Sulfato de magnesio para la neuroprotección

SULFATO DE MAGNESIO PARA LA
NEUROPROTECCIÓN.
Sebastián Manzanares Galán, Mª Dolores Moreno Martínez, Mª Dolores
Durán García, Alejandro Ramírez Arredondo
1. CONCEPTO DE PARÁLISIS CEREBRAL INFANTIL.
1.1. Definición.
El término parálisis cerebral infantil (PCI), usado por primera vez en
1.888, se define como un grupo heterogéneo de alteraciones no progresivas
del Sistema Nervioso Central secundarias a lesiones o malformaciones del
cerebro producidas durante su desarrollo. Clínicamente cursan con trastornos
de la postura y el movimiento, variables en el tipo y la gravedad, así como en la
posibilidad de afectación cognitiva u otros trastornos1,2.
Se considera la principal causa de discapacidad motora en la infancia, y
su prevalencia global oscila entre 1 y 3 casos por cada 1.000 nacidos vivos,
con mayor incidencia a menor edad gestacional3. La incidencia se ha
mantenido estable en el tiempo a pesar de los avances en la asistencia
obstétrica y neonatal, probablemente debido al aumento de la supervivencia de
recién nacidos prematuros extremos y por tanto del aumento en las
morbilidades y taras neurosensoriales asociadas4,5.
La carga que esta patología entraña es enorme desde el punto de vista
tanto emocional como económico. Se estima que el coste por paciente con PCI
a lo largo de toda su vida es de aproximadamente 1 millón de dólares6.
1.2. Etiología y factores de riesgo.
El concepto de asfixia perinatal como causa principal de PCI prevaleció
desde antiguo hasta que estudios epidemiológicos demostraron que más del
90% de los recién nacidos con hipoxia durante el trabajo de parto no
desarrollaban PCI7, y que sólo el 6-10% de los casos de PCI están
relacionados con la misma.
En este momento, el principal factor de riesgo de PCI es la
prematuridad y el bajo peso al nacimiento menos de 1.500g. En gestantes de
menos de 28 semanas el riesgo es del 10 % (70 veces más que a término),
6% a 28-29 semanas (40 veces más que a término), y 1,4% a 30-33 semanas,
distribuida en tercios iguales entre las formas leve, moderada y grave2,8,9,10.
Se calcula que de un 17 a 32 % de casos de PCI se deben a
prematuridad11. Esta asociación se debe a una interrupción de la maduración
cerebral normal que aumenta el riesgo de hemorragia intraventricular12 y lesión
hipoxia de la sustancia blanca (leucomalacia periventricular)13.
Diversos estudios han identificado factores de riesgo perinatales14
(desprendimiento prematuro de placenta, rotura uterina durante el parto, partos
traumáticos, prolapso de cordón), prenatales maternos (corioamnionitis15,16,
hábito de fumar, alteraciones de la coagulación, enfermedades autoinmunes),
factores fetales (gestación múltiple [RR 45x1], retraso de crecimiento
intrauterino y causas genéticas), y factores postnatales (Infecciones, sobre todo
las meningitis y sepsis, intoxicaciones y traumatismos)1.
2. NEUROPROTECCION CON SULFATO DE MAGNESIO.
Se denomina “neuroprotección” a aquellas medidas que tomadas
concomitantemente o antes de un insulto hipóxico o isquémico incrementan la
tolerancia neuronal y mejoran su supervivencia17.
El sulfato de magnesio se ha usado clásicamente en Obstetricia como
Tocolítico. Sin embargo las revisiones sistemáticas realizadas han demostrado
que no es efectivo para prevenir el parto pretérmino tras un episodio de
amenaza de parto prematuro18, por lo que su indicación actual es la de
disminuir en más de la mitad el riesgo de eclampsia y probablemente por tanto
el riesgo de muerte materna19.
