Linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH

LINFOMA Y SIDA
Dra. Carmen Martha Vázquez Cruz
Especialista II Grado en Medicina Interna. Intensivista
Profesor Auxiliar Dpto. Clínicas
Vicedecana de Postgrado
Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Miguel Enríquez”.
El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se describió por primera vez en 1981, y las
primeras definiciones incluían infecciones oportunistas, el sarcoma de Kaposi y linfomas del
sistema nervioso central (SNC). En 1984, un estudio que abarcó múltiples centros describió el
espectro clínico de linfomas no Hodgkin (LNH) en las poblaciones con riesgo de SIDA. (1) En 1985 y
1987, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés)
revisaron la definición del SIDA para incluir a pacientes infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) que tenían LNH de células B agresivo. La incidencia del LNH ha
aumentado en un curso casi paralelo con la epidemia del SIDA y representa entre 2% a 3% de los
casos de SIDA recién diagnosticados.(2)
El linfoma es la segunda neoplasia más frecuente en pacientes con SIDA y se ha considerado una
manifestación tardía de la infección por el VIH. Con la aparición de la medicación antirretroviral de
alta eficacia (TARGA, HAART) ha disminuido la incidencia de los linfomas, aunque no de forma tan
significativa
como
el
sarcoma
de
Kaposi.
Es
más
frecuente
en
hombres.
Tiene tres formas de presentación: sistémico (80%), cerebral primario (20%) y linfoma de
cavidades (aproximadamente 2%).
En la forma de presentación sistémica más del 70% de los pacientes suelen tener afectación
extranodal (médula ósea, hígado, meninges, aparato digestivo...). El comportamiento clínico es
agresivo. Morfológicamente puede presentarse más frecuentemente como linfoma de células
grandes B difuso, inmunoblástico o tipo Burkitt.
El linfoma cerebral primario suele diagnosticarse en pacientes profundamente inmunodeprimidos
(niveles de CD4 usualmente menores de 50/ l). Se relaciona con VEB (Virus de Epstein Barr). Es
un tumor intraparenquimatoso. La localización más usual es en hemisferios cerebrales, aunque
también son frecuentes en ganglios basales, cerebelo, y otras localizaciones. Pueden ser
multifocales. Debe hacerse el diagnostico diferencial con la toxoplasmosis.
Linfoma de cavidades
El linfoma de cavidades representa una entidad diferenciada por sus características clínicas,
morfológicas, moleculares e inmunofenotípicas. Se manifiesta como un derrame seroso, en
ausencia de masa tumoral adyacente, adenopatías, organomegalia o infiltración medular, en
cavidades serosas: pleural, peritoneal o pericárdica. Inmunofenotipo nulo, CD30+. Se relaciona con
el herpesvirus-8 asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8)
Tienen valor pronóstico la cifra de CD4 (menor de 100/ l), el estadio (III-IV), antecedentes de uso
intravenoso de drogas, edad mayor de 35 años y LDH elevada.
Clasificación celular
Desde el punto de vista patológico, los linfomas relacionadas con el SIDA están compuestos de un
estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores agresivos a
base de células B. Estos comprenden:

El linfoma de células B grandes difuso.

El inmunoblástico de células B.

El linfoma de células pequeñas no hendidas, de Burkitt o semejante.
Los tres tipos patológicos están distribuidos igualmente y representan la enfermedad agresiva.
Los linfomas relacionados con el SIDA, aunque usualmente se originan de células B, como lo
demuestran los estudios de transposición de los genes de inmunoglobulinas de cadena pesada,
también se ha mostrado que son oligoclonales, policlonales y monoclonales en su origen. El VIH, a
pesar de que no parece tener una función etiológica directa, sí conduce a un ambiente
inmunológico alterado. El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya pérdida de la función
reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de células B. Las células B
no representan el blanco de la infección del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (EBV, por
sus siglas en inglés), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiología de
algunos de estos linfomas. El genoma del EBV se ha detectado en diversos números de pacientes
con linfomas relacionados con el SIDA; el análisis molecular indica que las células fueron
infectadas antes de que empezara la proliferación clonal.(3) El EBV se detecta en 30% de los
pacientes que presentan células pequeñas no hendidas y en 80% de los pacientes con linfomas de
células grandes difusos. El raro linfoma de efusión primaria constantemente hospeda el virus del
herpes humano tipo 8 y frecuentemente contiene EBV.(4) También se ha identificado linfomas de
células T relacionados con el VIH y parecen estar relacionados con la infección del EBV.(5)
Los linfomas relacionados con el VIH pueden ser categorizados como:

Linfoma agresivo de células B.

Linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) los cuales
representan 20% de todos los casos de linfoma no Hodgkin en los pacientes del SIDA.

Linfoma de efusión primaria.

Enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica.

Linfoma de Hodgkin.
El linfoma de efusión primaria se ha relacionado con el Sarcoma de Kaposis relacionado con el
virus del hérpes humano, tipo 8 (KSHV/HHV-8, por sus siglas en inglés)(6,7) . El linfoma de efusión
primaria se presenta en una fase líquida que se esparce sobre las membranas serosas en la
ausencia de nódulos o adenopatía.(6) Además de HHV-8, muchos casos están también
relacionados con el virus Epstein-Barr. Podría presentarse extensión del linfoma desde la efusión
hacia el tejido subyacente. La enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica también está
relacionada con una coinfección de KSHV/HHV-8 y HIV (8,9) .Típicamente los pacientes presentan
fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los
pacientes podrían evolucionar a un linfoma de efusión primaria o a un linfoma de células grandes
plasmablástico o anaplástico. Se ha afirmado anecdóticamente de respuesta ante el rituximab(8)
Una base de datos internacional compuesta de 48,000 individuos VIH seropositivos de los Estados
Unidos, Europa y Australia encontró un descenso de 42% en la incidencia de LNH desde 1997
hasta 1999 en comparación con aquellos desde 1992 a 1996, ambos sobre PCNSL y linfoma
sistémico(10) La introducción del tratamiento con antirretrovirales altamente activos (HAART, por
sus siglas en inglés) ha sido la razón de esta disminución(11) El diagnóstico del SIDA precede el
inicio del LNH en aproximadamente 57% de los pacientes, pero en un 30%, el diagnóstico del SIDA
se hace en el momento del diagnóstico del LNH y la reacción positiva al VIH(12) La distribución
geográfica de estos linfomas es también similar a la propagación geográfica del SIDA. A diferencia
del sarcoma de Kaposi, que muestra predilección por los hombres homosexuales y parece estar
disminuyendo en incidencia, todos los grupos de riesgo parecen tener un número excesivo de LNH;
estos grupos de riesgo incluyen a personas que usan drogas intravenosas y a niños de individuos
con VIH positivo.
En general, el entorno clínico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado
con el SIDA son muy diferentes de los de los pacientes sin VIH con linfoma. El individuo con
linfoma agresivo que está infectado por el VIH se presenta generalmente con enfermedad en
estadio avanzado que suele ser extraganglionar(13) Entre los sitios entranodales más comunes se
encuentra la médula ósea, el hígado, las meninges y el tracto gastrointestinal, mientras que a la
vez sitios poco usuales también son característicos como el ano, corazón, canal biliar, encía y los
músculos. El curso clínico es más agresivo, y la enfermedad es más extensa y menos sensible a la
quimioterapia. La inmunodeficiencia y las citopenias, común en estos pacientes en el momento de
la presentación inicial, son exacerbadas con la administración de la quimioterapia. En
consecuencia, el tratamiento de la malignidad aumenta el riesgo de infecciones oportunistas que, a
su vez, comprometen aún más el uso del tratamiento adecuado.
El pronóstico de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA ha estado relacionado con el
estadio (grado de la enfermedad, afección extraganglionar y afección de la médula ósea), la
gravedad de la inmunodeficiencia subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre
periférica), el nivel funcional y el diagnóstico previo del SIDA (historia clínica de infección
oportunista o sarcoma de Kaposi). Los pacientes con linfoma primario del SNC (LPSNC)
relacionado con el SIDA parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH más
grave que los pacientes con linfoma sistémico. En un informe, esta gravedad se manifestó en
pacientes con LPSNC que tenían mayor incidencia de diagnóstico previo de SIDA (73% contra
37%), un número mediano de linfocitos CD4 más bajo(30/dL contra 189/dL) y peor supervivencia
mediana (2,5 meses contra 6,0 meses)(14) Este informe mostró también que los pacientes con
factores precarios de riesgo (definidos como nivel funcional de Karnofsky menor del 70%, historia
de diagnóstico previo de SIDA y afección de la médula ósea) tenían una supervivencia mediana de
4,0 meses comparados con un grupo de pronóstico bueno sin ninguno de estos factores de riesgo,
