Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA CETUXIMAB Autor/ revisores: Dra. González-Haba. Dr. Pérez Manga. Dra. García Alfonso. Fecha: Febrero 2006 Servicio peticionario: Dr. Servicio de Oncología Médica. 1. Indicación para la que se solicita: En combinación con irinotecán para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso a un tratamiento quimioterápico que haya incluido irinotecán. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Cetuximab. Grupo terapéutico: L01XC. Anticuerpos monoclonales. Nombre comercial: Erbitux®. Laboratorios Merck Farma y Química. Presentaciones solicitadas: Erbitux 2mg/mL solución para perfusión. Medicamento de la guía al que podría sustituir: Ninguno ACCION FARMACOLÓGICA (1) 2. Indicaciones clínicas aprobadas en España: Cetuximab en combinación con irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán. 3. Mecanismo de acción: Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con alta especificidad y afinidad, y bloquea la fosforilación y activación de quinasas asociadas al receptor, dando lugar a inhibición del crecimiento celular e inducción de apoptosis. 4. Posología: 1 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón Se administra una vez a la semana. La dosis inicial es de 400 mg/m2 durante 2 horas, y posteriormente 250 mg/m2 durante 1 hora (velocidad máxima de infusión 5 mL/min). La dosis de irinotecán es la misma que se administró en los últimos ciclos del régimen previo con irinotecán. Deben seguirse las recomendaciones para modificaciones de dosis de irinotecán según la ficha técnica de este medicamento. No se debe administrar el irinotecán antes de transcurrida una hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab. Se debe administrar un antihistámico previo a la administración de cetuximab para prevenir las reacciones alérgicas. Se recomienda monitorizar al paciente durante la infusión y al menos 1 hora después. Durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de tamaño de poro de 0,22 micrómetros. 5. Advertencias y precauciones especiales de empleo: A. Reacciones de hipersensibilidad: si el paciente presenta una reacción de hipersensibilidad leve o moderada (1 ó 2 según NCI), puede reducirse la velocidad de perfusión al doble sin pasar de 4 horas. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) en pacientes tratados con cetuximab. Los síntomas han aparecido normalmente durante la perfusión inicial y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, suspender de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab. B. Disnea: puede ocurrir en relación temporal cercana a la perfusión de cetuximab como parte de una reacción de hipersensibilidad, pero también ha sido descrita después de varias semanas de tratamiento, relacionada posiblemente con la enfermedad subyacente. Los pacientes de edad avanzada, estado funcional disminuido y trastornos pulmonares subyacentes, pueden presentar un riesgo aumentado de disnea, que puede ser grave y/o prolongada. Si los pacientes desarrollan disnea durante el curso del tratamiento con cetuximab, se recomienda examinarlos para buscar signos de trastornos pulmonares progresivos. Han sido descritos casos individuales de trastornos intersticiales pulmonares en los que no se conoce la relación causal con cetuximab. 2 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón C. Reacciones cutáneas: más del 80% de los pacientes desarrollan algún grado de reacción cutánea, habitualmente en forma de rash maculopapular que desaparece espontáneamente y sin dejar cicatriz. Si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3 NCI), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. El tratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2. Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambios en la dosis. Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m2 después de la segunda vez, y 150 mg/m2 después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2. Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de forma permanente. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Febrero del 2006 de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con cetuximab y de las guías de práctica clínica de cáncer colorrectal publicados. Resultados: Hay publicado dos estudios clínicos, uno de ellos es un estudio multicéntrico, abierto, fase II, no randomizado, para evaluar la actividad antitumoral de cetuximab en monoterapia en 57 pacientes con cancer colorectal refractario a fluorouracilo e irinotecan y EGFR positivo (mayor de 0); 8.8% tuvieron una respuesta parcial a cetuximab en monoterapia, y 36,8% tuvieron enfermedad estable. La supervivencia media fue de 6.4 meses(2). El otro ensayo publicado es un ensayo multicéntrico, abierto, fase III que compara la combinación de cetuximab e irinotecan con cetuximab en monoterapia en pacientes con cáncer colorectal refractario a irinotecan y que expresan EGFR(3). El 62% de los pacientes ya habían recibido oxaliplatino, y están equitativamente distribuidos en ambos grupos. Los pacientes que se incluyerón tienen un índice de Karnosfsky por encima de 60, función hematológica adecuada (Hb >9g/dL neutrófilos >1.500 mm 3, plaquetas >100.000 mm3, función renal con creatinina sérica menos de 1,5 veces por encima del límite normal superior, función hepática con bilirrubina no más de 1,5 3 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón veces por encima del límite normal superior y transaminasas no más de 5 veces por encima del límite normal superior). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir combinación de cetuximab e irinotecan o cetuximab en monoterapia con un ratio 2:1. Cetuximab se administró a una dosis de carga de 400 mg/m2 seguido de 250 mg/m2 semanalmente. A los pacientes asignados a recibir la combinación se les administró irinotecan a la misma dosis que se le estaba administrando antes de iniciar el estudio. Se trató hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En total se randomizaron 329 pacientes, 218 recibieron cetuximab e irinotecan y 111 cetuximab en monoterapia. La respuesta tumoral se valoró cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y posteriormente cada 3 meses. (Tabla 1). Tabla 1. Criterios de evaluación de respuesta tumoral (WHO) Respuesta completa Respuesta parcial Estabilización Progresión Desaparición completa de todas las lesiones medibles, sin la aparición de nuevas lesiones. Reducción en las lesiones medibles de al menos 50% en ausencia de progresión en otras lesiones o aparición de nuevas. Reducción menor del 50% o incremento de las lesiones medibles de menos del 25% sin aparición de nuevas lesiones. Incremento en el tamaño de al menos 25% y aparición de nuevas lesiones. La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta, y como variables secundarias se midieron el tiempo a progresión, duración de la respuesta, supervivencia global, y la incidencia de efectos adversos. Tabla 2. Tabla 2. Resultados. Análisis por intención de tratar Tipo de tumor Tratamiento Tasa de respuesta global Mediana de duración de la respuesta Cáncer colorectal CI (N=218) 22,9% IC95% 5,7 meses refractario a irinotecan C (N=111) (17,5-29,1) 4,2 meses y que expresan 10,8% IC95% EGFR. (5,7-18,1%) N=329 P= 0.00.7 CI: Grupo cetuximab + irinotecan C: Cetuximab en monoterpia Tasa de respuesta global: Tasa de respuesta completa más parcial. Mediana del tiempo a progresión Mediana de supervivencia global 4,1 meses 1,5 meses 8,6 meses 6,9 meses El grado de expresión del EGFR, así como el porcentaje de células tumorales positivas no correlaciona significativamente con la tasa de respuesta clínica. Sin embargo, la tasa de respuesta en pacientes con reacciones cutáneas después del tratamiento con cetuximab fueron mayores que en aquellos sin reacciones cutáneas (25,8% vs 6.3%; p=0.005 en el grupo combinado y 13% vs 0% en el grupo monoterapia). 4 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Los efectos adversos más frecuentes (>10%) son: - SNC: debilidad, malestar (49%), fiebre (33%), dolor de cabeza (25%), dolor (19%). - Dermatológicos: rash acneiforme (90%, 10% es severo), alteraciones en las uñas. - Gastrointestinales: nauseas (29%), estreñimiento (28%), diarrea (28%), dolor abdominal (25%), vómitos (25%), anorexia (25%), estomatitis (11%). - Esquelético y neuromuscular: dolor de espalda (11%). - Respiratorio: disnea (20%). - Misceláneo: reacciones de infusión (25%;3% severo; 90% con primera infusión), infección (11%). En el ensayo clínico fase III el rash tipo acné ocurrió en el 80% de los pacientes en cada grupo, y toxicidad cutánea grado 3 y 4 en el 9,4% en el grupo combinado y 5.2% en el grupo monoterapia. Este rash apareció durante las tres primeras semanas después del comienzo del tratamiento con cetuximab. La diarrea y la neutropenia fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron la combinación. ÁREA ECONÓMICA Medicamento Dosis Coste (PVL+4% IVA) del vial Erbitux 400 mg/m2 1ª semana, 204,06€ 100mg/50mL 250 Coste (PVL+4% IVA) del tratamiento/1er mes (SC: 1,7) 4.489,32€ Coste (PVL+4% IVA) del tratamiento/ mes (SC: 1,7) 4.081,20€ mg/m2 semanas sucesivas. Impacto económico global Estimación de pacientes que se tratarán con cetuximab en nuestro servicio: 50 pacientes año. Para una mediana de tiempo a progresión de 4 meses(3) estimamos un gasto por paciente de 16.732,92€. Gasto total para 50 pacientes: 836.646€. CONCLUSIONES Se han realizado muy pocos ensayos que evalúen la eficacia de cetuximab. La combinación de cetuximab e irinotecán parece que puede aportar un discreto beneficio 5 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón a pacientes que han fallado a regímenes que contienen oxaliplatino e irinotecán para la enfermedad metastásica. Un hecho interesante es que parece capaz de superar la resistencia a irinotecán(4). Se desconoce exactamente el mecanismo por el cual es capaz de producir esto. RECOMENDACIONES En nuestro hospital cetuximab se utilizaría como la última opción terapéutica para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado tras el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que expresan el receptor EGFR. En primera línea de cáncer colorectal metastásico se está utilizando combinaciones bevacizumab + irinotecan, y como segunda línea combinaciones de oxaliplatino + fluorouracilo (FOLFOX). Por tanto en pacientes que han progresado a estas dos líneas podría emplearse la combinación cetuximab + irinotecan, siempre y cuando expresen el receptor EGFR. El beneficio que aporta esta combinación es escaso y el coste muy alto, por lo que sería recomendable seleccionar adecuadamente a los pacientes. Ya que en el ensayo clínico fase III sólo se ha demostrado beneficio en aquellos pacientes con un índice de Karnosfsky por encima de 60, los pacientes con buen estado general deberían ser los únicos que se traten con cetuximab. BIBLIOGRAFIA (1) Ficha técnica Erbitux®. Laboratorios Merck Farma y Química. Alemania. Junio 2004. (2) Saltz L, Meropol N, Loehrer P, et al. Phase II trial of Cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004; 22:1201-1208. (3) Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan-refractory metastasic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45. (4) Humblet Y. Cetuximab: an IgG1 monoclonal antibody for the treatment of epidermal growth factor receptor-expressing tumours.Expert Opin. Pharmacother 2004; 5(7): 1621-1633. 6