En los años 80 y 90 varios estudios retrospectivos apuntaron una
asociación entre la exposición prenatal a sulfato de magnesio y una
disminución de la incidencia de hemorragia intraventricular en neonatos de muy
bajo peso20,21. En 1.996, Nelson y Grether22 evaluaron en un estudio casocontrol que incluía neonatos con un peso inferior a 1.500 g y supervivencia
hasta los 3 años los factores relacionados con la PCI en recién nacidos
prematuros de muy bajo peso, y comprobaron que su incidencia era
significativamente menor cuando las madres habían recibido sulfato de Sulfato
de magnesio anteparto (OR 0.14, IC 95% 0.05-0.51).
A partir de estos resultados iniciales, se realizaron 4 estudios
multicéntricos controlados con placebo23,24,25,26 que confirmaron un riesgo
menor de padecer PCI cuando la madre recibía Sulfato de magnesio antes del
parto, además de un 5º que se realizó para evaluar la eficacia en la prevención
de eclampsia y que también encontró el mismo efecto27.
Una revisión Cochrane28 publicada en 2.009 a partir de los estudios
anteriores concluye que el tratamiento prenatal con sulfato de magnesio
administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro redujo de manera
significativa el riesgo de parálisis cerebral y de disfunción motora grosera en el
recién nacido por debajo de 34 semanas, independientemente de la dosis de
carga o de mantenimiento empleada (Tabla 1).
Tabla 1. Meta-análisis del resultado pediátrico de la administración
prenatal de sulfato de magnesio
Resultado
Estudios
casos
OR
CI 95 %
Mortalidad infantil
5
6145
1,01
0,82-1,23
PCI
5
6145
0,69
0,54-0,87
PCI o muerte infantil
5
6145
0,94
0,78-1,12
Disfunción motora
4
5980
0,61
0,44-0,85
Mortalidad infantil
o disfunción motora
4
5980
0,92
0,75-1,12
No se observaron diferencias significativas cuando el resultado a evaluar
fue conjuntamente PCI o muerte neonatal. Esta es la principal crítica a estos
trabajos, ya que desde el punto de vista estadístico es apropiado evaluar estos
resultados conjuntamente y no por separado, al estar relacionados. Los autores
más críticos indican que resulta imposible valorar si los niños que fallecieron
hubieran tenido PCI, pero con que solo dos de ellos la hubieran desarrollado el
IC cruzaría la unidad y perdería la significación estadística2,29.
Dos meta-análisis30,31 publicados en 2009 sugieren que el número
necesario para tratar (NNT) para prevenir un caso de PCI oscila entre 42 y 56,
menor a menor edad gestacional (tabla 2). Este dato puede valorarse
considerando que el NNT para prevenir un caso de eclampsia es de 100
pacientes con preeclampsia. Así, desde el punto de vista económico es mucho
más rentable tratar 63 gestantes (10.291 dólares), que asumir el coste
estimado que genera un paciente con PCI (1 millón de dólares)32.
Tabla 2. Potencia de la Neuroprotección y NNT según la edad gestacional
Riesgo basal
PCI (%)
Riesgo PCI
+SO4Mg
Dif
NNT
22-27
14,6
8,0
6,6
15
28-31
6,2
3,4
2,8
35
32-36
0,7
0,4
0,3
333
>37
0,11
0,06
0,05
2000
EG
Ni en la revisión sistemática ni en los meta-análisis pudo observarse
incremento alguno de la mortalidad perinatal por el uso de sulfato de magnesio.
2.4.1. Mecanismo de acción.
El mecanismo exacto de protección frente a la PCI todavía no está
aclarado, pero se han propuesto distintos mecanismos neuroprotectores a
través de los que el Sulfato de magnesio actuaría:
•
Estabilidad hemodinámica. El Sulfato de magnesio ha mostrado efectos
beneficiosos sobre la estabilización de la presión sanguínea, reducción
en la vasoconstricción de las arterias cerebrales y restablecimiento de la
perfusión cerebral en neonatos prematuros33.
•
Estabilización neuronal y prevención de la lesión excitatoria, bloqueando
el incremento de sodio secundario a neurotransmisores excitadores
como el glutamato y estabilizando la membrana celular previniendo la
despolarización persistente a causa del fallo de la bomba de Na-K en
modelos animales, es decir, restaurando la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica tras un insulto isquémico34.
