Evaluación y Manejo de Tumores Ováricos Detectados por

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Obstetrics & Gynecology
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El Ovario: Series de Especialidad Clínica
Evaluación y Manejo de Tumores Ováricos Detectados
por Ultrasonido en Mujeres Asintomáticas
John Rensselaer van Nagell Jr, MD, y Rachel Ware Miller, MD
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Los datos encontrados en estudios con exámenes de detección indican que un porcentaje significativo de mujeres asintomáticas
mayores de 50 años de edad desarrollará anomalías del ovario que son detectables mediante ultrasonografía. La mayoría de
éstas son benignas, y muchas se resuelven espontáneamente; sin embargo, el riesgo de cáncer de ovario, particularmente en
mujeres postmenopáusicas, es motivo de preocupación. La meta es utilizar un algoritmo de diagnóstico y tratamiento que detecte
en forma fiable el cáncer de ovario en la fase más temprana posible, a la vez que limite el número de mujeres sometidas a cirugía
por enfermedad benigna. La combinación de la determinación del índice morfológico y el análisis de biomarcadores séricos puede
predecir con precisión el riesgo de malignidad en la mayoría de los tumores de ovario. Los tumores de ovario con morfología
quística o septada tienen un riesgo mínimo de malignidad y se les puede dar seguimiento con series de evaluaciones
ultrasonográficas, evitando así la morbilidad y el costo de una cirugía. Los tumores ováricos complejos o sólidos con puntuación
alta de índice morfológico o aquellos con aumento de producción de biomarcadores,están en un alto riesgo de malignidad y las
pacientes con estos tumores deben ser referidas a un ginecólogo oncólogo para mayor evaluación y tratamiento.
(Obstet Gynecol 2016;127:848–58)
DOI: 10.1097/AOG. 0000000000001384
___________________________________________________________________
De la División de Oncología Ginecológica, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro Médico Chandler de la Universidad de Kentucky, y Centro
Markey del Cáncer, Lexington, Kentucky.
Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A793.
Autor a quien se puede remitir correspondencia: John Rensselaer van Nagell Jr, MD, Division of Gynecologic Oncology, University of Kentucky-Markey Cancer
Center, 800 Rose Street, Lexington, KY 40536-0293; e-mail: jrvann2@email.uky.edu.
____________________________________________________________________________________________________________________________
Declaración Financiera
Los autores no informaron conflicto potencial de interés alguno.
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© 2016 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados.
ISSN: 0029-7844/16
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Se estima que 1520% de las mujeres desarrollará un tumor de ovario durante su vida.1,2 Con el aumento del
uso de la ultrasonografía, muchas anomalías de ovario se detectan en mujeres que son totalmente
asintomáticas. En ausencia de síntomas, a menudo es poco claro qué pacientes necesitan cirugía inmediata y
cuáles requieren vigilancia con repetición de exámenes de ultrasonido. Aunque la edad de la paciente y sus
antecedentes familiares pueden ser de ayuda en la toma de esta decisión, la morfología del tumor suele ser el
factor más importante para determinar el manejo óptimo.
Los estudios sobre detección del cáncer de ovario3-7 han proporcionado información valiosa acerca de
la relación entre la morfología del tumor y el riesgo de malignidad. Del mismo modo, los patrones de los
biomarcadores séricos8,9 y los análisis de flujo de sangre del tumor10,11 han mostrado ser útiles en casos
selectos. Es importante recordar que los tumores de ovario por lo general se encuentran en un estado dinámico,
aumentando o disminuyendo en volumen y complejidad con el tiempo. Por tanto, puede ser necesario realizar
pruebas en serie, sobre todo en pacientes cuyos tumores de ovario tienen morfología indeterminada. Por
último, cada caso debe ser evaluado e forma individual debido a que, es posible, que ocurran excepciones a las
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pautas generales y los hallazgos, a veces, se pueden contradecir. La meta es desarrollar un algoritmo de
diagnóstico y tratamiento que detecte de forma fiable el cáncer de ovario en la etapa más temprana, al tiempo
que limite el número de mujeres sometidas a cirugía por enfermedad benigna.