que tenían una supervivencia mediana de 11,3 meses.
En otro informe, los factores de pronóstico se evaluaron en un grupo de 192 pacientes con linfoma
relacionado con el SIDA recién diagnosticado que se dividieron de manera aleatoria para recibir ya
fuera bajas dosis de metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y
dexametasona (m-BACOD) o dosis estándar de m-BACOD con el factor estimulante de la colonia
de granulocitos y macrófagos(15) No hubo diferencia entre estos dos tratamientos en términos de su
eficacia en relación con la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia mediana ni la
proporción de riesgo de muerte(15) En un análisis con múltiples variables, los factores relacionados
con la disminución de la supervivencia fueron edad mayor de 35 años, historia de uso de drogas
intravenosas, enfermedad en estadio III o IV y recuentos de CD4 menores de 100 células por mm3.
Las tasas de supervivencia mediana fueron de 46 semanas para los pacientes sin factores de
riesgo o con uno sólo, 44 semanas para los pacientes con 2 factores riesgosos y 18 semanas para
los pacientes con tres o más factores de riesgo. El índice de pronóstico internacional podría ser un
factor pronóstico de la supervivencia(6,7,8) En un estudio de cohorte multicéntrico, con 203
pacientes, en un modelo Cox multivariable, la respuesta a HAART estuvo independientemente
relacionada con una supervivencia prolongada (coeficiente de peligro 0,32; 95% intervalo de
confianza 0,16-0,62 .(16)
Linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH
Desde 1984, se ha revisado varias series de casos de linfoma de Hodgkin que ocurrieron en
pacientes con riesgo de SIDA;(17,18) sin embargo, el linfoma de Hodgkin todavía no forma parte de
la definición del SIDA del CDC porque no ha habido una clara demostración de que tenga mayor
incidencia en combinación con el VIH, como es el caso del LNH agresivo. Los CDC, junto con el
Departamento de Salud Pública de San Francisco, informaron sobre un estudio en el cual hombres
infectados por el VIH tuvieron un riesgo excesivo, que se atribuyó a la infección del VIH, de 19,3
casos de linfoma de Hodgkin por 100,000 persona- años y 224,9 casos de LNH por 100,000
persona-años. Aunque en este informe se encontró una incidencia excesiva de linfoma de Hodgkin
en
los
hombres
homosexuales
infectados
con
VIH,
será
necesario
realizar
estudios
epidemiológicos adicionales antes que los CDC vuelvan a tomar en consideración el linfoma de
Hodgkin como malignidad relacionada con el VIH.
El linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH se presenta en una forma agresiva, a menudo con
afección extraganglionar o de médula ósea.(20,21,22,23)Una característica peculiar del linfoma de
Hodgkin relacionado con el VIH es la menor frecuencia de adenopatía mediastinal en comparación
con la misma enfermedad no relacionada con el VIH. La mayoría de los pacientes en estas series
tenía ya sea celularidad mixta o linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica, expresión de
proteínas relacionadas con el virus de Epstein-Barr en células de Reed-Stenberg, síntomas de
categoría B y un conteo medio de 300/dL o menos de linfocitos CD4.(21) La supervivencia mediana
es de 8 a 20 meses, mucho menos que la supervivencia que se espera en los pacientes con el
linfoma de Hodgkin no relaciondo con el VIH. Entre las posibles causas de la disminución en la
supervivencia se encuentran la muerte temprana por motivo de otras enfermedades relacionadas
con el SIDA, la eficacia disminuida de las terapias de norma y los mayores efectos tóxicos del
tratamiento.
Información sobre los estadios
Aunque el estadio es importante al seleccionar el tratamiento para los pacientes con (LNH) que no
tienen el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la mayoría de los pacientes con
linfomas relacionados con el SIDA tienen enfermedad bastante avanzada. En general, el sistema
de clasificación usado es el sistema de Ann Arbor, el cual es idéntico al que se usa para los LNH
que no están relacionados con el SIDA.
Sistema de subclasificación por estadios
El LNH en estadios I, II, III y IV puede subclasificarse en categorías A y B: B para aquellos con
síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin dichos síntomas. La designación B se
da a los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los 6 meses antes del
diagnóstico.

