Muerte celular programada (apoptosis)
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Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular Muerte celular programada (apoptosis) Las células de un organismo pluricelular son miembros de una comunidad muy organizada. La cantidad de células que componen esta comunidad está regulada, en forma estricta no solo por el control de la velocidad de división celular, sino también por el control de la velocidad de muerte celular. Las células que ya no son necesarias se suicidan mediante la activación de un programa de muerte intracelular. En consecuencia, este proceso se denomina muerte celular programada, aunque con mayor frecuencia se lo designa con el nombre de apoptosis (del vocablo griego que significa ''caer," con un sentido similar a la caída de las hojas de un árbol). La magnitud de la muerte celular programada que tiene lugar en los tejidos en desarrollo y en los tejidos adultos es sorprendente. Por ejemplo, en el sistema nervioso en desarrollo de los vertebrados más de la mitad de las células que se generan en condiciones normales mueren poco tiempo después de su formación. En la médula ósea y el intestino del ser humano adulto normal mueren miles de millones de células por hora. Podría pensarse que la muerte de tantas células representa un verdadero desperdicio, sobre todo si se tiene en cuenta que la mayoría son totalmente normales en el momento en que se suicidan. ¿Cuál es la finalidad de este proceso masivo de muerte celular? En algunos casos la respuesta es inequívoca. Las patas del ratón y las manos y los pies del ser humano son modelados por un proceso de apoptosis durante el desarrollo embrionario, ya que comienzan como estructuras en forma de pala, y los dedos de las manos y los pies se separan a medida que mueren las células situadas entre ellos (fig. 18-18). En otros casos, las células mueren en el momento en que la estructura que han constituido deja de ser necesaria. Cuando un renacuajo se transforma en rana por metamorfosis, las células de la cola mueren, y la cola, que ya no es necesaria en el adulto, desaparece (fig. 18-19). En otros casos, por fin, la muerte celular contribuye a regular la cantidad total de células, como se explicará más adelante. En todos los ejemplos mencionados, las células innecesarias mueren por apoptosis. Fig. 18-18. La apoptosis en la pata de ratón en desarrollo moldea los dedos. A. La pata de este embrión de ratón ha sido teñida con un colorante que marca específicamente las células que experimentaron un proceso de apoptosis. Las células apoptósicas se observan como puntos de color verde brillante entre los dedos en desarrollo. B. Este proceso de muerte celular elimina el tejido interdigital como se observa en la segunda imagen de la pata obtenida un día después. En este caso, la cantidad de células apoptósicas es mínima o nula. (De W. Wood y col., Development 127:5245-5252, 2000. © The Company of Biologists.) En los tejidos adultos, la muerte celular equilibra exactamente la división celular. Si ello no ocurriese, el tejido aumentaría o disminuiría de tamaño. Por ejemplo, si en una rata Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 1 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular adulta se extirpa una parte del hígado, la proliferación de las células hepáticas aumenta Fig. 18-19. La apoptosis contribuye a la eliminación de la cola durante la metamorfosis del renacuajo. A medida que el renacuajo se convierte en un ejemplar adulto, las células de la cola son inducidas para que experimenten un proceso de apoptosis. Todas las modificaciones que se producen durante la metamorfosis, incluida la inducción de la apoptosis en la cola del renacuajo, son estimuladas por un incremento del nivel sanguíneo de la hormona tiroidea. para compensar la pérdida. Inversamente, si se le administra fenobarbital, que estimula la división celular hepática, el hígado aumenta de tamaño. Sin embargo, después de interrumpir el tratamiento con fenobarbital, la apoptosis hepática se incrementa en forma notable hasta que el órgano recupera su tamaño original, por lo común en el curso de una semana. Por lo tanto, el hígado mantiene su tamaño constante mediante la regulación de los índices de muerte y de nacimiento celulares. Se explican a continuación brevemente los mecanismos moleculares de la apoptosis y su control intracelular. En la sección final se describe el control de la apoptosis mediante señales extrecelulares. La apoptosis está mediada por una cascada proteolítica intracelular Las células que mueren como consecuencia de una agresión aguda en general aumentan de volumen y estallan, lo cual implica