CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 Página 1 de 8 SUMATRIPTAN INTRANASAL PEDIATRIA IMIGRAN ® (GLAXO SMITHKLINE) Presentación Grupo terapéutico CN 6695234 IMIGRAN 10 MG/DOSIS INHAL E/2 P.V.L. = 7,55€ N02CC Antimigrañosos: Agonistas selectivos de receptores 5-ht1 Excipientes Naturaleza del recipiente Dihidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de Vial de vidrio tipo 1 con tapón de goma y aplicador. sodio anhidro, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio y Dispositivo pulverizador monodosis con 0,1 ml de agua purificada. solución. Período de validez 3 AÑOS Solicitado por Intercambio terapéutico de/por: Fecha de autorización en España: Guía Medicamentos Especiales: Estructura y mecanismo de acción Sumatriptán pertenece al grupo de fármacos denominados triptanos, agonistas selectivos del receptor vascular de la 5-hidroxitriptamina-1(5HT1d), sin efecto en otros subtipos del receptor de la serotonina. El receptor 5HT1d se localiza predominantemente en los vasos sanguíneos craneales e interviene en la vasoconstricción selectiva de la arteria carótida, que suministra sangre a los tejidos extracraneales e intracraneales como las meninges. Se considera que la dilatación y/o formación de edema en estos Estabilidad Dr. Pedro Barbero Aguirre ( Neuropediatría) zolmitriptán 01/04/1998 vasos constituye el mecanismo subyacente de la migraña, por lo que la vasoconstricción producida por sumatriptán permite el alivio sintomático de la misma. Además, sumatriptán produce inhibición de la actividad del nervio trigémino que puede contribuir a su acción antimigrañosa1-4. Indicaciones y posología En la siguiente tabla se recogen las indicaciones aprobadas para Zomig® intranasal (zolmitriptán IN), especialidad presente en el Formulario del Hospital e Imigran® intranasal (sumatriptán IN): ZOMIG® Tratamiento agudo de la cefalea migrañosa con o sin aura1,11. A diferencia del sumatriptán, no ha sido establecido la seguridad y eficacia de Zomig® nasal en adolescentes; por tanto su uso en adolescentes no está recomendado11. IMIGRAN® Sumatriptán IN está indicado para el tratamiento agudo de ataques de migraña con o sin aura. Se puede utilizar en pacientes adolescentes (12-17 años) y adultos, sin embargo no se ha determinado todavía la seguridad y eficacia en niños menores de 12 años1,2,4. La dosis recomendada2 de sumatriptán IN en adolescentes de 12 a 17 años es de 10 mg en una sola fosa nasal, pudiéndose repetir la dosis al menos dos horas más tarde si el paciente ha respondido a la primera dosis y los síntomas recurren. En adultos sería de 20 mg en una sola CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 fosa nasal, aunque la dosis de 10 mg puede ser eficaz en algunos pacientes. Página 2 de 8 La administración de sumatriptán vía IN aumenta la absorción en un 10% con respecto a la formulación oral ya que gran parte de los pacientes que padecen de migraña tienen también éstasis gástrico, náuseas y/o vómitos durante sus ataques, impidiéndose la correcta absorción de sumatriptán vía oral5. Las principales variables farmacocinéticas de absorción de sumatriptán IN en niños, adolescentes y adultos se recogen en la siguiente tabla1,5. Dosificación en Insuficiencia Renal y Hepática: la administración IN de sumatriptán no requiere ajuste de dosis1,2,4,5. Farmacocinética Dosis(mg) Edad Peso corporal Cmax (ng/ml) T1/2 (h) AUC (ngxh/ml) Tmax (h) 5 10 20 20 20 6-11 6-11 6-11 12-17 >18 22.9 34.3 51.3 58.7 82.1 8.1 10.8 12.3 13.9 12.9 1.4 1.7 1.7 2 1.8 27.8 42.4 49.2 57.3 47.7 2 2 2 2 1.5 Su unión a proteínas plasmáticas es baja (1021%)y