Fiebre inexplicable con temperaturas mayores de 38° C.

Sudores nocturnos que empapan.
La designación "E" se emplea cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen en los
tejidos que se encuentran lejos de los agregados linfáticos principales. Si se ha presentado prueba
patológica de afección de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo para el sitio de
afección, seguido de un signo más (+). Los sitios se identifican con las anotaciones siguientes:
N = ganglios
H = hígado
L = pulmón
M = médula ósea
S = bazo
P = pleura
O = hueso
D = piel
Estadio I
El LNH en estadio I significa afección de una sola región de ganglios linfáticos (I) o afección
localizada de un solo órgano o sitio extralinfático (IE). (25,26)
Estadio II
El LNH en estadio II significa afección de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado
del diafragma (II) o afección localizada de un solo órgano o sitio extralinfático relacionado y sus
ganglios linfáticos regionales, con complicación de otras regiones de ganglios linfáticos al mismo
lado del diafragma o sin ellas (IIE). (25,26
Estadio III
El LNH en estadio III significa afección de las regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del
diafragma (III) que también puede estar acompañada por afección localizada de un órgano o sitio
extralinfático (IIIE), afección del bazo (IIIS) o de ambos (IIIS+E). (25,26
Estadio IV
El LNH en estadio IV significa afección diseminada (multifocal) de uno o más órganos
extralinfáticos con afección asociada de ganglios linfáticos o sin ella, o afección aislada de órgano
extralinfático con afección ganglionar distante (no regional). (25,26)
Algunos factores que son importantes para determinar el pronóstico no están incluidos en el
sistema de clasificación de los LNH. Todos estos factores deben tomarse en cuenta cuando se
seleccione el tratamiento. El pronóstico está relacionado con la gravedad de la deficiencia
inmunológica subyacente (conteo de linfocitos CD4), la presencia o historia clínica de infecciones
oportunistas (enfermedad previa que define el SIDA), afección de la médula ósea, nivel funcional y
la presencia de enfermedad extraganglionar.(27) Típicamente, los linfomas relacionados con el
SIDA están diseminados con enfermedad extraganglionar en el momento de su presentación. Los
sitios extraganglionares más comunes son la región gastrointestinal (GI), el sistema nervioso
central, la médula ósea y el hígado. En una serie, el grupo más grande de pacientes tenía tanto
enfermedad extraganglionar como ganglionar (43%), pero un tercio de los pacientes se presentó
con enfermedad extraganglionar solamente.(28) En una segunda serie, 87% de los pacientes tenía
enfermedad extraganglionar en la presentación.(29)
Dos tercios de los pacientes tienen enfermedad en estadio IV al momento del diagnóstico. Además,
las presentaciones inusuales son la afección del recto, el corazón, el pericardio, el parénquima
pulmonar, los conductos biliares, la boca y los tejidos subcutáneos y blandos. Las características
clínicas de los linfomas relacionados con el SIDA se correlacionan con la histopatología. La
mayoría de los pacientes con linfomas de células pequeñas no hendidas (de Burkitt) se presenta
con enfermedad en estadio IV, principalmente debido a la afección de la médula ósea. Esto se
compara con un 40%, aproximadamente, de presentación en estadio IV entre aquellos con
linfomas inmunoblásticos y de células grandes. Se ha observado una ocurrencia particular de
afección de la región GI en los pacientes que tienen linfomas de tipo inmunoblástico y de células
grandes no hendidas.(30) Aunque se debe evaluar el comportamiento de alto riesgo en cada
paciente, el análisis del VIH probablemente se deberá hacer para cualquier paciente que tenga
linfoma de Burkitt o la presentación atípica del linfoma extraganglionar que afecta sitios raros, es
decir, el recto, la región GI, el hueso, o la órbita. En forma similar, el linfoma maligno deberá
considerarse en cualquier paciente infectado por el VIH que tiene linfadenopatía progresiva,
tumores en cualquier sitio, síntomas en el SNC, o emaciación inexplicable, fiebre o dolor
abdominal.
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