que su contenido se derrama sobre las células vecinas; este proceso se conoce con el nombre de necrosis celular (fig. 18-20A). Por el contrario, la célula que experimenta un proceso de apoptosis muere sin provocar daños en las células adyacentes. Una célula en vía de apoptosis se retrae y se condensa (fig. 18-20B), el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y el DNA nuclear se fragmenta. Más importante aún, el proceso de apoptosis altera la superficie celular de tal forma que inmediatamente atrae células fagocíticas, por lo general fagocitos especializados denominados macrófagos (véase cap. 15). Estas células engloban a la célula apoptótica antes de que pueda derramar su contenido (fig. 18-20C). La eliminación rápida de la célula moribunda evita las secuelas deletéreas de la necrosis celular y permite que el fagocito recicle los componentes de la célula apoptósica. Pregunta 18-6 ¿Por qué cree que el mecanismo de la apoptosis difiere del de la muerte celular que se produce en la necrosis? ¿Qué podría suceder si la apoptosis no tuviera lugar de una manera tan precisa y ordenada que determina que las células comiencen a suicidarse desde su interior y se evita el derramamiento del contenido celular en el espacio extracelular? Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 2 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular Fig, 18-20. La apoptosis mata rápida y limpiamente a las células. Las micrografas electrónicas muestran células que murieron por necrosis (A) o por apoptosis (B y C). En A y B las células murieron en un cultivo tisular, mientras que la célula ilustrada en C murió en un tejido en desarrollo y fue fagocitada por otra célula. Obsérvese que en A la célula aparentemente estalló, mientras que en B y C las células están condensadas pero relativamente indemnes. Las vacuolas de gran tamaño presentes en el citoplasma de la célula en B representan un hallazgo inconstante relacionado con la apoptosis. (Cortesía de Julia Burne.) La maquinaria responsable de este tipo de suicidio celular controlado parece ser similar en todas las células. La apoptosis depende de la acción de una familia de proteasas (proteínas que degradan a otras proteínas) llamadas caspasas. Las caspasas se producen como precursores inactivos, denominados procaspasas, que son activados por la escisión proteolítica en respuesta a señales inductoras de apoptosis. Las caspasas activadas escinden (y, en consecuencia, activan) a otros miembros de la familia, y ello conduce a una cascada proteolítica de amplificación (fig. 18-21). Estas enzimas también escinden otras proteínas esenciales de la célula. Por ejemplo, hidrolizan a las proteínas lamininas, las cuales forman la lámina nuclear subyacente a la envoltura nuclear; el proceso determina la ruptura irreversible de la lámina nuclear (véase fig. 18-21). De esta manera, las células se desmantelan a sí mismas rápida y limpiamente, y sus restos pronto son incorporados y digeridos por otras células. Al igual que el ingreso en una nueva fase del ciclo celular, la activación del programa de muerte celular por lo general se desencadena siguiendo la regla del "todo o nada". La cascada proteolítica no solo es destructiva y se autoamplifica, sino que también es irreversible: una vez que la célula llega a un punto crítico de la vía de destrucción, no puede volver atrás. Por tal motivo es muy importante que la determinación de muerte esté sujeta a un control estricto. El programa de muerte celular está regulado por la familia de proteínas intracelulares Bcl-2 Todas las células animales nucleadas tienen la propiedad intrínseca de autodestrucción. En estas células, las procaspasas inactivas se mantienen alertas y Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 3 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular esperan la orden de destruir a las células. En consecuencia, no debe sorprender que la actividad de las caspasas esté rigurosamente regulada para asegurarse de que la apoptosis se mantenga bajo control hasta que sea necesaria. Fig, 18-21. La apoptosis está mediada por una cascada proteolítica intracelular. A. Todas las proteasas suicidas (caspasas) se sintetizan en la forma de proenzimas inactivas, o procaspasas, que se autoactivan mediante una escisión proteolítica catalizada por otro miembro de la misma familia de proteasas. B. Luego, cada molécula de proteasa activada puede escindir numerosas moléculas de procaspasas, lo cual a su vez activa a las procaspasas y les permite seguir activando nuevas procaspasas. De esta manera, la activación inicial de una pequeña cantidad de moléculas de proteasa conduce, mediante una reacción de amplificación