tiene un volumen aparente de distribución de 50 L; se elimina en hígado por metabolismo oxidativo mediado por la monoaminooxidasa A, dando lugar a metabolitos inactivos que se eliminan vía renal1,2,3,5. Efectos adversos Tras administración IN de sumatriptán, puede aparecer (5%) irritación leve transitoria o sensación de ardor en la nariz/garganta y epistaxis1-2,4. Son frecuentes la alteración del gusto (13-25%)1,4 y otros efectos gastrointestinales (5%)4, rigidez de cuello (5%)4, aumento transitorio de la presión sanguínea (4,5%)4 y alteraciones visuales (3%)4. También se han descrito frecuentemente: rubor, mareo, dolor, hormigueo, fatiga, somnolencia2. Análisis de la evidencia disponible La migraña es un problema clínico en la edad escolar con una prevalencia estimada de entre el 2,7% y el 10%. Se caracteriza por ataques intensos y pulsátiles de cefalea unilateral acompañado en ocasiones por náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia. En la actualidad el tratamiento pediátrico de la migraña incluye medidas conductuales y farmacológicas; entre estas últimas cabe diferenciar entre las intervenciones para prevenir los ataques (antiepilépticos, antidepresivos, etc...) y aquellas para paliar los síntomas clínicos (AINEs, paracetamol, sumatriptán...) 4-10. A pesar de su nada despreciable prevalencia, pocos estudios de calidad han investigado el tratamiento y profilaxis de los ataques de migraña en niños habiéndose extrapolado, en su mayor parte, los resultados procedentes de estudios en adultos. Sin embargo, hay evidencias que sugieren que la respuesta al tratamiento en niños y adolescentes difiere de la respuesta que se suele observar en los adultos. En lo que respecta al tratamiento, sólo el ibuprofeno y el sumatriptán nasal han demostrado superioridad al placebo en más de dos ensayos controlados, aunque algunos estudios indican que el paracetanol puede ser también efectivo en los ataques agudos a pesar de que no haya demostrado superioridad a ibuprofeno6. Diversos ensayos han evidenciado la eficacia de sumatriptán IN frente a placebo en niños y adolescentes, no disponiéndose de comparaciones con otras opciones terapéuticas. 14 niños de entre 6 y 9 años participaron en un ensayo7 aleatorizado, simple ciego y cruzado para evaluar la eficacia de sumatriptán IN comparada con placebo (sol NaCl 0,9%) en el CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos Acta Nº: 024 alivio de migrañas; se utilizó una escala analógica de valoración del dolor de 4 puntos (0= ausencia de dolor, 1= leve, 2=moderado y 3= severo), definiéndose la eficacia del tratamiento como el porcentaje de pacientes en los que el dolor remitía en al menos dos grados de la escala tras 2 horas de la administración. La necesidad de medicación de rescate (alcaloides no ergóticos) se clasificó como fallo del tratamiento, mientras que los niños que se durmieron antes de las 2 horas se clasificaron como respondedores. El alivio de la cefalea a las 2 horas fue significativamente mayor (p=0,03) con sumatriptán que mejoró las náuseas y fonofobia asociados a los ataques. Los resultados del estudio se muestran en la tabla I. El ensayo SUMA30058 fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de sumatriptán IN a diferentes dosis (5,10 y 20 mg) frente a placebo en el tratamiento de migraña moderada o severa en pacientes adolescentes. Para ello, el paciente medía, utilizando la misma escala analógica que en el ensayo anterior , el dolor antes y hasta 120 minutos después de la autoadministración del fármaco. La variable principal de eficacia fue el alivio del dolor a las dos