Es importante destacar que la evaluación preoperatoria precisa de un tumor ovárico permite hacer un
triaje de las pacientes con alto riesgo de malignidad para remitirlas a centros en que se trata un gran volumen
de cánceres de ovario. Una cirugía primaria efectiva, incluyendo clasificación quirúrgica completa y
citorreducción, es inherente a un tratamiento óptimo. Numerosos estudios han demostrado que la mayor
supervivencia en las pacientes con cáncer de ovario se produce cuando el tratamiento se lleva a cabo en los
centros que manejan altos volúmenes de casos, por un ginecólogo oncólogo que se adhiera a las directrices de
la Red Nacional Integral del Cáncer.12-15 En contraste, el seguimiento a largo plazo de tumores quísticos de
ovario de bajo riesgo indica que la mayoría de estas lesiones se resuelve espontáneamente, de manera que la
cirugía es generalmente innecesaria y la morbilidad y el costo asociado a la intervención quirúrgica se pueden
evitar.
Esta revisión resume la literatura disponible sobre las variables asociadas al riesgo de malignidad en
los tumores de ovario y proporciona una ruta de atención clínica para la evaluación y el tratamiento de las
mujeres asintomáticas con estos tumores.
Morfología del tumor
Los tumores de ovario se pueden clasificar como probablemente benignos, probablemente malignos o
indeterminados, de acuerdo a sus características morfológicas. Los tumores quísticos uniloculares de ovario
ocurren en 514% de las mujeres postmenopáusicas y esencialmente todos son benignos (Tabla 1). Bailey y
colaboradores16, por ejemplo, evaluaron 7,705 mujeres postmenopáusicas asintomáticas con ultrasonografía
transvaginal anual durante un período de 8 años y señalaron que 256 desarrollaron quistes ováricos
uniloculares. Ciento veinticinco (49%) de estos quistes se resolvieron espontáneamente en un lapso de 60 días,
y 131 (51%) persistieron. Cuarenta y cinco pacientes con tumores ováricos quísticos persistentes fueron
sometidas a extirpación quirúrgica del tumor y ninguno era maligno. A las 86 pacientes restantes se les dio
seguimiento en intervalos de 3 a 6 meses con ultrasonografía transvaginal y ninguna desarrolló cáncer. En un
estudio posterior, Modesitt y colaboradores2 informaron sobre los resultados de detección en 15,106 mujeres
a quienes se les practicó ultrasonografía transvaginal anual. Se identificaron tumores ováricos quísticos
uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en 2,963 mujeres (18%). De estos tumores, 2,261 (69.4%) se
resolvieron espontáneamente y 220 persistieron como una lesión unilocular. Se sometió a cirugía a 117
pacientes y ninguna tenía cáncer de ovario. En este estudio, se dio seguimiento con ultrasonografía transvaginal
a 2,846 pacientes con tumores ováricos quísticos uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en intervalos de
6 meses durante un periodo medio de 6.3 años y ninguna desarrolló cáncer de ovario. Aún en tumores quísticos
uniloculares más grandes, el riesgo de malignidad es extremadamente bajo. En un análisis de 395 mujeres
remitidas para evaluación de masa pélvica, McDonald y colaboradores 17, identificaron 27 pacientes con tumor
de ovario quístico unilocular mayor de 10 cm de diámetro. Todos estos tumores fueron retirados
quirúrgicamente y ninguno era maligno.
Tabla 1. Riesgo de Malignidad en Tumores Ováricos Quísticos y Septados de Menos de 10 cm de Diámetro
Autor
Morfologí
n
Resolución
Cirugía Malignidad
Seguimiento
a
Espontánea
(meses)
16
Bailey et al
Unilocular
256
125 (49)
45
0
18 (1-75)
Modesitt et al2
Unilocular
3,259
2,261 (69)
133
0
76 (1-96)
Saunders et al18
Septado
2,870
1,114 (39)
128
0*
77 (4-252)
Los datos son n, n (%), o la media (rango).
* Un caso de tumor ovárico epitelial etapa IB de malignidad limítrofe.
