TEMA 3

CARBANIONES EN QUÍMICA
- Intermedios de reacción con una carga negativa localizada sobre un
átomo de carbono.
- Especies con carbonos nucleofílicos
- De gran importancia en la formación de enlaces C-C
- Dos tipos:
Carbaniones estabilizados por grupos funcionales (TEMA 3)
Reactivos organometálicos (TEMA 4)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR GRUPOS FUNCIONALES
La desprotonación de un carbono con una base de Brönsted es el procedimiento más directo
para generar un carbanión. Se trata de un equilibrio ácido-base que depende tanto de la
estabilidad del carbanión formado como de la fuerza de la base.
La formación del carbanión se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de
electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia.
RCH2
CH3
O
C R'
+ NH2
O
O
C CH2 C OR + R'O
RCH2
O
N
O
+ HO
NH3 +
O
RCH C R'
R'OH + CH
3
H2O +
O
C
O
RCH N
O
O
RCH C R'
O
CH C OR
ENOLATO
CH3
O
C
O
CH C OR
CH3
O
O
C CH C OR
O
RCH N
O
La estabilidad del carbanión resultante depende de las características y número
de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga.
NO2> COR > CN ≈ COOR > SO2R (sulfona)> SOR (sulfóxido) > Ph > ≈ SR > H > R
ENOLATOS: Formación
A mayor fuerza de la base más desplazado se encuentra el equilibrio y mayor es la
concentración del carbanión.
(1)
CH
C +
H
∆G1 = -RT ln KAH
(2)
BH
B +
H
∆G2 = -RT ln KBH
(3) = (1)-(2)
CH + B
C
+
BH
∆G3 = ∆G1-∆G2
∆G3 = -RT( ln KCH -ln KBH)= -RT ln (KCH/KBH); Keq = KCH/KBH= 10-pKCH/10-pKBH = 10 (pKBH-pKCH)
O
RCCH3
+ R'CH2O
O
RC CH2 + R'CH2OH
pKa~20
O
RCCH3
K = 10-4 < 1
pKa~15.9
+ R'3CO
O
RC CH2 + R'3COH
K = 10-1
pKa~19
O
RCCH3
+ Pri2NLi
OLi
RC CH2
+ Pri2NH
pKa~36
K = 1016 > 1
pKa de algunos protones ácidos y bases comunes
+
àcido
- bàsic
A mayor pKa
menos ácido
es el proton y
más fuerte és
la base
conjugada
- ácido
+ básico
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos
regioisómeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las
condiciones de reacción
Control termodinámico: Si la formación se hace en condiciones que permetan
establecer un equilibrio entre los dos enolatos, la proporcion entre los mismos dependera
de su estabilidad termodinámica y estará determinada por una constante de equilibrio.
Este tipo de control termodinámico suele favorecer el enolato más sustituido A.
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos
regioisómeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las
condiciones de reacción
Control cinético: Si la formación del enolato se lleva a cabo de manera irreversible, evitando
que se establezca un equilibrio entre los dos enolatos, la relación entre los mismos
dependerá de la velocidad a la que se forma cada uno. Este control cinético suele favorecer
la formación del enolato menos sustituido B ya que la aproximación de la base al protón esta
menos impedida por razones estéricas
ENOLATOS: Regioselectividad
Condiciones experimentales
Enolato más sustituido (termodinámico), tiene que haber una fuente de protones en el
medio que permita reprotonar los enolatos y recuperar la cetona
Base de fuerza media pKa~ 10
Disolventes próticos
Temperatura elevada
Enolato menos sustituido (cinético), se tiene que evitar la reprotonación del enolato
(desprotonación irreversible)
Base voluminosa
Base fuerte pKa ~ 30
Disolvente aprótico
Adición lenta de la cetona a la base (la cetona protonada puede actuar como
fuente de protones)
Temperatura baja
ENOLATOS: Regioselectividad
O
OSiMe3
Me3SiCl
OSiMe3
+
Et3N, DMF, ta
O
o
1. LDA, DME, -80 C
78%
22%
OSiMe3
OSiMe3
+
2. Me3SiCl
1%
OSiMe3
O
Me3SiCl
OSiMe3
O
Et3N
Et3NH
Et3NH
O
Pr2NLi
Me3SiCl
+ Pr2NH
OSiMe3
O
Et3N
O
99%
Desprotonación
reversible
Me3SiCl
OSiMe3
O
Pr2NLi
Me3SiCl
+ Pr2NH
Desprotonación
irreversible
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas α,β-insaturadas
Se arranca más fácilmente
por la proximidad al grupo carbonilo
O
H
O
H
Li
N
LICA
THF, -80 oC
H H
control cinético
(enolato cruzado)
NaNH2
NH3 (l)
O
Control termodinámico
Deslocalización lineal mas
extendidas da mayor estabilidad
(enolato lineal)
O
NaNH2
NH3 (l)
O
LICA
ENOLATOS: Estereoselectividad
Los enolatos pueden existir como dos isómeros geométricos (Z y E). La proporción entre
los dos depende de la estructura del compuesto carbonílico de partida y de las
condiciones de formación del enolato:
En condiciones de control TD predomina el estereoisómero Z que es mas estable.