horas de la administración de 20 mg de sumatriptán ó placebo definido como el paso de 2-3 a 1 en la escala. Los objetivos secundarios fueron el alivio del dolor y la remisión total de éste para todas las dosis de sumatriptán ensayadas en diferentes intervalos de tiempo. A las 2 horas de la administración el alivio del dolor se produjo en el 66% de los pacientes tratados con 5mg (p<0,05), 63% para el grupo tratado con 20 mg (p=0,059) y 53% para el grupo placebo. Las diferencias en la remisión total del dolor, definida como el paso de dolor moderado o severo (2-3) a ausencia (0) , fueron significativas en el grupo tratado con 20 mg (p<0,05) comparado con placebo. El único efecto adverso fue la alteración del gusto. Los Fecha: Febrero 2006 Página 3 de 8 resultados del estudio se muestran el la Tabla II. Otro ensayo9 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y cruzado de sumatriptán valoró la eficacia de sumatriptán controlado con placebo en adolescentes. Los pacientes recibieron en un primer ataque sumatriptan 10 mg ó 20 mg según el peso y, en un segundo ataque placebo o bien la secuencia inversa, siempre que la severidad del ataque fuera igual o superior a 3 en la escala analógica de valoración. La variable principal del ensayo fue la eficacia definida como la reducción en dos grados del dolor según una escala analógica de cinco puntos tras dos horas. Se midió también a diferentes tiempos, la preferencia del niño y la necesidad de administración de medicación de rescate. Se encontraron diferencias significativas (p =0,003) en ambos grupos para el objetivo principal del ensayo y en la reducción del dolor tras una hora (p =0,014). La alteración del gusto fue el efecto adverso más frecuente (29%). Los resultados se muestran en la Tabla III. En la actualidad, en el Hospital se dispone de: - Zolmitriptán IN no tiene aprobada la indicación en pacientes pediátricos Sumatriptán oral no se dispone de evidencia adecuada en la que haya demostrado ser efectivo en adolescentes5-10. Estudio económico En la siguiente tabla se indican los costes comparativos de sumatriptán para el tratamiento del ataque agudo de migraña en adolescentes a sus dosis habituales por ciclo, así como los distintos NNT: CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 Página 4 de 8 Fármaco Dosis usual Coste/ciclo (€) Sumatriptán Imigran® inh 10mg/ dosis 10 mg Inicial que puede repetirse en dos horas. 3,77 - 7,55 NNT9= 3 (IC 95%, 3 a 5) PVL= 11,32 € (Para reducir la intensidad de la cefalea de grave o moderada a leve o ausencia tras 2 horas de la toma) NNT9= 5 (IC 95%, 3 a 14) PVL= 18,87 € (Para alivio total de la cefalea tras dos horas de la administración de sumatriptán) NNT9= 10 (IC 95%, 5 a 42) PVL= 37,75€ (Para alivio total de la cefalea tras dos horas de la administración de sumatriptán) Puesto que en el Formulario del Hospital ya se encuentra incluido un antimigrañoso del mismo grupo y en presentación IN, cabe plantearse la necesidad de disponer de dos presentaciones equivalentes. Sería posible la sustitución de dicha especialidad por sumatriptán, sin embargo requeriría la inclusión de otra presentación diferente a la solicitada y evaluada en este informe, es decir, Imigran® IN 20 mg para el tratamiento de ataques agudos de migraña en adultos. A continuación se comparan los costes de ambas terapias: Fármaco Coste (€) Dosis usual2,11 mg/24h (máxima) Coste/ciclo (€) Zolmitriptán Zomig® inh 5mg/ dosis 6,99 5 (10 mg) 6,99 (13,99) Sumatriptán Imigran® inh 20mg/ dosis 6,85 20 (40 mg) 6,85 (13,71) Podría adaptarse Imigran® IN 10 mg para adultos con dos inhalaciones para la