El riesgo de malignidad en los tumores quísticos septados de ovario también es extremadamente bajo
(Tabla 1). Saunders y colaboradores18 identificaron 1,319 pacientes de la base de datos de Detección de Cáncer
de Ovario de la Universidad de Kentucky que desarrollaron un total de 2,870 tumores de ovario quísticos
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septados durante un periodo de tiempo de 20 años. Ninguno de estos tumores tenía áreas sólidas o
proyecciones papilares de la pared del quiste. La anchura del septo era de menos de 2 mm en 2,288 tumores
(80%) y de 2 mm o más en 582 tumores (20%). Estos tumores fueron evaluados cada 6 meses mediante
ultrasonografía transvaginal y 1,114 (38.8%) se resolvieron espontáneamente en el lapso de 1 año. Al resto de
estos tumores se les dio seguimiento en intervalos de 6 meses mediante ultrasonografía transvaginal por una
media de 77 meses,y ninguno desarrolló cáncer de ovario. Se practicó cirugía a 128 pacientes siendo la
histopatología más común el cistoadenoma seroso, seguido de cistoadenoma mucinoso y endometrioma. Una
paciente presentó un tumor seroso de ovario en estadio IB de malignidad limítrofe, pero no hubo casos de
cáncer invasivo de ovario.18 Estas observaciones fueron confirmadas por Timmerman y colaboradores 19 y por
el grupo Internacional de Análisis de Tumores de Ovario, que no observaron malignidad en 50 tumores
quísticos uniloculares de ovario con irregularidades de la pared, de menos de 3 mm de altura. Cabe señalar que
un tumor quístico de ovario con septos mayores de 3 mm se debe evaluar con mucho cuidado para asegurarse
de que un septo aparentemente grueso no sea en realidad una proyección papilar. Estos hallazgos son
importantes porque indican que tanto los tumores ováricos quísticos uniloculares como los septados tienen un
riesgo muy bajo de malignidad y se les puede dar seguimiento con ultrasonografía sin cirugía.
Por el contrario, tanto los tumores complejos con áreas quísticas y sólidas como los tumores de ovario
sólidos están en alto riesgo de malignidad. Granberg y colaboradores 20, por ejemplo, informaron que 147 de
209 tumores de ovario (70%), descritos ultrasonográficamente como multiloculares con componentes sólidos,
eran malignos. Del mismo modo, Timmerman y colaboradores 19 informaron que 81 de 87 (93%) tumores de
ovario sólidos con paredes irregulares eran malignos y que 30 de 83 (36%) tumores de ovario sólidos con
paredes lisas eran malignos. Estos resultados fueron confirmados en el Estudio Colaborativo del Reino Unido
de Detección de Cáncer de Ovario, que examinó a más de 48,000 mujeres asintomáticas. Dieciocho de los 24
cánceres invasivos de ovario detectados (75%) tenían morfología sólida o compleja en la ultrasonografía.
En las pacientes con tumores de ovario sólidos o complejos, la presencia de líquido ascítico es
altamente sugerente de malignidad. McDonald y colaboradores17, por ejemplo, observaron ascitis pélvica
detectable ultrasonográficamente (60 mL o más) en 54 pacientes sometidas a cirugía por tumor ovárico
complejo y en todas estas pacientes se confirmó histológicamente cáncer epitelial de ovario. En raras ocasiones,
se puede asociar un fibroma sólido de ovario, un fibrotecoma o un tecoma, con ascitis y derrame pleural
(síndrome de Meigs). En estos casos, los estudios de imagen de resonancia magnética son útiles para diferenciar
fibromas de una condición ovárica maligna.21,22 Además, el CA 125 sérico y los perfiles de índice morfológico
son estables en los tumores ováricos benignos sólidos, pero aumentan con el tiempo en los tumores malignos
de ovario.8,23
Muchos tumores ováricos tienen hallazgos indeterminados en la ultrasonografía, por lo que es más
difícil evaluar su riesgo de malignidad. En el intento de evaluar el riesgo de malignidad en un tumor de ovario
en particular, se han desarrollado varios índices morfológicos basados en la complejidad morfológica y
volumen.24-26 El índice morfológico más preciso es el informado por Ueland y colaboradores,26 que se basa en
dos categorías: volumen ovárico y complejidad morfológica (Fig. 1). El volumen ovárico se calcula utilizando la