En condiciones de control cinético (desprotonación irreversible) la estereoquímica del
enolato depende de la v de formación. Para la formación de enolatos de Li:
O
R
O
LiNL2
o
THF, -80 C
R
MeO
t-BuO
Et
i-Pr
t-Bu
Ph
NEt2
Li
O
+
R
Li
R
E
Z
95%
95%
50%
40%
0%
0%
0%
5%
5%
50%
60%
100%
100%
100%
LDA utilizado como
base
ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cinético. La desprotonación tiene lugar a través de un
estado de transición en forma de silla de ciclohexano
Interacción
1,3-diaxial
E
L
H
O
N
Li
Me
O
L
Me
N
Li
H
R
Z
L
L
H
R
H
Eclipsamiento
1,2-diequatorial
OLi
OLi
H
R
E
Me
Me
R
Z
H
En el caso de cetonas al aumentar el volumen del grupo R, se desestabiliza el
ET (E) y predomina el enolato Z.
ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cinético.
Alejado de Me
En el caso de los ésteres, la interacción
1,2-diecuatorial se puede minimizar con un
giro del enlace C-O, mientras que la 1,3diaxial no. Por eso con esteres predomina
el enolato E.
E
L
H
O
N
Li
R
L
H
O
Me
Interacción débil
Efecto de la base. El volumen del ligando de la base (L) también influye: A mayor volumen
de L aumenta la interacción 1,3-diaxial y se desestabiliza el ET (Z) aumentando la
proporción del enolato E
O
LiNL2
THF, -80oC
O
Li
O
Li
+
N Li
E
Z
50%
87%
50%
13%
LDA
BASE
LDA
LTMP
LTMP
N
Li
ENOLATOS: Otros metodos de formación
A. Ruptura de trimetilsilienol éteres con metil litio o fluoruros
OSiMe3
O
Li
Me Li
+ Me4Si
DME
OSiMe3
O
TBA
TBAF
+ Me3SiF
THF
B. Ruptura de acetatos de enol con metil litio o fluoruros
O
O
Ph
O
MeLi (2 eq)
Ph
THF
Li
+
O
C. Reducción de enonas con metales reductores en amoníaco
Li
O
NH3 (l)
O
NH3 (l)
O
Li
ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico
O
BH
O
H
O
H
O
+ B
H
- BH
cetona
H
enol
En presencia de una cantidad catalítica de ácido se establece un equilibrio
entre la cetona (o aldehído) y su forma enólica. La existencia de este
equilibrio confiere carácter nucleofílico al carbono α sin necesidad de
desprotonarlo con una base. Las condiciones son termodinámicas por lo que
se favorece el enol más sustituido, Algunas reacciones en el carbono α al
carbonilo con electrófilos transcurren via enol.
ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico
Ejemplos de reacciones
Deuteración
O
O
H2SO4 (cat)
+ D2O
D
O
H2SO4 (cat)
O H
+ HDO
D
O
D
H
Bromación
O
+ Br2
O
HBr
O
OH
D
D
O
H2O
+
o
55 C
O H
HBr
Br
O
OH
Br-Br
Br
+Br
-H
+ HBr
Br
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
La reacción de un enolato con una especie electrofílica de carbono (por ej. un agente
alquilante) conduce a la formación de un enlace C-C
Agentes alquilantes. Haluros de alquilo, epóxidos, sulfonatos.
Alquilación con haluros de alquilo
O
O
O-Li
Ph
LDA
Br
Ph
o
THF, -80 C
OTMS
O-Li
MeLi
CO2Bu
I-CH2CH=CCH3
MeI
O
O
t-BuOH, t-BuOK
t. a.
CO2Bu
CH2CH=CCH3
90 %
95%
O
45%
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:
La velocidad de alquilación depende fuertemente del medio de reacción (disolvente y
aditivos)
Tabla: Velocidades relativas de alquilación del enolato sódico del nbutilmalonato de dietilo con bromuro de n-butilo en diferentes disolventes.
Constante dieléctrica ε
Disolvente
v relativa
Benzeno
2.3
1
THF
7.3
14
Dimetoxietano (DME)
6.8
80
DMF
37
970
DMSO
47
1420
O
O
THF
MeO
DME
OMe
H
NMe2
DMF
O
S
DMSO
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:
La reactividad de un enolato de un metal alcalino es muy sensible a su estado de
agregación, el cual depende del disolvente y de la presencia de aditivos:
Disolventes apolares apróticos (hidrocarburos) tienen poca capacidad separadora de
carga. El enolato y el catión forman un par iónico fuertemente asociado y poco reactivo.
Disolventes polares apróticos (DMF, DMSO, HMPA) solvatan el catión dejando el
enolato desnudo muy reactivo
O
M
O
+
+ disolvente
enolato
desnudo
M (disolvente)n
catión solvatado
Disolventes próticos (H2O, EtOH, NH3): Tienen capacidad de separar el par iónico
pero son menos favorables ya que pueden solvatar el catión pero también el enolato
mediante puentes de hidrógeno.
O
HOR
M
O
+ ROH
enolato
solvatado
+
M (R-OH)n
catión solvatado
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:
Disolventes poco polares apróticos (éteres, THF, DME) tienen una capacidad moderada
de solvatar el catión ( por coordinación del metal con los pares de electrones del
oxígeno). Enolato y catión forman un par iónico poco asociado relativamente reactivo.
Debido a su menor ε son menos efectivos que los disolventes polares apróticos, pero
más fáciles de eliminar.
Aditivos. La reactividad del enolato se puede aumentar mediante aditivos capaces de
coordinar el ión metálico: TMEDA, éter corona
N
O
O
N
Li
M
O
O
TMEDA
12-crown-4
O
O
O
O
Na
O
O
O
O
15-crown-5
O
K
O
O
18-crown-6
El contraión metálico (el cual depende de la base utilizada) también influye. Los
más pequeños y duros están más asociados y disminuyen la reactividad.