dosis usual (20 mg), sin embargo el coste por ciclo sería mayor que los indicados en la tabla: 7,55€. Por otra parte, el consumo en el hospital de la especialidad Zomig® IN a lo largo del año 2005 fue de 456 unidades (1.593,7€), el ahorro que supondría su sustitución por Imigran® IN 20 mg sería de 63,84 € (2%). Nivel y grado de la evidencia (AATM) Fuentes de evidencia sobre tratamiento: MEDLINE, OVID, COCHRANE LIBRARY Estrategia de búsqueda: filtros metodológicos o Búsqueda Mesh: "Sumatriptan"[MeSH] AND "Migraine Disorders"[MeSH] + limits = All Child: 0-18 years, Randomized Controlled Trial o Búsqueda Mesh: "Sumatriptan"[MeSH] AND "Migraine Disorders"[MeSH] AND "Administration, Intranasal"[MeSH]) + limits = All Child: 0-18 years, Randomized Controlled Trial o Búsqueda Mesh: "Sumatriptan"[MeSH] AND "Migraine Disorders"[MeSH] AND "Administration, Intranasal"[MeSH]) + limits = All Child: 0-18 years, Review. o "Sumatriptan"[MeSH] AND "Economics, Pharmaceutical"[MeSH] Field: All Fields, Limits: All Child: 0-18 years o Búsqueda libre: Sumatriptán and migraine and children. Nivel evidencia: II6,7(ECA de muestra grande), III5 (ECA de muestra pequeña) Grado de recomendación: B,C. CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos Acta Nº: 024 Conclusiones Sumatriptán pertenece al grupo de los triptanos, agonistas selectivos del receptor vascular de la 5hidroxitriptamina-1-(5HT1d). Está indicado en el tratamiento agudo de ataques de migraña con o sin aura, actuando principalmente por vasoconstricción selectiva de la arteria carótida, cuya vasodilataciónedema constituye el mecanismo subyacente de la migraña. A diferencia de otros triptanes, sumatriptán IN está indicado para el tratamiento de migrañas en adolescentes. Sumatriptán ha sido formulado para su administración IN con objeto de aumentar su absorción con respecto a la formulación oral (que no ha demostrado ser efectiva en pacientes pediátricos). Existen pocos ensayos de calidad que evalúen el tratamiento y profilaxis de la migraña en niños; en este sentido sumatriptán ha demostrado ser eficaz en tres ensayos en niños y adolescentes de entre 6 y 17 años. Además, los efectos secundarios asociados son, en su mayoría, de carácter leve y transitorio, siendo el más frecuente el trastorno del gusto. El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña en adolescentes es de 3,77 € (una única inhalación) a 7,55 € (2 dosis). Puesto que en el Formulario del Hospital ya se encuentra incluido un antimigrañoso IN del mismo grupo (Zomig®), cabe plantearse si es necesario disponer de dos presentaciones equivalentes ó si podría sustituirse dicha especialidad por la presentación Imigran® IN 20 mg para adultos, en cuyo caso el ahorro sería del 2%. No obstante, sería conveniente evaluar de forma adecuada la relación coste-efectividad de ambos triptanes para determinar el perfil idóneo en adultos. Mientras tanto, y ante el hecho de no ser aconsejable el uso de zolmitriptán, se recomienda la inclusión de sumatriptán IN en el formulario del hospital para el tratamiento de ataques agudos AUTOR: Dra. Laura Doménech Moral / Dra. E. Romá Fecha: Febrero 2006 Página 5 de 8 de migraña en pacientes adolescentes (12-17 años), que sufran migrañas de larga duración, repetidas en el tiempo y que no han remitido con ibuprofeno, paracetamol u otros fármacos del grupo de los AINES. En niños menores no está indicado, aunque la evidencia muestra eficacia en niños entre 6 y 12 años. Grado Recomendación del CIM: B Se incluye con recomendaciones específicas. BIBLIOGRAFIA 1. Sumatriptan. Drug Evaluation Monographs. MICROMEDEX, Vol. 128, Greenwood Village, Colorado (Edition expires 06/06). 