fórmula del elipsoide alargado (longitud  ancho  altura  0.523), y se considera anormal un volumen de 10
cm3 o mayor en mujeres postmenopáusicas, y de 20 cm 3 o más en mujeres premenopáusicas. Se asigna una
puntuación numérica a cada categoría de volumen (05) y morfología (05) con una puntuación posible de
010 para cada tumor (Tabla 1). En las mujeres con quistes ováricos bilaterales, cada quiste se evalúa de forma
individual y el tratamiento se basa en el quiste con el puntaje de índice morfológico más alto. Este índice se
evaluó en 442 tumores ováricos, 53 de los cuales eran malignos o limítrofes. En una comparación ciega, 26 la
variación entre observadores fue mínima y una puntuación idéntica del índice morfológico fue registrada por
cada observador en 437 casos (98.5%). El riesgo de malignidad se relacionó directamente con la complejidad
estructural, volumen del tumor y puntuación total del índice morfológico (P<.001). Se encontraron 52
condiciones ováricas malignas invasivas o limítrofes en 127 tumores (41%) con un índice morfológico de 5 o
mayor. Por el contrario, sólo se encontró una condición maligna en 315 tumores con un índice morfológico de
menos de 5. Esta paciente tenía un tumor de células granulosas, en etapa IA, de 2 cm de diámetro. El índice de
malignidad varió de 0.3% en los tumores de ovario con índice morfológico menor de 5 a 84% en tumores con
un índice morfológico mayor a 7 (P<.001). Por tanto, este índice morfológico es particularmente efectivo en la
identificación de tumores de bajo riesgo, a los que se puede dar seguimiento con ultrasonografía sin cirugía. Un
valor de índice morfológico de 5 o más como indicativo de malignidad se asoció con los siguientes parámetros
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estadísticos: sensibilidad 98%, especificidad 81%, valor predictivo positivo (VPP) 41% y valor predictivo
negativo 99%.26 La precisión de este índice morfológico ha sido validada tanto en los Estados Unidos27 como
internacionalmente.28,29
ÍNDICE MORFOLÓGICO
VOLUMEN DEL TUMOR
ESTRUCTURA DEL TUMOR
Pared lisa,
sonolúcida
Pared lisa,
ecogenicidad difusa
Engrosamiento de la pared,
septo fino <3 mm
Proyección papilar
≥3 mm
Complejo,
predominantemente sólido
Complejo, áreas sólidas
y quísticas con fluido
extratumoral
Fig. 1. Índice morfológico de tumores ováricos. Parte de esta figura es una reimpresión de Ueland FR, DePriest PD,
Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. Gynecol Oncol 2003;91:46–50, con permiso de Elsevier y también reimpreso
de Elder JW, Pavlik EJ, Long A, Miller RW, DeSimone CP, Hoff JT, et al. Gynecol Oncol 2014;135:8–12, con permiso
de Elsevier.
van Nagell. Management of Asymptomatic Ovarian Tumors. Obstet Gynecol 2016.
En pacientes con tumores de morfología indeterminada pueden ser útiles las evaluaciones en serie del
índice morfológico. Elder y colaboradores23, por ejemplo, evaluaron series morfológicas de 50 tumores
malignos de ovario, 272 tumores ováricos benignos y 947 quistes ováricos uniloculares. El cambio en el índice
morfológico a lo largo del tiempo se registró como índice morfológico Δ. La media del índice morfológico Δ para
condiciones malignas de ovario fue de +1.6 por mes en comparación con una media de índice morfológico Δ de
+0.3 por mes en tumores benignos de ovario y de 0.7 por mes en quistes ováricos (P<.001). Estos datos
proporcionan evidencia cuantitativa de que las condiciones malignas de ovario aumentan de volumen y
complejidad a lo largo del tiempo, mientras que los tumores ováricos benignos no lo hacen. En las pacientes
con tumores de ovario de potencial maligno incierto, nuestra política es repetir la ultrasonografía transvaginal,
con determinación del índice morfológico y CA 125 sérico cada 4 semanas durante 3 meses. Esta vigilancia más
intensiva establece los patrones de biomarcadores y del índice morfológico, que son útiles para predecir el
riesgo de malignidad en un tumor de ovario en particular. Menon y colaboradores 9, por ejemplo, informaron
que un algoritmo de riesgo que utiliza determinación en serie de CA 125 detectó el doble del número de
cánceres de ovario en comparación con un sólo CA 125 con un valor de corte de más de 35 unidades/mL.