Mg2+ < Li+ < Na+ < K+
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
C-alquilación frente a O-alquilación:
Los enolatos son nucleófilos bidentados que pueden reaccionar por el oxígeno (Oalquilación) o por el carbono formando un enlace C-C (C-alquilación). El resultado puede
variar dependiendo de las condiciones de reacción.
O
O
R
R-X
O
O
+
O-alquilación
R
C-alquilación
A) Efecto del disolvente: Si el enolato está libre (no solvatado) puede predominar la
O-alquilación
K
O
O
+
OEt
O
EtO
S
O
O
OEt O
OEt
+
OEt
O-alquilación
HMPA (desnudo)
t-BuOH (solvatado)
THF (par iónico)
83%
0%
0%
O
OEt
Et
C-alquilación
15% (2% dialquilación)
94% (6% dialquilación)
84% (16% dialquilación)
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
C-alquilación frente a O-alquilación:
B) Efecto del alquilante: Con haluros, especialmente ioduros, predomina el producto
de C-alquilación. Con sulfonatos predomina el producto de O-alquilación
K
O
O
+
OEt
CH3CH2-X
OTs
Cl
Br
I
O
OEt O
+
OEt
O-alquilación
X
88%
60 %
39%
13%
O
OEt
Et
C-alquilación
11% (1% dialquilación)
32% (8% dialquilación)
38% (23% dialquilación)
71% (16% dialquilación)
Este efecto se explica en el contexto de la teoría de Pearson de ácidos duros y
blandos, según el cual nucleófilos duros prefieren reaccionar con electrófilos duros y
nucleófilos blandos con electrófilos blandos.
En resumen:
duro
R-I (blando)
O
blando
R-O-SO2R
duro
O-alquilación: Sulfonato o sulfatos en
disolventes polares apróticos (y éteres
corona)
C-alquilación: Ioduros de alquilo en
disolventes coordinantes menos polares
(éteres) o próticos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Características generales de la alquilación con haluros de alquilo
Carácter alquilante: Cl < Br < I
v de alquilación (SN2): haluros primarios > secundarios;
Problemas e inconvenientes :
No va con haluros terciarios.
Con bases fuertes se puede producir la eliminación del haluro.
O
H
+
O
H
B
Br
+
Polialquilación: Puede evitarse en parte añadiendo lentamente el enolato sobre un exceso
de agente alquilante.
O
O
O
Br
B
O
O
H
O
O
O
Br
+
+
oB
o BH
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de metilenos activos. La alquilación de sustancias relativamente ácidas
como dicetonas, cetoésteres o ésteres malónicos puede llevarse a cabo en disolventes
próticos (generalmente alcooles), utilizando bases relativamente débiles (alcoxidos,
hidróxidos y carbonatos).
Síntesis acetilacética
O
O
O
K2CO3
O
O
1. NaOH
OEt
2. H3O
O
OEt
OEt
DMF
acetoacetato de etilo
O
O
+
O
H
O
O
OEt
OEt
OH
calor
O
I
O
-CO2
O
β-cetoácido
O
- Equivale a una alquilación directa de acetona
- Es posible introducir uno o dos grupos alquilo
-Evita autocondensación aldólica de acetona
I
O
base
2
O
O
base
OH
O
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Síntesis malònica
O
O
EtO
OEt
Malonato de etilo
O
O
EtO
O
EtONa
OEt
EtOH
EtO
O
OEt
O
tBuONa,
tBuOH
O
EtO
O
EtO
O
OEt
H3O+
OEt
HO
H
Br
O
EtO
O
MeI
OH
HO
O
OEt
O
calor
O
-CO2
O
HO
O
- Equivale a una alquilación directa de
acetato de etilo
-Es posible introducir uno o dos grupos
alquilo
-Evita autocondensació de Claisen de
acetato de etilo
O
Br
MeI
HO
EtO
O
2
EtO
base
O
O
OEt
Doble alquilación malónica (acetoacética) intramolecular.
La dialquilación con dihaluros conduce a compuestos cíclicos como per ej.
Ciclobutanos o ciclopropanos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de metilenos activos-Ejemplos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de dianiones: Los compuestos 1,3 dicarbonílicos pueden alquilarse
selectivamente controlando la cantidad de base utilizada en la formación del enolato
O
O
Ph
pKa~9.6
O
LDA (1 eq)
THF
pKa~20
O
Ph
O
LDA (1 eq)
RBr
O
enolato más
reactivo
Ph
dienolato
THF
enolato
cinético y
termodinámico
O
RBr
O
O
Ph
R
Ph
R
H3O+
O
Ph
O
R'Br
O
O
R
O
R
Ph
R'
ALQUILACIÓN DE ENOLATS
Alquilación intramolecular: permite preparar compuestos cíclicos
O
O
O
LDA
Br
Br
éter, -60 oC
O
O
tBuONa,
tBuOH
Br
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Grupos bloqueantes
O
O
MeI
t-BuOH, t-BuOK
t. a.
EtONa
EtOH
O
HCOEt
O
O
O
H
O
O
O
+
H BuSH, H
O
SBu
H
H
H2O, KOH
etilenglicol
SBu
MeI
H
t-BuOH, t-BuOK
t. a.
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de aldehídos
- No suele funcionar demasiado bien ya que los aldehídos tienen mayor tendencia a la
autocondensación que las cetonas.
- Requiere bases muy fuertes que permitan una desprotonación rápida, cuantitativa e
irreversible del aldehído
O
1. KH/THF
H
2.
Br
CHO
Alquilación de ésteres
-Requiere bases fuertes y baja temperatura
- El uso de alcóxidos favorece la condensación de Claisen
1. LDA/THF, -80 oC
O
O
O
2.