2. Imigran. Ficha Técnica. Glaxo Smithkline. Madrid, 2003. 3. Goadsby P.J. Migraine- Current understanding and treatment. N Engl J Med, 2002; 346:257-270. 4. American Society of Hospital Pharmacists. American Hospital Formulary Service. Drug Information. USA, 2006. 5. Fuseau E. Clinical Pharmacokinetics of Intranasal Sumatriptán. Clinical Pharmacokinetics 2002;11: 801-811. 6. Vasconcellos E. Revisión del tratamiento farmacológico de la migraña en niños. Rev Neurol 2003; 37: 253-259. 7. Ueberall M y col. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999; 52: 1507-1517. 8. Winner P. y col. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray in the treatment of acute migraine in adolescents. Pediatrics, 2000;106:989-997. 9. Ahonen K y col. Nasal sumatriptan is effective in treatment of migraine attacks in children: A randomized trial. Neurology, 2004;62;883-887. 10. Lewis D. Practice Parameter: Pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents. Neurology, 2004; 63:2215-2224. 11. Zomig. Ficha Técnica. Astrazeneca Farmacéutica Spain, S.A. Madrid, 2003. TIEMPO: 22 h Nº REGISTRO: 04 /06 CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 Página 6 de 8 Tabla I. AUTOR, AÑO Escala JADAD Tratamiento Pauta tratamiento Ueberall7 y col. Ensayo randomizado, cruzado y simple ciego de sumatriptán intranasal vs placebo. Pacientes <10 años con al menos dos migrañas al mes. N=14 RESULTADOS control Variable principal de resultado Resultado grupo Tratamiento Placebo: NaCl 0.9% solución Principal: -Reducción del dolor 2h después de la administración en al menos 2 grados*. 12/14 (86%) -Alivio total del dolor tras 2h. 9/14 (64%) Resultado grupo control p reacciones adversas Tras 2h del tratamiento: 2 Sumatriptán IN: 20 mg dosis única 6/14 (43%) 0.031 Vómitos Nauseas Foto/fonofobia 2/14 (14%) 0.016 Sumatriptan Placebo 0 3/14 0 6/14 8/14 6 CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 Página 7 de 8 Tabla II: Resultados del ensayo SUMA3005: AUTOR, AÑO Winner y col8. Ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. Pacientes adolescentes con migrañas agudas. N=510 Escala JADAD Pauta tratamiento 5 Sumatriptán 5 mg N=128 Tratamiento Pauta Pauta tratamiento tratamiento Sumatriptán10 mg Sumatriptán 20 g N=133 N=118 Pauta control Placebo N=131 CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Selección de medicamentos HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE Acta Nº: 024 Fecha: Febrero 2006 Página 8 de 8 Tabla III. AUTOR, AÑO Escala JADAD Tratamiento Pauta tratamiento Ahonen K y col9. Ensayo multicéntrico, cruzado y doble ciego de sumatriptán intranasal vs placebo. Pacientes 8-17 años con migrañas. N=129 5 Sumatriptán IN: Si peso<40 kg: 10 mg dosis única. Si peso = ó> 40 Kg: 20 mg dosis única RESULTADOS control Placebo Variable principal de resultado Principal: -Reducción del dolor 2h después de la administración en al menos 2 grados*. Secundarios: -Reducción del dolor en dos grados tras: -1 h Resultado grupo Tratamiento 64% 67%* Resultado grupo control 39% 33%* p 0.003 0.001* 51% 53%* 66% 29% 29%** 45% 0.014 0.003* 0.014 -4 h -Alivio total del dolor tras dos horas. 67% 31% 32%* 47% 19% 21%* 0.014 0.14 0.1* Otros: Administración de tratamiento de rescate 35% 59%* 51% 51%* 0.1 0.03* -3h *Datos obtenidos en el análisis por intención de tratar (incluye también aquellos pacientes que no completaron los dos ciclos) reacciones adversas Alteración del gusto Vómitos Nauseas Dolor abdominal fotofobia fonofobia Sumatriptan Placebo 26/90 3/87 3/90 290 1/90 2/90 1/90 2/87 1/87