Aunque los datos prospectivos todavía están por publicarse, los autores creen que un aumento en el índice
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morfológico Δ de 1 o más en 1 mes, o la duplicación del CA 125 sérico en 1 mes, coloca un tumor de ovario en
la categoría de alto riesgo.
Ecografía Doppler Color
El uso de la evaluación por ecografía Doppler color del flujo sanguíneo tumoral como un medio para diferenciar
tumores de ovario benignos y malignos se basa en la diferencia estructural entre vasos sanguíneos normales y
los originados por la angiogénesis tumoral. Las arterias formadas en respuesta a la angiogénesis tumoral tienen
una túnica media ausente o mínima que da como resultado una reducción de la impedancia al flujo. 30 La
resistencia al flujo se mide mediante las siguientes fórmulas para el índice de pulsatilidad (IP) y el índice
resistivo (IR):
IP= flujo sistólico pico – flujo diastólico final
__________________________________
flujo sistólico medio
IR= flujo sistólico pico – flujo diastólico final
__________________________________
flujo sistólico pico
Los valores Doppler indicativos de malignidad corresponden a un índice de pulsatilidad menor a 1.0 y
un índice resistivo inferior a 0.4. Con el uso de estos valores de referencia, Weiner y colaboradores 31 informaron
que en los vasos intratumorales de los 16 tumores malignos de ovario evaluados, estaba presente un flujo
sanguíneo anormal. A pesar de que los valores del índice de pulsatilidad y del índice resistivo son generalmente
más bajos en los tumores malignos de ovario que en los tumores ováricos benignos, la mayoría de los
investigadores informan reportan un traslape consistente entre los dos grupos.32-34 Por tanto, el índice de
pulsatilidad y el índice resistivo como variables independientes no son confiables para predecir cáncer de
ovario.32 Quizás el hallazgo más útil de la ecografía Doppler en la diferenciación entre tumores benignos y
malignos de ovario es la ubicación del flujo arterial. Se ha mostrado que un flujo sanguíneo centro intratumoral
significativo, así como flujo dentro de las proyecciones papilares se asocia a un alto riesgo de malignidad,
mientras que un flujo de sangre ausente o periférico se ha asociado con enfermedad benigna. 34,35
Timmerman y colaboradores19, después de revisar los datos morfológicos y el flujo sanguíneo de
ovario generados por ultrasonido en más de 1,000 casos del Grupo Internacional de Análisis de Tumores de
Ovario, presentaron 10 reglas sencillas para diferenciar los tumores de ovario benignos de los malignos (Tabla
2). Si una o más reglas M aplicaban en ausencia de una regla B, el tumor de ovario se clasificaba como maligno.
Si una o más reglas B aplicaban en ausencia de una regla M, el tumor se clasificaba como benigno. Si aplicaban
tanto reglas B como M, el tumor no se podía clasificar. Estas 10 reglas se aplicaron de forma prospectiva a 509
tumores de ovario sometidos a extirpación quirúrgica. Con el uso de éstas, se pudieron clasificar 386 tumores
(76%) con una sensibilidad de 95% y una especificidad de 91%. Sin embargo, casi una cuarta parte de todos
los tumores ováricos no se pudo clasificar utilizando este sistema.
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Tabla 2. Diez Reglas Sencillas para Identificar un Tumor Benigno o Maligno
Reglas para Predecir un Tumor
Maligno
(Reglas M)
M1 – Tumor sólido irregular

B1 – Unilocular
M2 – Presencia de ascitis

B2 – Presencia de componentes sólidos donde el
componente de mayor tamaño tiene un diámetro mayor <7
mm
M3 – al menos cuatro estructuras
papilares
M4 – tumor sólido multilocular
irregular con diámetro mayor ≥100
mm

B3 – Presencia de sombras acústicas

B4 – Tumor multilocular liso con un diámetro mayor <100
mm
M5 – flujo sanguíneo muy fuerte
(calificación de color 4)

B5 – Sin flujo sanguíneo (calificación de color 1)
Reglas para Predecir un Tumor Benigno (Reglas B)
Si aplican una o más reglas M en ausencia de una regla B, la masa se clasifica como maligna. Si aplica una o más
reglas B en ausencia de una regla M, la masa se clasifica como benigna. Si aplican tanto reglas M como B, la masa
no se puede clasificar. Si no hay regla que aplique, la masa no se puede clasificar.