en cadena (o cascada), a la activación explosiva de gran cantidad de moléculas de proteasas. Algunas de las caspasas activadas degradan a otras proteínas celulares, como las lamininas nucleares, lo cual lleva a la muerte controlada de la célula. Las principales proteínas que regulan la activación de las procaspasas son miembros de la familia Bcl-2 de proteínas intracelulares. Algunos facilitan la activación de las caspasas y la muerte celular, mientras que otras inhiben esos procesos. Dos de los miembros promotores de muerte celular más importantes de la familia son las proteínas llamadas Bax y Bak. Éstas activan a las procaspasas en forma indirecta mediante la liberación del citocromo c desde las mitocondrias hacia el citosol. El citocromo c se une a una proteína adaptadora, que luego activa a una procaspasa específica. La procaspasa Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 4 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular Fig. 18-22. La apoptosis está regulada por miembros de la familia de proteínas intracelulares Bcl-2. Las proteínas promotoras de muerte celular Bak y Bax, pertenecientes a la familia Bcl-2, contribuirían a formar canales en la membrana mitocondrial externa, y esto permitiría la liberación del citocromo c en el citosol. El citocromo c se une luego a una proteína adaptadora que promueve la agregación y la activación de una molécula de procaspasa específica. Después de su activación, esta caspasa desencadena una cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. activada desencadena la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis (fig. 18-22). Las proteínas Bax y Bak propiamente dichas son activadas por otros miembros promotores de muerte celular de la familia Bcl-2 producidos o activados por diversas agresiones celulares, como el daño del DNA Otros miembros de la familia Bcl-2, incluso la propia Bcl-2, inhiben la activación de las procaspasas y la apoptosis en lugar de estimularla. Uno de los mecanismos responsables de estos efectos consiste en el bloqueo de la liberación del citocromo c desde las mitocondrias inducida por las proteínas Bax y Bak. Algunos miembros de la familia Bcl-2 que promueven la apoptosis se unen a Bcl-2 y bloquean su actividad, y otros miembros de la familia Bcl-2 la inhiben. El programa de muerte intracelular también es regulado por señales provenientes de otras células, que pueden activarlo o suprimirlo. En realidad, la supervivencia, la división y el crecimiento celulares están regulados por señales extracelulares que en conjunto controlan la cantidad y el tamaño celulares en los organismos pluricelulares, como se verá a continuación. Control extracelular de la cantidad y el tamaño celulares Un ovocito de ratón fecundado y un óvulo humano fecundado poseen un tamaño similar a pesar de que el ratón adulto es mucho más pequeño que el hombre adulto. ¿Cuáles son las diferencias del control del comportamiento celular en el hombre y el ratón que determinan las diferencias en el tamaño corporal? Esta misma pregunta fundamental podría formularse en relación con los distintos órganos y tejidos de un organismo. ¿Qué modificación del comportamiento celular explica la longitud de la trompa del elefante o el tamaño del cerebro o el hígado de este animal? La mayoría de estos interrogantes carecen hasta el presente de respuesta, pero por lo menos podemos sugerir los componentes principales que deberán incluir las respuestas. El tamaño de los órganos y el cuerpo está determinado por tres procesos esenciales: crecimiento, división y muerte celulares. A su vez, cada uno de estos procesos se halla regulado por señales provenientes de otras células del organismo, en combinación con los programas Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 5 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular intrínsecos de cada célula. A continuación veremos cómo estas señales extracelulares estimulan la división, el crecimiento y la supervivencia celulares y contribuyen de ese modo a controlar el tamaño de un animal y el de sus órganos. Al final de la sección incluimos una breve descripción de señales extracelulares inhibidoras que también cooperan en la regulación de estos procesos. Las células animales requieren señales extracelulares para dividirse, crecer y sobrevivir Los organismos unicelulares, como las bacterias y las levaduras, tienden a crecer y a dividirse con la mayor rapidez posible, y su velocidad de proliferación depende en gran medida de la disponibilidad de nutrientes en el medio. Por el contrario, las células de un organismo pluricelular deben ser controladas de manera que se dividan solo cuando el organismo