I
O
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Alquilación de nitrilos
- Suele hacerse en ausencia de bases nucleófilicas que puedan adicionarse al nitrilo
CH3CN
pKa (DMSO)∼31
LDA
THF
1.
LiCH2CN
O
2. TMSCl
TMSO
CN
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Algunos derivados nitrogenados de cetonas y aldehídos pueden alquilarse con haluros.
Enaminas: Se obtienen a partir de compuestos carbonílicos y aminas secundarias:
O
R1
2
R
+
H
H
O
NR2
1
R
HO NHR2
R2
1
R
NR2
R2
H H
Ión imonio
R2
R1
R2NH
-H+
R1
H2O NR2
R2
1
R
-H2O
NR2
R2
R1
R2
enamina
La enamina tiene carácter nucleofílico en el C α (igual que un enol); se alquila
bien con agentes alquilantes muy reactivos tales como MeI, haluros alílicos y
bencílicos , α-halocetonas y α-haloésteres.
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Enaminas: Las enaminas derivadas de pirrolidina son especialmente interesantes porque
permiten alquilar el carbono α menos sustituido en condiciones “termodinámicas”
O
N
+
N
H
N
Br
+
-H2O
10%
90%
O
N
H2O
+ (alquilación en carbono
sustituido)
Debido a la coplanariedad entre el anillo de pirrolidina y el sustituyente del doble
enlace se favorece la formación de la enamina con el doble enlace menos sustituido.
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Metaloenaminas: Las iminas se preparan a partir de una amina primaria y un
compuesto carbonílico. La desprotonación de una imina con un equivalente de base fuerte
genera aniones nitrogenados análogos a los enolatos denominados metaloenaminas
O
R1
2
R
H
+
H
R
O
NHR
R1
R2
1
NR
R2
H H
Ion imonio
-H+
R1
R2
H H
Imina
RNH2
HO NH2R
R2
R1
H2O NHR
R2
R1
M
NR
BM
1
R
M
R2
R
-H2O
NR
1
R2
Metaloenamina
- Son nucleófilos más fuertes que los enolatos (debido a la menor electronegatividad
del N comparado con O)
- Iminas son electrófilos más débiles que aldehídos y cetonas
- Evitan reacciones de autocondensación (interesante en el caso de aldehídos)
- En iminas de cetonas no simétricas la alquilación se produce en el carbono menos
sutituido
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
La condensación aldólica es la reacción entre un enolato (o un enol) y un compuesto
carbonílico (aldehído o cetona) para dar un compuesto β-hidroxicarbonílico, el cual
normalmente e se deshidrata conduciendo a un compuesto carbonílico α,β-insaturado.
-Autocondensación
-Intermolecular
-Intramolecular
- Condensaciones aldólicas cruzadas
-Catalítica
enolato termodinámico
-Estequiométrica
enolato cinético o termodinámico
O
O
2
KOH
H
H
HO
CHO
CHO
H2O
CHO
115 oC
C3H7
C3H7
O
NaOH
+ PhCHO
EtOH-H2O
O
Ph
CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA)
Mecanismo en medio básico:
O
O
Formación
del enolato
R
R'
+
O
Adición
nucleofílica
R
R
B
+
R'
R
R
Deshidratación
HO R' O
R
R'
R
•
H
+ B
R
R'
R'
HO R' O
BH
O R' O
O
R
+ BH
R'
R'
+ B
R
cetol
O
R'
R
R'
+ H2O + B
R
En la condensación aldólica en condiciones básicas se produce la adición nucleófílica de un
enolato al grupo carbonilo de otra molécula.
•
Si la reacción se hace a baja temperatura algunas veces es posible aislar el compuesto
hidroxicarbonílico (cetol o aldol) (normalmente con rendimiento bajo). A temperaturas altas se
produce la deshidratación dando el compuesto carbonílic α,β-insaturado
· Las reaccions son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es favorable debido a
la formación de la enona
CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA)
Mecanismo en medio ácido:
O
O
Enolización
R
R'
O
Adición
nucleofílica
R
+
R
BH
H
+
R'
O
R
Deshidratación
HO R' O
R
R'
R
+ BH
H
O
BR
R'
H
H
+ BH
R'
HO R' O
HO R' OH
R
R
R'
R'
R
cetol
R
H2O R' O
R
R
H
R'
O
R'
R'
+ B-
+ H+
R
R'
+ H2O + BH
R
Las reacciones son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es
favorable debido a la formación de la enona
Condensación aldólica cruzada
•
•
La condensación aldólica entre dos compuestos carbonílicos diferentes recibe el
nombre de condensación aldólica cruzada.
Si los dos compuesto carbonílicos tienen hidrógenos en la posición α, se puede
obtener una mezcla de cuatro productos. Consecuentemente la reacción pierde interés
preparativo.
CH3CH2
O
C H
+
CH3
O
C H
NaOH
CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA
Condensación de Claisen-Schmidt: Si uno de los compuestos carbonílicos no es
enolizable, el problema de la condensación cruzada se simplifica. El caso más sencillo es el
de la condensación de una cetona con un aldehído aromático para dar la enona
O
ArCHO +
OH O
OH
Ar
R
-H2O
R
O
Ar
H H
En general se observa preferencia por la formación de la enona TRANS
H
Ar
OH
HA
ROC
cis
H
Ar
OH
COR
H
COR
HB
H
Ar
-H2O
Ar
-H2O
HB
HA
H
H
ROC
trans
En la etapa de
deshidratación, la
conformación que
conduce al producto cis
está desestabilizada por
una interacción gauche
entre Ar y COR
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
Condensación de Claisen-Schmidt. Regioselectividad: La condensación con metilcetonas
como nucleófilo puede dar dos productos regioisoméricos. El resultado depende del tipo de
catálisis utilizada
O
O
NaOH
Lineal
Ph
PhCHO +
O
HCl
Ramificado
Ph
En medio ácido la composición de la mezcla depende de la proporción entre los dos cetoles
intermedios. La reacción transcurre a través del enol más sustituido, mayoritario en el medio
de reacción. Los cetoles eliminan rápidamente en medio ácido (la etapa determinante de la
velocidad es la adición)
OH
O
OH
PhCHO
O
H
O
+
Ph
Ramificado
Ph
major
OH
OH
PhCHO
Ph
minor
O
H+
O
Ph
Lineal
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
Condensación de Claisen-Schmidt. Regioselectividad (cont.): ¿Por que en medio básico y
en condiciones termodinámicas el producto mayoritario se forma a partir del enolato minoritario?