•
Propiedades antioxidantes. En la lesión isquémica aumenta el calcio
intracelular que motiva una cascada de reacciones que conducen a la
producción de óxido nítrico, un radical libre de efectos citotóxicos. En
modelos animales se ha comprobado que el Sulfato de magnesio reduce
este tipo de reacción35.
•
Propiedades antiinflamatorias. Tras el insulto isquémico se liberan
citoquinas en las primeras horas (interleucina-1β; factor de necrosis
tumoral-α) que conducen a la apoptosis celular. El Sulfato de magnesio
ha demostrado en modelos animales reducir este efecto36.
Por tanto, con los datos disponibles en la actualidad, podemos afirmar
que el Sulfato de magnesio restaura la perfusión cerebral y protege frente a los
daños
inflamatorio,
oxidativo
y
excitatorio
ejerciendo
así
su
efecto
neuroprotector.
2.6.3. Efectos secundarios.
Se han descrito como efectos secundarios a la aplicación endovenosa
del Sulfato de magnesio en las mujeres enrojecimiento facial, sudoración y
sensación distérmica, hipotensión, taquicardia, nauseas, vómitos y dolor en el
lugar de inyección27, que no son graves, pero que a veces obligan a suspender
el tratamiento.
También puede provocar, según la dosis y el ritmo de infusión, edema
pulmonar, depresión respiratoria, paro cardiorrespiratorio y muerte (estos
eventos amenazantes para la vida suelen ocurrir con dosis elevadas que
Sulfato de magnesio).
Por ello en las mujeres sometidas a este fármacos
deben monitorizarse reflejos, función respiratoria, función renal y estado
neurológico.
En caso de aparecer toxicidad, el tratamiento de elección es la
aplicación intravenosa lenta (en 10 minutos) de 1 g. de gluconato cálcico (10ml
de la dilución al 10%).
En los recién nacidos se ha descrito como efectos colaterales a la
hipermagnesemia, hiporreflexia, debilidad en la succión e hipotonía y,
excepcionalmente, depresión respiratoria y apnea, que pueden requerir
ventilación mecánica. Sin embargo, a pesar de estos riesgos potenciales, los
tres grandes ensayos referidos no han observado un aumento del número total
de muertes, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrotizante37.
2.4.2. Interacciones con otros fármacos.
Teóricamente el efecto hipotensor y bloqueante neuromuscular del
Sulfato de magnesio puede verse potenciado por calcio-antagonistas como el
Nifedipino.
2.4.3. Contraindicaciones y precauciones.
El uso de Sulfato de magnesio está contraindicado en pacientes afectas
de miastenia gravis. También debería evitarse su uso en mujeres con
defectos en la conducción cardíaca o lesiones miocárdicas por su posible
efecto inotropo negativo.
En las mujeres con insuficiencia renal deberá considerarse ésta (la
eliminación es por vía renal) para ajustar la dosis de la perfusión38.
2.4.4. Recomendaciones actuales.
A partir de los resultados de los estudios publicados, la Sociedad de
Medicina Materno-Fetal y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos Americanos
enunciaron en 2.010 que “la evidencia disponible sugiere que el sulfato de
magnesio dado antes del parto pretérmino reduce el riesgo de parálisis
cerebral en los neonatos supervivientes” 39.
Recientemente se han publicado dos guías que recogen este indicación
del sulfato de magnesio.
2.4.4.1. Guía australiana (2010).
La Sociedad de Obstetricia Médica de Australia y Nueva Zelanda
(SOMANZ)40 recomienda el uso de sulfato de magnesio en mujeres en riesgo
de parto prematuro inminente para la neuroprotección del feto cuando la edad
gestacional es de menos de 30 semanas y se espera que el parto prematuro
acontezca en las siguientes 24 horas (Grado de recomendación A).
La posología que proponen es aplicar una carga intravenosa de 4 g en
20-30 minutos, y luego perfusión intravenosa a 1 g/hora hasta que se produzca
el parto o transcurran 24 horas (grado de recomendación C).