Reimpreso de Timmerman D, Testa AC, Bourne T, Ameye L, Jurkovic C, Paladini D, et al. Simple ultrasound-based
rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:681–90.
En una publicación posterior, el Grupo Internacional de Análisis de Tumores de Ovario evaluó la
eficacia del modelo ADNEX como medio para discriminar entre tumores de ovario benignos y malignos. 36 Se
evaluaron los siguientes elementos de predicción clínicos, ultrasonográficos y de biomarcadores: edad de la
paciente, CA 125 sérico, diámetro máximo del tumor, proporción de tejido sólido, lóculos quísticos mayores de
10 cm, número de proyecciones papilares, sombras acústicas, ascitis y tipo de centro al que las pacientes fueron
remitidas (centro de oncología en comparación con otro hospital). El número de proyecciones papilares se
obtuvo mediante la visualización de toda la superficie del quiste y contando la cantidad de proyecciones
papilares hacia la cavidad del quiste desde la pared del quiste, de 3 mm de altura o más. Esta metodología se
utilizó en todos los datos del Grupo Internacional de Análisis de Tumor de Ovario y se presenta en Timmerman
et al.19 El Modelo ADNEX se evaluó en un estudio multi-institucional de 5,909 pacientes y fue preciso en
discriminar tumores ováricos benignos de malignos en 94% de los casos. La proporción de tejido sólido en un
tumor de ovario y el CA 125 sérico tuvieron la relación independiente más fuerte con el resultado.
Biomarcadores séricos
Los biomarcadores séricos más útiles para evaluar el potencial maligno de un tumor de ovario son CA 125,
OVA1 y HE-4. El CA 125, descrito inicialmente por Bast y sus colegas en 1983, es el biomarcador más
exhaustivamente estudiado en cáncer de ovario.37 Este antígeno se deriva tanto del epitelio celómico como del
mülleriano y es producido por diversos tipos de tejido. El complejo antígeno CA 125 contiene los dominios
principales A y B, que aglutinan a los anticuerpos monoclonales OC125 y M11. La prueba original CA 125 sólo
reacciona con el OC125, mientras que los estudios más nuevos miden tanto las partículas OC125 como M11. El
valor normal para CA 125 es de 35 unidades/mL o menos, mientras que el valor normal para CA 125-II es
inferior a 20 unidades/mL.38 El CA 125 es expresado por 80% de los cánceres epiteliales ováricos, pero los
cánceres mucinosos, los cánceres de células claras y los tumores müllerianos mixtos no lo producen de manera
fiable. El CA 125 sérico se eleva en 90% de los estadios avanzados de cáncer de ovario, pero se incrementa en
sólo el 50% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio I detectado clínicamente y aún menos en los
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cánceres ováricos en estadio I temprano descubiertos mediante estudios de detección. 4 Además, el CA 125
sérico se puede elevar en varias condiciones ginecológicas benignas como la endometriosis, adenomiosis y
enfermedad inflamatoria pélvica, así como en cánceres no ginecológicos, enfermedad hepática, pancreatitis y
diverticulitis.39 La mayoría de estas condiciones que se prestan a confusión ocurren en mujeres en edad
reproductiva y un CA 125 sérico elevado es notablemente impreciso como factor de predicción de malignidad
ovárica en esta población. Un CA 125 elevado tiene el siguiente comportamiento estadístico para predecir
malignidad ovárica en mujeres premenopáusicas: sensibilidad 5074%, especificidad 2692%, y VPP (valor
predictivo positivo) 564%.40
El CA 125 es más útil en la evaluación de tumores ováricos en mujeres postmenopáusicas, en las que
tiene una sensibilidad de 6987%, una especificidad de 81100%, y un VPP de 73100%.40 Malkasian y sus
colaboradores41 evaluaron el CA 125 sérico preoperatorio como un medio para predecir la malignidad en una
masa anexial palpable en función de la menopausia. Estos autores informaron que un valor sérico de CA 125
de 65 unidades/mL o más se asociaba con tumores malignos de ovario en un 49% de las mujeres
premenopáusicas y en 98% de las mujeres postmenopáusicas con masas pélvicas detectadas clínicamente.