Los cetoles intermedios se han preparado por vías alternativas y se han sometido a eliminación
en medio básico por separado.
OH O
NaOH
+ PhCHO+
Ph
Ph
OH O
O
O
NaOH
Ph
O
PhCHO+
Esto indica que en medio básico la regioselectividad no depende de la proporción entre
los enolatos sino de la v de eliminación de los cetoles
O
O
OH O
PhCHO
Ph
OH O
PhCHO
Ph
minor
NaOH
O
NaOH
Ph
rápida
Ramificado
Ph
lenta respecto
retroaldólica
mayor
O
O
Lineal
mayoritario
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA
(Condiciones estequiométricas)
Se han desarrollado algunos métodos que permiten controlar la regioselectividad en
condensaciones aldólicas cruzadas. Normalmente la los procedimientos implican la
preparación del enolato (o equivalente) de manera estequiométrica (irreversible):
a) Formación previa del enolato (cinético): El enolato se adiciona lentamente al compuesto
carbonílico (generalmente un aldehido) a baja T.
O
LDA (1 eq)
-78oC
O
CHO
OLi 1.
OH
2. AcOH
Si se requiere una T más alta, se puede producir una reacción retro-aldólica a partir del
compuesto β-hidroxicarbonílico. Esto se puede evitar añadiendo iones como Zn2+ o Mg2+
O
LDA
-78oC
OLi 1. ZnCl2
2
CHO
Cl
Zn
O
O
Cl
NH4Cl
O
OH
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA
(Condiciones estequiométricas)
b) Uso de silil enol éters (Reacción de Mukaiyama).
O
OSiMe3
H
+
Ph
OH O
o
1. TiCl4, -80 C
H
TsOH
H
2. H2O
Ph
Mecanismo
R
O
R
O
H
+ TiCl4
TiCl3
H
R
O-SiMe3
+ R'
H
Cl
TiCl3
H
H
calor
Ph
O
O
+ Cl
Cl Cl Cl
Ti
O
O
H
R
R'
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA
(Condiciones estequiométricas)
c) Uso de metaloenaminas
O
NH2
O
N
H
LDA
H
R
Li
R
N
H
-80 oC
R
Li
O
N
R'
H
R
OH O
H3O+
R'
H
R'
O
H3O+
H
R
El aducto que resulta de la adición está
estabilizado por quelación con el metal, ayudando
a desplazar el equilibrio.
calor
R'
H
R
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE
LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas)
Depende de la geometría del enolato
Se explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano
El enolato E conduce mayoritariamente al cetol anti
Enolato E
R1
R1
H
H
O
R2
R
Li
R2
(1)
H
R1
ET desestabilizado
por interacciones 1,3- R2
diaxiale entre R y R1
O
O
(2)
Li
O
R2
H
H
R
R2 H
R1
cetol anti
(mayoritarioi)
R1
R
R
H
OH
R
O
H OH O
O
OH
HO H O
R
R2 H
R1
cetol sin
(minoritario)
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE
LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas)
Depende de la geometría del enolato
Se explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano
El enolato Z conduce mayoritariamente al cetol sin
Enolat Z
R1
R1
H
H
O
Li
H
R2
(3)
R2
R1
ET desestabilizado
por interacción 1,3diaxial entre R y R1
O
O
R2
(4)
Li
O
H
H
R2
R
H R2
R1
cetol sin
(mayoritario)
R1
R
R
H
OH
R
O
R
H OH O
O
OH
HO H O
R
H R2
R1
cetol anti
(minoritario)
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A
ALDEHÍDOS
(Condiciones estequiométricas)
Ejemplos
HO
OLi
+ PhCHO
Pr
HO
O
Ph
Pr
sin
+
O
Ph
Pr
anti
E
45%
55%
Z
90%
10%
HO
OLi
t
Bu
+ PhCHO
O
But
Ph
sin
Z
Generalización:
(a) Enolato Z
Enolato E
100%
cetol sin
cetol anti
(b) La selectividad aumenta con el volumen de R1. La interacción 1,3-diaxial se hace
mayor y se desestabiliza (2) respecto a (1) y (4) respecto a 2.
(c) Enolato Z es más estereoselectivo que el enolato E. En ET (1) se puede producir una
interacción R y R2 diecuatoriales que lo desestabiliza aproximándolo en energía a (2).
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO
Condensación de Knoevenagel: Es la condensación d’un aldehido o cetona con un
compuesto fácilmente enolizable (generalmente 1,3-dicarbonílico o equivalente) catalizado
con una amina (normalmente piperidina), bien sola o tamponada con un ácido débil.
Mecanismo:
:
:
:
:
:
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO
Reacción de Mannich: Es la alquilación en α de una cetona utilizando una sal de imonio. En
las condiciones clásicas, ésta se genera in situ a partir de un aldehído y una amina
(normalmente secundaria), en medio tamponado ácido. El producto es una β-aminocetona.