necesita otras células, sea para permitir el crecimiento de los tejidos o reponer las células perdidas. En consecuencia, para que una célula animal se divida o crezca (e incluso para que sobreviva) no es suficiente la presencia de nutrientes, sino también las señales químicas provenientes de otras células, generalmente las células vecinas. La mayoría de las moléculas de señalización extracelular que afectan la división, el crecimiento y la supervivencia celulares son proteínas solubles secretadas por otras células o proteínas unidas a la superficie de otras células o a la matriz extracelular. Aunque la mayoría de ellas actúa positivamente para estimular uno o más de estos procesos celulares, algunas ejercen una acción negativa e inhiben un proceso específico. Las proteínas de señalización que ejercen una acción positiva pueden ser divididas de acuerdo con su función en tres clases principales: 1. Los mitógenos estimulan la división celular, sobre todo contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno que bloquean la progresión a lo largo del ciclo celular. 2. Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular) mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de la degradación de proteínas y otras macromoléculas. 3. Los factores de supervivencia promueven la supervivencia celular por supresión de la apoptosis. Estas categorías no se excluyen mutuamente, ya que numerosas moléculas de señalización cumplen más de una de las funciones mencionadas. Lamentablemente, el término "factor de crecimiento" se utiliza muchas veces en forma indiscriminada para designar a una proteína que desempeña alguna de estas funciones. En realidad, la expresión "crecimiento celular" a menudo es aplicada erróneamente para referirse al aumento de la cantidad de células, que se debería llamar "proliferación celular." A continuación comentaremos estos tipos de moléculas de señalización por separado. Los mitógenos estimulan la división celular La mayoría de los mitógenos son proteínas de señalización secretadas que se unen a receptores de la superficie celular. Después de activarse por la fijación del mitógeno, estos receptores a su vez activan diversas vías de señalización intracelular (véase cap. 16) que estimulan la división celular. Esas vías de señalización actúan sobre todo mediante la abolición de los frenos moleculares intracelulares que bloquean la Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 6 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular transición de la fase G1 del ciclo celular a la fase S. Un ejemplo importante de este tipo de freno molecular está representado por la proteína del retinoblastoma (Rb), descubierta durante el estudio de un tumor ocular infantil raro denominado retinoblastoma, en el que la proteína Rb está ausente o es defectuosa. Esta proteína Rb, abundante cantidad en el núcleo de todas las células de los vertebrados, se une a ciertas proteínas reguladoras de genes e impide que estimulen la transcripción de genes requerida para la proliferación celular. Los mitógenos inhiben el mecanismo de freno de la proteína Rb mediante la activación de vías de señalización intracelular, que a su vez conducen a la activación de los complejos G1-Cdk y G1-S-Cdk Fig. 18-23. Uno de los mecanismos medíante el cual los mitógenos estimulan la proliferación celular es la inhibición de la proteína Rb. A. En ausencia de mitógenos, la proteína Rb desfosforilada mantiene a proteínas reguladoras de genes específicas en estado de inactivación; estas proteínas reguladoras de genes son necesarias para estimular la transcripción de genes diana que codifican proteínas indispensables para la proliferación celular. B. Los mitógenos se unen a receptores de superficie celular y activan vías de señalización intracelular que conducen a la formación y la activación de los complejos G1-Cdk y G1--S-Cdk mencionados antes. Estos complejos fosforilan (y por lo tanto inactivan) a la proteína Rb. Las proteínas reguladoras de genes se encuentran de tal manera libres para activar la transcripción de sus genes diana, lo cual lleva a la proliferación celular. mencionados antes. Estas cinasas fosforilan a la proteína Rb y alteran su conformación de manera que la proteína libera las proteínas reguladoras de generación de trombina unidas a ella, las cuales pueden activar posteriormente los genes necesarios para que continúe la proliferación celular (fig. 18-23). La mayoría de los mitógenos se identificaron y caracterizaron por sus efectos sobre células en cultivo (fig. 18-24). Uno de los primeros mitógenos identificados de esta forma fue el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o PDGF, que