el cannabidiol como una estrategia terapéutica emergente para

 EL CANNABIDIOL COMO UNA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EMERGENTE PARA AMINORAR LOS EFECTOS DE LA INFLAM ACIÓN EN EL ESTRÉS OXIDATIVO. REVISIÓN MCCR El estrés oxidativo es una de las principales enfermedades que el sistema inmunológico
busca para combatir y luchar contra los patógenos invasores. La orientación del estrés
oxidativo en distintas enfermedades ha demostrado ser más problemático y difícil de
combatir debido a la respuesta inmune. Sin embargo hay evidencia de que el sistema
endocannabinoide, puede dar resultados muy favorables para combatir este padecimiento,
ya que el CBD modula la función del sistema inmune, en general estas acciones son
dependientes de la concentración, pero este implica la inhibición de la proliferación, la
maduración y la migración de las células inmunes y la presentación de antígenos.
Los cannabinoides son favorables no solo por su actividad antiinflamatoria, sino también
porque se ha demostrado que tienen una utilidad muy eficiente cuando se trata de
personas con artritis reumatoide, Alzheimer, Hipertensión, Depresión, Dolor, entre otras…
Un dato que sería curioso de notar, es que el pre-tratamiento de CBD atenúa la alta
generación mitocondrial de superóxido inducido por la glucosa y la activación de NF-kB en
las células endoteliales de arterias coronarias. Al final de las pruebas y los estudios, se llegó
a la conclusión de que la inflamación y el estrés oxidativo están íntimamente implicados en
la génesis de muchas enfermedades humanas, y es difícil encontrar una cura o un remedio
para esto, ya que estas se “alimentan” mutuamente. Sin embargo el CBD tiene un buen
punto de inicio ya que es bajamente toxico, esto hace que tenga un futuro prometedor
como un nuevo tratamiento debido a su acción anti-oxidante y antinflamatorias.
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RESUMEN ABSTRACTO El estrés oxidativo con generación de especies reactivas de oxígeno es un arma clave en el
arsenal del sistema inmunológico para luchar contra los patógenos invasores y para iniciar
la reparación de tejidos. Si excesiva o sin resolver, sin embargo, el estrés oxidativo
asociado al sistema inmunológico puede iniciar más aumento de los niveles de estrés
oxidativo que causan daño a los órganos y la disfunción. La orientación del estrés oxidativo
en estas diversas enfermedades terapéuticamente ha demostrado ser más problemático
de lo que se había previsto dada la complejidad y la perversidad, tanto de la enfermedad
de base y la respuesta inmune. Sin embargo, la evidencia creciente sugiere que el sistema
endocannabinoide, que incluye los receptores acoplados a las proteínas CB 1 y CB 2 y sus
ligados endógenos de lípidos, puede ser un área que está madura para la explotación
terapéutica. En este contexto, los cannabinoides no psicotrópicos relacionados, pueden
interactuar con el sistema endocannabinoide, pero tienen acciones que sean distintas,
ofrece una promesa como un prototipo para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios.
Esta revisión describe estudios recientes que sugieren que el cannabidiol puede tener
utilidad en el tratamiento de un número de enfermedades y trastornos humanos ahora
que se sabe que implica la activación del sistema inmune y el estrés oxidativo asociado,
como
factor que contribuye a su etiología y progresión. Estos incluyen la artritis reumatoide, la
diabetes tipos I y II, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la hipertensión, el
síndrome metabólico, la lesión por isquemia-reperfusión, la depresión, y el dolor
neuropático.
INTRODUCCIÓN (-)-Cannabidiol (CBD) es el compuesto cannabinoide no psicotrópico importante derivado
de la planta Cannabis sativa, comúnmente conocida como marihuana. El CBD fue aislado
por primera vez en 1940 y su estructura y estereoquímica determinada en 1963. El interés
en la explotación de CBD terapéuticamente se centró inicialmente en sus interacciones con
el ingrediente psicotrópico principal de Cannabis, Δ 9-THC y sus efectos sedantes y
antiepilépticos, más tarde su efecto antipsicótico, acciones ansiolíticas y utilidad en el
tratamiento de trastornos del movimiento. Como una crónica en otros lugares, los últimos
años ha visto un renovado interés en CBD debido al descubrimiento de su antioxidante,
anti-inflamatorio, y los efectos neuroprotectores, las acciones que se producen en su
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mayor parte de forma independiente del cannabinoide canónica CB 1 y CB 2 receptores. El
CDB puede demostrar tener utilidad terapéutica en un número de condiciones que
implican tanto la inflamación y el estrés oxidativo, incluyendo la enfermedad de Parkinson,
la diabetes, la artritis reumatoide, la enfermedad de Alzheimer, y la lesión por isquemiareperfusión.