O
Mecanismo:
+ CH2O + HNMe2
Ph
Ph
H
O
+
H2O +
Me2NH
H
O
H
Ph
H
H
NMe2
H
NMe2
H
H
O
O
H
NMe2
O
Ph
Ph
Ió imoni
NMe2
Alternativas para la formación del ión imonio
Ioduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser). Permite el uso de enolatos
(medio básico)
O
O
KH
O
CH2=NMe2 I
o
THF, 0 C
NMe2
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO
Reacción de Mannich (Ejemplos):
Aplicación de los productos de Mannich
O
O
1. CH3I
NMe2
2. Calor, base
Degradació de
Hoffmann
REACCIONES RELACIONADAS
Reacción de Henry (nitro-aldólica)
PhCHO + CH3NO2
OH
Et3N
CH2Cl2, ta
Ph
NO2
OH
Red.
Ph
NH2
Reacción de Thorpe (enolats de nitrilo)
2
C N
EtONa
C N
N
H2O
C N
O
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Es la adición de un enolato (o especie relacionada) a un doble enlace electrofílico
(normalmente una cetona α,β-insaturada) para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico
Reacción mediante catálisis básica
- Requiere una cantidad catalítica de base
- La reacción funciona con control termodinámico en la formación del enolato.
- Todas las etapas son reversibles. Los resultados son especialmente buenos con enolatos
de compuestos 1,3-dicarbonílicos
O
O
R2 + B
R1
R1
R2
+ BH
O
O
O
O
R1
R2
+
R1
R2
+ BH
R1
R2
O
O
O
O
+ B
R1
R2
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Ejemplos
O
O
O
O
50%
t-BuOK
+
O
O
+
MeO
4KF
OMe
MeOH
OMe
CO2Et
EtO2C
MeO
COCH3
O
OMe
90%
OMe
F-H-F
CONDICIONES ESTEQUIOMÉTRICAS
OMe
+
O-SiMe3
O
F NBu4
CO2Me
O
F
N
O
+
1. Dioxano
2. NaOAc
AcOH, reflujo
N
H2O
O
O
O
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Enolatos de ésteres
En el caso de la adición de enolatos derivados de monoésteres, la adición al grupo
carbonilo es más rápida que la adición conjugada. Por tanto, en condiciones de control
cinético se genera mayoritariamente el compuesto de adición 1,2. Sin embargo, la adición
conjugada genera el producto más estable y bajo condiciones de control termodinámico
se obtiene el producto de adición 1,4.
O-Li
OMe
O
O
HO
+
CO2Me
+
T
-78 oC
25 oC
88%
7%
MeO2C
5%
83%
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Enolato cinético
La adición de Michael de un enolato cinético genera inicialmente un enolato que se
puede neutralizar para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico o bien se puede reaccionar
coun un segundo electrófilo. Esto permite realizar dos reacciones sin aislar los
intermedios (TANDEM)
O
O
LDA
O
O-Li
O
O
OEt
O
O
OEt
o
-78 C
H3 O +
O
O
MeI
O
O
OEt
O
O
OEt
LA ANELACIÓN DE ROBINSON
Es un procedimiento que permite la formación de anillos de ciclohexanona. Consiste en la
combinación de una adición de Michael seguida de una condensación aldólica intramolecular.
+
O
condensación
aldólica
Michael
O
O
O
O
La reacción suele funcionar bien con enolatos poco básicos (doblemente
estabilizados
H2O-EtOH O
O
EtO2C
O
pirrolidina
KOH
+
O
O
O
O
+
O
O
O
CO2Et
EtONa
EtOH
O
LA ANELACIÓN DE ROBINSON
Regioselectividad: Viene determinada por les condiciones en las que se prepara el enolato
o especie equivalente (Adición de Michael).
ACILACIÓN DE CARBANIONES
(Auto)Condensación de Claisen: Es la condensación entre dos moléculas de un éster en
medio básico
O
O
+ EtO
OEt
O
O
+
OEt
O
OEt
O
OEt
+ EtOH
EtO O O
OEt
OEt
O
+ EtO
O
OEt
+ EtOH
H3O+
work up
O
O
OEt
La desprotonación del compuesto 1,3-dicarbonílico en la última etapa es el motor de la
reacción. ¡¡¡Por eso se requiere una cantidad equivalente de base y la reacción no
funciona con esteres ramificados en el carbono α¡¡¡
O
R
Ph3CNa
OEt
O
O
R
R
OEt
No H
El equilibrio esta
poco desplazado y el
rendimiento es bajo
ACILACIÓN DE CARBANIONES
Condensación de Dieckman: Es la versión intramolecular de la condensación de Claisen.
Es interesante para la formación de anillos de cinco o seis miembros, ocasionalmente se ha
utilizado para la preparación de anillos más grandes
O
O
OEt
CO2Et
EtONa
Tolueno
CO2Et
ACILACIÓN DE CARBANIONES
Reacciones de acilación cruzadas: Como electrófilos se utilizan ésteres no enolizables:
Aromáticos, formiatos, carbonatos, oxalatos etc.
Carbonatos: Se utilizan para activar la alquilación de cetonas difíciles de alquilar. Se pueden
retirar de la molécula del producto por hidrólisis y descarboxilación.