Las determinaciones en serie de CA 125 a menudo son más adecuadas para predecir el riesgo de cáncer
de ovario que un valor único de corte. Skates y colaboradores 8 analizaron 33,621 determinaciones de CA 125
de 9,233 mujeres y llegaron a la conclusión de que las determinaciones en serie de biomarcadores, en
comparación con un valor único elevado, aumentaban la sensibilidad de la detección preclínica del cáncer de
ovario en mujeres postmenopáusicas de 63% a 86%. Un patrón de aumento constante de los valores de CA 125,
incluso dentro del rango normal fue predictivo de cáncer de ovario. Por esta razón, los autores recomiendan la
obtención de determinaciones mensuales en serie de CA 125, además de determinación mensual del índice
morfológico en pacientes cuyo riesgo de malignidad es indeterminado de acuerdo a los hallazgos iniciales del
ultrasonido.
Se ha informado recientemente acerca de la combinación de CA 125 sérico y morfología del tumor
como un medio para predecir el riesgo de malignidad en tumores de ovario.17 Se definió a las pacientes de alto
riesgo como aquellas que tienen un tumor de ovario con morfología sólida o compleja y un CA 125 sérico de 35
unidades/mL o mayor. Esta definición tuvo un VPP de 92.4% e identificó correctamente al 77.3% de las
pacientes con cáncer de ovario en estadio I o II y al 98.6% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio III o
IV. En este estudio, 82 de 87 pacientes (94%) con un CA 125 sérico de 120 unidades/mL o mayor y un tumor
de ovario complejo o sólido tenían una condición maligna de ovario.
OVA1 es un panel de biomarcadores que incorpora cinco proteínas: dos incrementadas ó upregulated
(CA 125-II y microglobulina β2) y tres disminuidas ó downregulated (transferrina, transtiretina y
apolipoproteína A-1).42 Esta prueba fue autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE.UU. en 2009, como un medio para evaluar el riesgo de malignidad en tumores ováricos y facilitar referir
adecuadamente a las pacientes de alto riesgo a un ginecólogo-oncólogo. El software con derechos de propiedad,
Ova Calc, combina los valores para cada prueba y utiliza un algoritmo para generar un índice de riesgo de
malignidad ovárica. Los resultados numéricos van de 0 a 10, con aumento del riesgo de malignidad de la
siguiente manera:
Premenopáusico:
Baja probabilidad de malignidad OVA1 menor de 5.0.
Alta probabilidad de malignidad OVA1 5.0 o mayor.
Postmenopáusico:
Baja probabilidad de malignidad OVA1 menor de 4.4.
Alta probabilidad de malignidad OVA1 4.4 o mayor.
En general, la sensibilidad de OVA1 es de 99% para cáncer ovárico epitelial, 82% para condiciones
malignas de ovario no epiteliales, y 75% para tumores ováricos limítrofes. 43 En comparación con el CA 125
solo, o el CA 125 con evaluación del médico, el OVA1 detectó correctamente más cánceres de ovario en
mujeres premenopáusicas, así como más cánceres de ovario en fase temprana. También, el OVA1 se asoció a
un valor predictivo negativo de 98% en mujeres postmenopáusicas.