ejerce efectos muy similares a los de muchos otros mitógenos descubiertos más adelante. Cuando se forma Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 7 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular un coágulo sanguíneo (p. ej., en una herida), se estimulan las plaquetas que se incorporan al coágulo para que liberen PDGF. El PDGF se une a receptores tirosincinasas (véase cap. 16) de las células sobrevivientes en el sitio de lesión y las estimula para que proliferen y contribuyan a la curación de la herida. Asimismo, si una intervención quirúrgica o un traumatismo agudo causan destrucción parcial del hígado, las células hepáticas y de otras partes del organismo elaboran una proteína llamada factor de crecimiento hepatocítico que estimula la proliferación de los hepatocitos sobrevivientes. Fig, 18-24. Esta micrografía electrónica de barrido muestra fibroblastos de rata que proliferan en cultivo. Las células fueron cultivadas en presencia de suero de ternero, que contiene factores de crecimiento y mitógenos que estimulan el crecimiento y la proliferación celulares. Las células esféricas que se observan en la parte inferior de la figura adquirieron esta forma en preparación para la división celular. (Cortesía de Guenter Albrecht-Buehler.) Los factores de crecimiento extracelulares estimulan el crecimiento celular El crecimiento de un organismo o de un órgano depende tanto del crecimiento como de la división celulares. Si las células se dividieran sin crecer, se tornarían cada vez más pequeñas y no tendría lugar un aumento de la masa celular total. En organismos unicelulares como las levaduras, el crecimiento celular (así como la división celular) solo requiere la disponibilidad de nutrientes. En los animales, tanto el crecimiento como la división celulares dependen de señales provenientes de otras células. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la división celular, el crecimiento no depende del sistema de control del ciclo celular, tanto en las levaduras como en las células animales. En realidad, muchas células animales, por ejemplo, las células nerviosas y la mayoría de las células musculares, crecen sobre todo después de que la división celular se detuvo. Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 8 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular Fig, 18-25. Los factores de crecimiento extracelulares inducen un aumento de la síntesis y una disminución de la degradación de macromoléculas. Esto lleva a un aumento de la cantidad de macromoléculas y en consecuencia del crecimiento total. Al igual que la mayoría de los mitógenos, la mayoría de los factores de crecimiento se unen a receptores de superficie celular que luego activan diversas vías de señalización intracelular. Estas vías determinan la acumulación de proteínas y otras macromoléculas mediante el incremento de su velocidad de síntesis y la disminución de su velocidad de degradación (fig. 18-25). Algunas proteínas de señalización extracelular, como el PDGF, pueden actuar como factores de crecimiento y como mitógenos, y de esa manera estimulan el crecimiento celular y la progresión a través del ciclo celular. Estas proteínas ayudan a asegurar que las células conserven un tamaño apropiado a medida que proliferan. En comparación con la división celular, los estudios dedicados a examinar los mecanismos de control del tamaño celular en los animales son sorprendentemente escasos. Como resultado, aún se desconocen las causas por las cuales los distintos tipos de células de un mismo animal pueden presentar tamaños tan diferentes (fig. 18-26). Las células animales requieren factores de supervivencia para evitar la apoptosis Las células animales no solo necesitan señales provenientes de otras células para crecer y proliferar, sino también para sobrevivir. En ausencia de estos factores de supervivencia, las células activarían el programa de suicidio intracelular y morirían por apoptosis. Esta necesidad de señales de otras células para la supervivencia contribuye a que las células solo sobrevivan cuando y donde se las requiera. Por ejemplo, las neuronas son producidas en exceso en el sistema nervioso en desarrollo y luego compiten por una cantidad determinada de factores de supervivencia secretados por las células diana con las cuales establecen Fig. 18-26. El tamaño de una célula nerviosa difiere significativamente del de un linfocito. Estos dos tipos de células, que se dibujaron en idéntica escala, provienen de la misma especie de mono y contienen la misma cantidad de DNA. La neurona aumenta de tamaño en forma progresiva después de abandonar definitivamente el ciclo celular. Durante este período, la relación entre el citoplasma y el DNA aumenta notablemente (en algunas neuronas, en el orden de más de 105). (Neurona de B. B. Boycott en Essays on the Nervous System [R. Bellairs y L G. Gray, eds.]