33 Estudios en esperma F1 han mostrado un
papel alterado de IGF2 y la expresión H19 en la transmisión del fenotipo al descendiente F2.22 Sin embargo,
no todos los estudios que reportan una línea de transmisión paterna han reportado alteraciones epigenéticas en
el esperma F2.57 El trabajo de Radford et al.,58 ha fallado
en encontrar cualquier evidencia de que la reprogramación epigenética de control de impresión de regiones en la
línea germinal era susceptible a la restricción nutricimental, implicando así que mecanismos distintos a la transmisión directa de la línea germinal son responsables.
La programación transgeneracional a través de la línea
materna es más compleja de definir , ya que hay un número
de posibles mecanismos mediantes los cuales la madre puede ejercer efectos de programación en generaciones subsecuentes.2 Estos incluyen el papel del ambiente intrauteri-
Vickers
no, efecto de la edad del embarazo, epigenética somática y
programación ooplásmica (mitocondrial).
Aunque hay un número de estudios que reportaron
transmisión a través del linaje F2, la transmisión hasta la
generación F3 o subsecuentes es menos clara, con algunos
estudios que informan una resolución del fenotipo de la generación F3. En el metaanálisis de Aiken y Ozanne,2 de los
nueve estudios realizados a través de F3, cinco no mostraron ningún efecto. Definir los mecanismos que sustentan la
transmisión de la programación de desarrollo es un área que
requiere urgente investigación y es de particular relevancia
para poblaciones en transición entre estilos de vida tradicionales y occidentales. El hecho de que algunos rasgos parezcan estar resueltos donde otros persisten suguiere que los
mecanismo divergentes de transmisión están involucrados
y que esos rasgos metabólicos que persisten son capaces de
transmitirse a través la línea germinal masculina.33 De cualquier forma, la evidencia humana permanece en gran parte
sin fundamento con el argumento más firme sobre la herencia epigenética trangeneracional en los humanos es resultado de datos derivados de los roedores.11 Entender los mecanismos de la herencia trangeneracional es imprescindible
para el desarrollo de estrategias de intervención a futuro para
modular no sólo el fenotipo adulto inmediato sino también
el de los descendientes, los hijos de éstos y más allá.
Agradecimientos
El autor reconoce que fue financiado con el apoyo de Health
Research Council of New Zealand, The Marsden Fund of the
Royal Society of New Zealand, Gravida: National Centre for
Growth and Development, Friends of the Liggins Trust and
the Kelliher Trust.
Declaración de conflicto de interés
La escritura de este artículo fue financiada por el Nestlé Nutrition
Institute.
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