No interfieren ni la multiparidad, la paridad previa, el modo de parto o la
maduración con corticoides (todos con un grado de recomendación B).
Incluye además los siguientes puntos de buena práctica:
•
En caso de parto urgente por compromiso materno o fetal, el parto no
debería retrasarse para la administración de sulfato de magnesio.
•
Si no se produce el parto tras 24 horas de tratamiento con sulfato de
magnesio, se podría considerar repetir la dosis.
•
Durante la administración intravenosa de sulfato de magnesio las
gestantes
deben
ser
vigiladas
controlando
frecuencia
cardiaca,
frecuencia respiratoria, tensión arterial y reflejos patelares durante la
dosis de carga cada 10 minutos. Durante la dosis de mantenimiento
este control se debe realizar periódicamente, incluyendo también
controles de diuresis cada 4 horas. Deben estar disponibles de manera
inmediata el equipo de reanimación y soporte respiratorio preciso en
caso de aparecer toxicidad. Dado que ésta es muy poco frecuente, los
controles rutinarios de niveles séricos de Sulfato de magnesio no se
consideran necesarios.
2.4.4.2. Guía canadiense.
La Sociedad Canadiense de Ginecología y Obstetricia (SOGC) ha
presentado una guía de práctica clínica en mayo de 201141 que recoge las
siguientes recomendaciones con sus respectivos niveles de evidencia:
1. La aplicación de sulfato de magnesio antenatal debería considerarse en
gestantes con riesgo de inminente parto pretérmino, definido este
cuando hay trabajo parto con dilatación de cuello ≥ 4 cm,
independientemente de la rotura de membranas, o cuando se ha
planeado la finalización del embarazo pretérmino por indicación materna
o fetal (Nivel de evidencia I- A).
2. Debe aplicarse a gestantes de ≤ 31+6 semanas (Nivel de evidencia II1B)
3. Si se inicia la aplicación de Sulfato de magnesio, se debería interrumpir
la tocolisis (Nivel de evidencia III- A).
4. Se debería interrumpir la aplicación de Sulfato de magnesio si el parto
no es inminente o si han transcurrido un máximo de 24 horas de
administración (Nivel de evidencia II- 2B).
5. La dosis recomendada a administrar es de 4 g IV en 30 minutos,
seguido de una perfusión a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II2B).
6. En partos pretérmino planeados por motivos maternos o fetales el
Sulfato de magnesio debería iniciarse idealmente 4 horas antes del
parto con una dosis de carga de 4 g IV en 30 minutos, seguida de una
perfusión a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II- 2B).
7. No hay evidencia suficiente para volver a repetir la pauta de Sulfato de
magnesio. (Nivel de evidencia III).
8. El parto no debería retrasarse con el fin de administrar el Sulfato de
magnesio si hay indicación de finalización urgente. Nivel de evidencia III
-E).
9. Cuando se aplica el Sulfato de magnesio como neuroprotector, deberían
usarse protocolos de monitorización de las pacientes (Nivel de evidencia
III- A).
10. La monitorización de frecuencia cardíaca fetal en las gestantes que
reciben Sulfato de magnesio debería seguir las mismas pautas
recogidas en guías previas (Recommendations of the SOGC 2.007 Fetal
Health Surveilance: Antepartum and Intrapartum Consensus Guideline).
Nivel de evidencia III- A).
11. Se deben vigilar los posibles efectos secundarios del Sulfato de
magnesio en los recién nacidos expuestos anteparto (Nivel de evidencia
III- C).
12. El control de los niveles séricos de magnesio no es necesario.
13. Respecto
a
las
interacciones
con
otros
medicamentos:
los
corticosteroides prenatales se deben administrar para la maduración
pulmonar. Si se ha usado nifedipino para la hipertensión o como
tocolítico, no hay contraindicación para el uso del sulfato de magnesio
para la neuroprotección fetal.