BIOQUÍMICA DEL CANNABIDIOL El CDB es un compuesto a base de resorcinol que fue demostrado tener propiedades
antioxidantes potentes. En un modelo in vitro del glutamato en la toxicidad neuronal, CDB
ha demostrado ser más protector que sea α-tocoferol o vitamina C y comparable al
hidroxitolueno butilado (BHT); aunque, como se ha señalado por los autores, a diferencia
del CBD, el BHT no parece promover tumores. El CDB también se informó para actuar
como un antioxidante a concentraciones submicromolares. La química antioxidante del
CDB puede tener utilidad in vivo así. Los efectos protectores del CDB en un modelo de
borrachera inducida por etanol que produce lesión cerebral y de un modelo de rata con la
enfermedad de Parkinson, se le atribuye a sus propiedades antioxidantes.
MECANISMOS DE ACCIÓN Varias interacciones con relevancia para el sistema inmunológico y el estrés oxidativo se
discuten aquí. En primer lugar, a pesar de tener baja afinidad para los receptores CB 1 y CB 2,
el
CDB se ha demostrado que antagonizar las acciones de los agonistas cannabinoides de
los
receptores CB 1 / CB 2 en el intervalo nano molar bajo, consistente con la inhibición no
competitiva. En 1 -10 M, el CBD parece funcionar como un agonista inverso en ambos
receptores CB1 y CB2. En segundo lugar, el CBD actúa como un inhibidor (IC 50 = 28 mM) de
ácido graso amida hidrolasa (FAAH), la principal enzima para la descomposición
endocannabinoide. Debido a la actividad de FAAH se correlaciona con la movilidad
gastrointestinal, el CBD puede tener utilidad en el tratamiento de la hipermotilidad
intestinal asociada con ciertas enfermedades inflamatorias del intestino.
En tercer lugar, el CDB es un inhibidor competitivo con un IC
50
en el intervalo nano molar
de la captación de adenosina por el equilibrador de transportador de nucleótidos 1 (ENT1)
de los macrófagos y células de la microglía, las células inmunes como los macrófagosresidentes del cerebro. Mediante el aumento de la adenosina exógena, que a su vez activa
el receptor de adenosina A2A, el CDB ejerce acciones inmunosupresoras en los macrófagos
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y las células microgliales como se evidencia por la disminución de la producción de TNF
después del tratamiento con lipopolisacárido (LPS). En cuarto lugar, el CDB se ha
demostrado que tienen acciones potentes en la atenuación de estrés oxidativo y
nitrosativo en varios modelos de enfermedades humanas, aunque el mecanismo exacto no
está claro. Por ejemplo, el pre tratamiento de CDB fue encontrado para atenuar alta
generación mitocondrial de superóxido inducido por la glucosa y la activación de NF-kB en
las células endoteliales de las arterias coronarias humanas, junto con la formación y
expresión de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) nitrotirosina y moléculas de
adhesión ICAM-1 y VCAM -1. En quinto lugar, a bajas concentraciones micro molares, el
CDB se encontró que inhibe la actividad de la indolamina-2 ,3-dioxigenasa suprimiendo así
la
degradación
de
triptófano por células mononucleares de sangre periférica estimuladas con mitógenos y
células mielomonocítica THP-1 estimuladas con LPS in vitro.
ACCIONES EN LAS CÉLULAS INMUNES El CDB se ha demostrado que modula la función del sistema inmune. En general, estas
acciones pueden ser matizadas y dependiente de la concentración, pero en general
incluyen la supresión de la inmunidad mediada por células, e implican la inhibición de la
proliferación, la maduración, y la migración de las células inmunes, la presentación de
antígenos, y la respuesta humoral. Los aspectos clave se discuten aquí. En la mayoría de los
modelos in vivo de la inflamación, el CBD atenúa la migración de células inflamatorias.
Durante la neuroinflamación, las células microgliales activadas migran hacia el sitio de la
lesión donde liberan citoquinas pro-inflamatorias y los agentes cito tóxicos, incluyendo
ROS. Aunque importante en la eliminación de los desechos celulares y lucha contra la
infección, las células microgliales activadas a menudo exacerban el daño celular local. El
CDB ha demostrado inhibir la migración de células activadas microgliales, antagonizando el
receptor cannabidiol anormal (Abn-CBD) sensible en concentraciones <1 micra. El CDB
también se muestra para bloquear el estrés oxidativo inducido por la endotoxinaresultante de la activación de células de la microglia en la retina uveítis. El CDB bloqueó la
activación
inmediata
de
la
NADPH
oxidasa, así como una segunda oleada de la formación de ROS y la secreción de TNF
asociado y activación de p38 MAPK. La propiedad antioxidante directa del CDB es poco
probable que sea toda la explicación de estas acciones, ya que se produjeron a una
concentración de 1 mM. La inhibición de la captación de adenosina como se mencionó
anteriormente pudo haber estado involucrada. Sin embargo, una comprensión completa
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de las acciones antiinflamatorias del CDB sobre las células microgliales no está disponible
todavía. Recientemente, a través de un mecanismo no identificado, el CDB se informó de
suprimir la señalización proinflamatoria inducida por LPS en las células microgliales en
cultivo, incluyendo NF-kB y la activación de STAT1.