O
O
O
+
O
H
EtO
1. NaH
OEt
O
OEt
R-X
OEt
2. H3O+
O
Base
O
R
O
O
HCl
OEt
-CO2
R
ACILACIÓ DE CARBANIONS
Reacciones de acilación cruzadas:
Formiatos: Se utilizan para dirigir la regioselectividad en la alquilación de cetonas
O
O
O
+
H
O
1. NaH
OEt
O
H
+
2. H3O
O
O
+ H
OEt
O
H
O
O
H
MeONa
Na
O
O
H
MeI
O
KOH
retroclaisen
H
NaNH2
2Na
O
O
O
H
1. MeI
2. KOH
(retroclaisen)
ACILACIÓN DE CARBANIONES
Acilación con cloruros de ácido: No es frecuente ya que la acilación del oxígeno del
enolato (O-acilación) compite fuertemente con la acilación sobre el C (C-acilación).
-Requiere el uso de disolventes inertes que no reaccionen con el cloruro de ácidos.
O
O
LDA
OEt
THF
O
Cl
OLi
O
OEt
OEt
La O-acilación puede minimizarse utilizando bases de magnesio que tiene gran afinidad
por el oxígeno.
CO2Et
CO2Et
Mg
EtOMgO
OEt
ArCOCl
ArCO
EtOH
CO2Et
CO2Et
CO2Et
EtO
CO2Et
CO2H
O
RMgX
O
O
Mg
1. ArCOCl
+
2. H3O
ArCO
CO2Et
CO2H
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
La reacción de Wittig: Es la reacción de un iluro de fósforo con un aldehído o cetona para
formar un doble enlace C=C.
R'
R''
O +
R''
R'
PPh3
R'
R''
R'
R''
+ O=PPh3
Mecanismo
R'
R'
R''
O +
R'
R''
PPh3
R'
R''
R''
R'
O
PPh3
betaina
R'
R''
O
PPh3
R''
oxafosfetano
R'
R''
R'
R''
+ O=PPh3
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Iluros de fósforo. Los iluros de fósforo se preparan por desprotonación de sales de fosfonio,
las cuales se preparan por alquilación de una fosfina (trifenilfosfina) con un haluro de alquilo.
Ph3P
+ RCH2X
X
Ph3P CH2R
X = Cl, Br, I
sal de fosofonio
BH +
Ph3P CHR
Iluro
B
Ph3P CHR
Ileno
El iluro es un carbanión estabilizado por resonancia. Los electrones se deslocalizan hacia
los orbitales 3d del fósforo.
Tipos de iluros:
Iluros estabilizados: R es un grupo capaz de estabilizar carbaniones (carbonilo, nitro,
CN, etc.) Se puede utilizar una base débil (KOH)y el iluro puede existir en suficiente
concentración en disolventes próticos (incluso agua).
Iluros no estabilizados: R es un grupo alquilo o electrondador. La formación del iluro
requiere el uso de bases fuertes (BuLi, DMSO-NaH, LDA) y el iluro no puede existir en
presencia de agua o disolventes próticos.
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Si el grupo carbonilo y el iluro no son simétricos
se pueden obtener dos alquenos diastereoisoméricos. La estereoquímica depende de:
1.Naturaleza del iluro
Iluros no estabilizados
Alquenos Z (cis)
Iluros estabilizados
Alquenos E (trans)
2. Procedimento de formación del iluro
Disolución libre de sales (Bases no líticas)
Elevada
Complejo iluro-haluro de litio (Ili)
Baja
estereoselectividad
estereoselectividad
CH3CH2PPh3
CH3CH2PPh3
Ph3P
Br
I
CO2Et
NaNH2
tol
BuLi
PhCHO
NaBr + NH3 + CH3CH PPh3
H
PhCHO
LiI + BuH +
CH3CH PPh3
EtOH
Ph
H
THF
EtONa
Ph
Ph3P
CO2Et
PhCHO
Ph
CH3
87% cis
H
CH3
58 % cis
H
CO2Et
100% trans
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Racionalización
O
H
H
R1
PPh3
O
R2
H
R2
H
R1
R2
H
R1
PPh3
APROXIMACIÓN DESFAVORABLE¡¡¡
PPh3
O
H
H
R2
PPh3
O
H
R2
H
H
O H
PPh3
O
R1
PPh3
R1
H
R1
oxafosfetano cis
O-betaina
+δ
O H
PPh3
-δ
R2
H
R1
C-betaina
cis
R2=ED
ruptura
C-O rápida
R2=EA
ruptura
C-O lenta
isomerización
H
H
R1
R2
+δ
O R2
cis
PPh3
-δ
H
H
R1
C-betaina
trans (+ estable)
R2
H
R2
R1
H
trans
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Modificación de Schlosser:
Es una variación en el procedimiento experimental que permite preparar alquenos E (trans) a
partir de iluros no estabilizados:
1.Se prepara el complejo iluro-haluro de litio
2.Se adiciona el aldehído a baja T. En estas condiciones se forma una mezcla
diastereomérica de complejos betaina-haluro que no colapsan al alqueno.
3.Se adiciona un equivalente de base fuerte para dar un β-óxido de iluro
4.Se protona con un ácido débil (terc-butanol) obteniéndose la betaina treo más estable
5.Se eleva la temperatura. La betaina colapsa al alqueno trans
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Modificación de Schlosser: Racionalización
R2
R2
PPh3
O
H
H
H
H
XLi
PPh3
XLiO
R1
PPh3
R1
O H
R2
H
R1
betaina eritro
no colapsa
PPh3
t-BuOH
XLi
H
O R2
R1
betaina treo
H
T
H
R2
R1
H
PPh3
PPh3
PhLi
XLi
O Li
R2
H
R1
β-óxido de iluro
(minor)
XLi
O R2
Li
H
R1
β-óxido de iluro
(mayor)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig
Iluros funcionalizados: Los iluros de metoxialquilo y fenoxialquilo conducen a éteres
vinílicos que se pueden hidrolizara para dar aldehídos o cetonas.