2.4.4.3. Propuesta de protocolo.
Reeves et al42 han publicado en el 2011 una propuesta de protocolo de
uso del sulfato de magnesio para la neuroprotección fetal basado en la
selección de gestantes entre 23 y 31 + 6 semanas de gestación con
probabilidad de parto prematuro en las siguientes 12 h bien por trabajo de parto
prematuro (con modificación cervical y alto riesgo de finalizar en las siguientes
12 h), bien por rotura prematura de membranas o bien por indicaciones o
complicaciones obstétricas (maternas o fetales) que indiquen finalizar el
embarazo. Asimismo, establece como criterios de exclusión la muerte fetal
intrauterina, preeclampsia materna severa (ya que estas pacientes se incluyen
en la administración de magnesio como profilaxis de convulsiones), fetos con
anomalías severas, contraindicaciones maternas para la administración de
magnesio (miastenia gravis, fallo renal, etc.). El protocolo de administración
propuesto por Reeves et al. contempla la administración de una dosis inicial de
6 g iv en bolo, que se debe pasar en 20 o 30 min, seguido de una infusión de
mantenimiento de 2 g/h hasta el parto o hasta que hayan transcurrido 12 h.
Tras dicho tratamiento, proponen el empleo de dosis de retratamiento opcional
en caso de que se presente de nuevo riesgo de parto prematuro y se cumplan
los criterios de inclusión previamente descritos. En este estudio se hace una
reflexión sobre el empleo de tocolisis concomitante, concluyendo que el uso de
indometacina es aceptable, mientras que hay controversia sobre la
combinación de magnesio y bloqueadores de los canales del calcio por la
posibilidad de que se produzca bloqueo neuromuscular con el uso
concomitante de ambos.
3. OTRAS MEDIDAS DE NEUROPROTECCIÓN
Otras medidas a aplicar irán orientadas a actuar sobre los distintos
factores de riesgo43. Así es recomendable combatir el hábito tabáquico y un
tratamiento y manejo correctos de la corioamnionitis, desprendimiento de
placenta, rotura uterina durante el parto o prolapso de cordón, para evitar en lo
posible las situaciones de asfixia perinatal10.
Es conveniente recordar que múltiples estudios han mostrado los
beneficios del uso de corticoides antes del parto prematuro para reducir los
riesgos de muerte, distrés respiratorio, hemorragia ventricular cerebral,
enterocolitis necrotizante, necesidad de soporte respiratorio, necesidad
de
ingreso en cuidados intensivos e infecciones sistémicas en las primeras 48
horas de vida. También hay datos que asocian el uso de corticoides antenatal
en pretérminos con una reducción, no significativa, del 40% del riesgo de PCI
(RR 0.6; IC al 95% 0.34-1.03)44.
Por último citar que además de estas medidas, se han estudiado y
aplicado otras tras el nacimiento que complementan a las anteriores, y entre
las que podemos citar: Hipotermia, administración de indometacina, óxido
nítrico, cafeína y otras.
4. CONCLUSIONES
•
Existen pocas dudas que la administración prenatal de sulfato de
magnesio en mujeres en riesgo de parto pretérmino tiene un efecto
neuroprotector frente a trastornos motores en el recién nacido muy
prematuro.
•
El Sulfato de Magnesio es un fármaco barato y con un buen perfil de
seguridad, y no se han descrito tampoco efectos pediátricos relevantes.
•
Esta estrategia puede considerarse hoy en día como un progreso muy
importante en la disminución de deficits neurológicos en niños nacidos
pretérmino, especialmente ante el incremento constante de la
prematuridad2.
•
La potencia de prevención es tal, que si todas estas mujeres recibieran
tratamiento con sulfato de magnesio antes del parto se evitarían en los
EE.UU 600 a 1.000 casos de PCI cada año45,46.
•
La investigación en el futuro debe centrarse en la evaluación de los
niños a edades más tardías para valorar los efectos a largo plazo del
fármaco sobre la funciones motora y congnitiva.
•
Los estudios en marcha que se publicaran a lo largo de este año darán
más información sobre las gestantes candidatas a recibir el tratamiento y
la dosis más adecuada.
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