. Oxford, U. K.: Clarendon Press, 1974. © Oxford University Press.) Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 9 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular sinapsis. Las células nerviosas que obtienen una cantidad suficiente de factores de supervivencia viven, mientras que las restantes mueren por apoptosis (fig. 18-27). Se piensa que esta dependencia de señales de supervivencia provenientes de células vecinas también sería el mecanismo responsable del control de la cantidad de células en otros tejidos, tanto durante el desarrollo como en el organismo adulto. Fig. 18-27. La muerte celular equilibra la cantidad de células nerviosas en desarrollo con la de células diana con las que establecen contacto. El número de células nerviosas producidas por el organismo supera la cantidad limitada de factor de supervivencia liberado por las células diana. En consecuencia, algunas células reciben una cantidad insuficiente de factor de supervivencia para mantener abolido el programa de suicidio celular y, por lo tanto, experimentan apoptosis. Esta estrategia de sobreproducción seguida de supresión garantiza que las células nerviosas alcancen todas las células diana y que todas las células nerviosas "sobrantes" se eliminen en forma automática. Lo mismo que los mitógenos y los factores de crecimiento, los factores de supervivencia suelen unirse a receptores de la superficie celular. La fijación de los factores de supervivencia activa vías de señalización intracelular que mantienen inhibido el programa de muerte celular, en general mediante la regulación de proteínas pertenecientes a la familia Bcl-2 Por ejemplo, algunos factores de supervivencia aumentan la producción de los miembros supresores de la apoptosis de esta familia de proteínas (fig. 18-28). Fig. 18-28. Los factores de supervivencia a menudo suprimen la apoptosis por la regulación de los miembros de la familia Bcl-2. En este caso, el receptor activado activa a una proteína reguladora de genes en la superficie celular. La proteína se desplaza luego hacia el núcleo, donde activa al gen codificador de la proteína Bcl-2, que inhibe la apoptosis. Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 10 Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular Algunas proteínas de señalización extracelular inhiben el crecimiento, la división o la supervivencia celulares Las proteínas de señalización extracelular mencionadas -los mitógenos, los factores de crecimiento y los factores de supervivencia- estimulan el aumento de tamaño de los órganos y de los organismos en su totalidad. Sin embargo, algunas proteínas de señalización extracelular ejercen una acción que se opone a la de estos reguladores positivos y por lo tanto inhiben el crecimiento tisular. Por ejemplo, la miostatina es una proteína de señalización que en condiciones normales inhibe el crecimiento y la proliferación de los mioblastos que se fusionan para formar células musculares esqueléticas. En ratones con una deleción experimental del gen de la miostatina, los músculos crecen hasta alcanzar un tamaño varias veces mayor que el normal como resultado de la cantidad y el tamaño de las células musculares. Cabe señalar que en dos razas de bovinos criadas con la finalidad de que desarrollen músculos de gran tamaño se documentaron mutaciones del gen que codifica a la miostatina (fig. 18-29). Fig, 18-29. La mutación del gen de la miostatina conduce a un aumento notable de la masa muscular. Este espécimen de la raza Belgium Blue fue producido por criadores de bovinos, pero sólo en fecha reciente se descubrió que tenía una mutación del gen de la miostatina. Los ratones con una deficiencia de este mismo gen provocada experimentalmente también desarrollan músculos muy voluminosos. (De A. C. McPherron y S.-J. Lee, Proc. Nati. Acad. Se/. U.S.A. 94:12 457-12 461, 1997. © National Academy of Sciences.) Como se verá en el último capítulo, el cáncer también es consecuencia de mutaciones que liberan a las células de los controles "sociales" normales que se ejercen sobre su crecimiento, proliferación y supervivencia. Como las células neoplásicas son en general menos dependientes que las normales de las señales de otras células, tienen mayor capacidad para crecer, dividirse y sobrevivir que las células normales circundantes, lo cual determina la formación de tumores potencialmente fatales. Muerte celular programada (apoptosis) - EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA 11