DOLOR El dolor neuropático está asociado con la activación de la microglia en la médula espinal y
el cerebro y su posterior liberación de citoquinas pro-inflamatorias, tales como la
interleuquina-6 (IL-6), interleucina-1β (IL-1β), y factor de necrosis tumoral-α (TNFa). La
etiología del dolor neuropático, que es común en el cáncer, la diabetes, la esclerosis
múltiple, y la lesión del nervio periférico, es poco conocida, pero la evidencia reciente
indica que el aumento de la generación de ROS por las células microgliales es el factor
desencadenante crítico. El fármaco Sativex, que consta de Δ 9-­‐THC y CBD, está aprobado en
varios países para el tratamiento del dolor neuropático central y periférico y de la
espasticidad asociada a la esclerosis múltiple. En un modelo de ratón de tipo I dolor
neuropático periférico diabético, intranasal o la administración intraperitoneal de una
dosis moderada-alta de CDB atenuada la alodinia táctil y la hipersensibilidad térmica sin
afectar el estado diabético. Los efectos antinociceptivos del CDB se asociaron con menos
de un aumento en la densidad de la microglia y la actividad de p38 MAPK en la médula
espinal dorsal. Finalmente, las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de CDB
pueden ser de uso en el tratamiento de la artritis reumatoide y el dolor asociado.
HIPERTENSIÓN Aunque el CDB no se ha considerado para el tratamiento de la hipertensión, un
paralelismo entre el papel de la microglía en la diabetes y la hipertensión merece ser
mencionado. La activación de la microglia en el núcleo paraventricular (PVN) se demostró
recientemente para contribuir a la hipertensión neurogénica crónica resultante de infusión
de angiotensina II en la rata. La activación de microglía se asoció con una mayor expresión
de las citoquinas pro-inflamatorias, la administración aguda de que en el ventrículo
izquierdo y en el PVN produjo un aumento de la presión arterial. La acción hipertensiva de
infusión de angiotensina II podría ser bloqueada por la sobreexpresión de IL-10 en el PVN
o infusión intracerebroventricular de minociclina, apoyo a la participación de ROS.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 2015
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La hiperactivación Microglial es una característica común de una serie de enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM).
Las microgliales activadas producen una serie de pro-y anti-inflamatorias citocinas, quimio
cinas, glutamato, factores neurotróficos, prostanoides, y una variedad de radicales libres
que, juntos, crean un estado de estrés oxidativo. La enfermedad de Alzheimer, que es la
forma más común de demencia, se caracteriza por la deposición de placas seniles que son
los sitios de activación de la microglia y la inflamación. El estrés oxidativo resultante es un
factor crítico en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Las placas se componen
de
agregados
insolubles del péptido beta-amiloide (Aß), que se auto-ensamblan como monómeros,
oligómeros y finalmente fibrillas. La evidencia reciente muestra que la forma oligomérica
de beta-amiloide es la especie más neurotóxica y es más eficaz como un agente
quimiotáctico para la microglia y estimulador del estrés oxidativo microglial.
CONCLUSIONES La inflamación y el estrés oxidativo están íntimamente implicados en la génesis de muchas
enfermedades humanas. Desentrañar esa relación terapéutica ha demostrado ser un
desafío, en parte debido a la inflamación y el estrés oxidativo “alimentan” el uno al otro. Sin
embargo, el CDB parece ser un punto de partida prometedor para el futuro desarrollo de
drogas debido a su anti-oxidante y las acciones anti-inflamatorias en las células inmunes,
como los macrófagos y microglia. El CDB también tiene la ventaja de no tener efectos
secundarios psicotrópicos. Estudios en modelos de enfermedades humanas apoyan la idea
de que el CDB atenúa la inflamación mucho más allá de sus propiedades antioxidantes,
por ejemplo, por la orientación de eventos intracelulares de señalización relacionados con
la inflamación. Los detalles sobre cómo el CDB apunta a la señalización inflamatoria aún no
se han definido. La utilidad terapéutica del CDB es un área relativamente nueva de
investigación que augura nuevos descubrimientos sobre la interacción entre la inflamación
y el estrés oxidativo, una relación que subyace a daño de órganos en muchas
enfermedades humanas y tejido.
INFORMACIÓN
MCCRID: ARKMCCR-000WJ
PUBMED ID: 21238581
PMCID: PMC3085542
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Nombre Original: Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of
inflammation on oxidative stress.
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