OMe
O
Ph3P=CHOMe
H3CO
CH3(CH2)2CHO +
CH3O
CH3
PPh3
HCl
H2O/MeOH
CH3(CH2)2CH2
CH
O
CH
H3O+
H3CO éter vinílic
H3CO
DME
OCH3
o
-40 C
O
CCH3
CH3(CH2)2CH
H3C
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Modificaciones de la Reacción de Wittig: Reacción de Wittig-Horner-Emmons: Utiliza
carbaniones estabilizados por fosfonatos
O
(EtO)2P-CH2R
B
O
R'CHO
(EtO)2P-CHR
H
R'
R
H
B- = NaH, BuLi, EtONa
R necesariamente ha de ser un grupo capaz de estabilizar carga negativa, de lo contrario el
aducto inicial no colapsa al alqueno.
Se obtiene mayoritariamente el alqueno E (trans)
Síntesis de fosfonatos (reacción de Arbuzov)
(EtO)3P
+ RCH2-X
fosfito de etilo
X
O-Et
EtO P CH2R
OEt
O
Et-X + EtO P CH2R
OEt
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig-Horner-Emmons (mecanismo):
R
O
R
H
O
H
(EtO)3P
O
R'
R'
R
P(EtO)2
O
O
P(OEt)2
O H
H
H
H
R'
eritro
O
H
R'
O
P(OEt)2
H
O H
P(EtO)2
O
H
O
P(OEt)2
R
O R
H
lent
H
R
H
R'
H
R
R'
O
+ (EtO)2PO
R'
treo
La aproximación más favorable conduce inicialmente a la O-betaina eritro. La
etapa de eliminación de la C-betaina es más lenta que en el caso de la reacción de
Wittig y da tiempo al cambio conformacional a la C-betaina treo que conduce al
alqueno E (trans)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig-Horne-Emmons:
Ventajas:
1.Los fosfonatos se preparan fácilmente
2.Los carbaniones derivados de fosfonatos son más nucleofílicos que los iluros de fosforo,
reaccionan rápidamente y en condiciones más suaves
3.El subproducto fosforado es un fosfato soluble en agua, lo que facilita su separación de los
productos orgánicos por extracción con agua
Inconvenientes:
1. Se limita a carbaniones estabilizados (R = EA)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig-Horner (Ejemplos):
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Bases y di¡solventes utilizados habitualmente en las reacciones de Wittig y WittigHorner
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR SILICIO
Reacción de olefinación de Peterson: Relacionada con la reacción de Wittig. Implica la
eliminación de un β-hidroxialquiltrimetilsilano.
O
R'
H
aldehído
o cetona
OH H
R' C C SiMe3
H R
+ Me3SiCHMgBr
R
NaH o
HCl
H
H
R'
R
+ Me3SiOH
El mecanismo y la estereoquímica de la eliminación varían según las condiciones sean
ácidas o básicas
R
O
R
H
R'
SiMe3
H
R
SiMe3
O
H
H
H
HO
SiMe3
HO
R'
SiMe3
H
H
R'
H
R'
R
H
anti
H
NaH
R'
SiMe3
H
SiMe3
H2O
R
R'
HY
R
H
O
Y
H
H
R'
R
sin
H
H
R'
R
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE
Iluros de azufre: Se prepara por tratamiento de una sal de sulfonio o sulfoxonio con una
base
NaH
(CH3)2SCH3
O
(CH3)2SCH3
I
DMSO
NaH
I
DMSO
(CH3)2SCH2
O
(CH3)2SCH2
Metiluro de dimetilsulfonio
(+ reactivo)
Metiluro de dimetilsulfoxonio
Reacción con compuestos carbonílicos: Conduce epóxidos
O
(CH3)2SCH2
O
(CH3)2SCH2
+
R
R'
O
+
R
R'
(CH3)2S-CH2
O
C R
R'
O
O
(CH3)2S-CH2 C R
R'
O
H
O
H
+ (CH3)2S
R'
H
H
R
R
R'
+ (CH3)2S O
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE
Reacción con enonas:
Los dos tipos de iluros reaccionan diferentemente con enonas. Inicialmente ambos dan
adición 1,2 al grupo carbonilo. En el caso del dimetilsulfonio el desplazamiento intramolecular
de sulfuro de dimetilo es más rápido que la reversión y se obtiene el epóxido. Para el
dimetilsulfoxonio (más estable) el producto de adición 1,2 revierte rápidamente y la
eliminación de dimetilsulfóxido tiene lugar después de la adición conjugada
OTRAS REACCIONS DE CONDENSACIÓN
Condensación de Darzens: Es la condensación de un α-cloroéster con un aldehído o
cetona para dar un α,β-epoxiéster.
O
R
R'
+ ClCH2CO2Et
B-
O
R C CHCO2Et
R'
O
R C CHCO2Et
R' Cl
ClCHCO2Et
Aplicación de la condensación de Darzens
O
R C CHCO2Et
R'
NaOH
O
O
R C CH C O-H -CO
2
R'
R
R'
OH
H
R
O
R'
H
Aldehído ramificado
OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN
Condensación de Darzens (estereoquímica):
H
PhCHO + ClCH2CO2But
O
Ph
CO2But
ButO2C
H
Cl
O
Cl
Ph
H
(mayor)
k1
H
(minor)
k2
k1>k2
O
Ph O
t
CO2Bu
mayor
Ph
CO2But
minor
OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN
Condensación de Darzens (ejemplos):