La proteína 4 del epidídimo humano detecta un antígeno derivado de un producto del gen WFDC-2 que
se sobreexpresa en el suero de pacientes con cáncer epitelial de ovario. 44 Está presente más consistentemente
en los adenocarcinomas serosos y endometrioides y en menor medida en los tumores ováricos mucinosos o de
células germinales. Aunque el riesgo de cáncer de ovario es notablemente mayor en las mujeres con niveles
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elevados de proteína 4 del epidídimo humano (oportunidad relativa 37.2), se ha utilizado ampliamente como
un biomarcador complementario con el CA 125. El algoritmo de riesgo de malignidad combina el CA 125 y la
proteína 4 del epidídimo humano en dos algoritmos de regresión logística separados, dependiendo del estado
menopáusico de la paciente. El algoritmo de riesgo de malignidad se evaluó inicialmente en un estudio multiinstitucional de 129 mujeres con cáncer epitelial de ovario y 352 mujeres con tumores ováricos benignos. En
las pacientes postmenopáusicas, el algoritmo de riesgo de malignidad clasificó con éxito tumores como de alto
o bajo riesgo con una sensibilidad de 92% y una especificidad de 75%. En pacientes premenopáusicas, la
sensibilidad de la prueba disminuyó a 76%, pero la especificidad se mantuvo estable en 75%. 45 En un estudio
prospectivo europeo posterior,46 el algoritmo de riesgo de malignidad definió con precisión los tumores de
ovario como de alto o bajo riesgo de malignidad con una sensibilidad de 91% y una especificidad de 66% en
mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, la proteína 4 del epidídimo humano sola o el algoritmo de riesgo de
malignidad no aumentaron la detección de condiciones malignas de ovario en comparación con el CA 125 solo.
Edad y antecedentes familiares
Al evaluar el potencial maligno de un tumor de ovario, la edad y los antecedentes familiares son relevantes. El
riesgo de malignidad de un tumor ovárico se relaciona directamente con la edad de la paciente. Koonings y
colaboradores,47 por ejemplo, evaluaron la frecuencia relativa de malignidad en tumores ováricos extirpados
quirúrgicamente según la edad y el estado menopáusico. Estos autores informaron que el índice de malignidad
en tumores ováricos aumentó de 4% en mujeres de 2029 años de edad a 46% en mujeres de 5059 años de
edad y a 49% en mujeres de 6069 años. Los tumores de ovario fueron malignos en 13% de las mujeres
premenopáusicas y en 45% de las mujeres postmenopáusicas. Un análisis reciente de los datos de Vigilancia,
Epidemiología y Resultados Finales48 indica que el mayor porcentaje de nuevos casos de cáncer de ovario
(23.8%) se detecta en mujeres de 5564 años de edad, mientras que sólo el 11% de los casos nuevos se
diagnostican en pacientes de 2045 años. Esta información puede ser muy útil, sobre todo en los casos con
resultados no concluyentes sobre morfología del tumor y análisis de biomarcadores.
Se debe elaborar cuidadosamente una historia familiar de las pacientes sometidas a evaluación de un
tumor de ovario. Existen datos recientes que sugieren que la frecuencia de mutaciones BRCA en la línea
germinal de pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado puede ser tan alta como 22%. 49,50 Del mismo
modo, las pruebas múltiples han establecido que las mutaciones de línea germinal en otros genes, tales como
RAD5IC, RAD5ID, y BRIP1 así como en los genes reparadores de errores por desapareamiento MLH1, PM5Z, y
MSHH6 confieren un riesgo vitalicio de 510% de cáncer de ovario.51-53 Por tanto, una evaluación del riesgo de
cáncer hereditario es importante en la identificación de pacientes que pueden estar en mayor riesgo de cáncer
de ovario. Esta información puede ser útil para determinar si la cirugía está indicada en la evaluación de un
tumor de ovario complejo. Los elementos recomendados de esta evaluación incluyen antecedentes personales
de cáncer y antecedentes de cáncer de familiares en primero y segundo grado.54 Esta historia debe incluir una
descripción del tipo de cáncer primario, edad de aparición, y linaje (paterno en comparación con materno) del
miembro de la familia. Las indicaciones de referencia para la evaluación de la predisposición al cáncer se
resumen en los lineamientos de práctica del Colegio Americano de Genética Médica.55
Los síndromes de cáncer hereditario más comunes relacionados con el cáncer de ovario son el
síndrome hereditario de cáncer de mama y de ovario y el síndrome de Lynch. El síndrome hereditario de cáncer
de mama y de ovario es causado por mutaciones en línea germinal en uno o ambos de los genes autosómicos
dominantes de reparación del ADN, BRCA1 y BRCA2. Las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen un riesgo
vitalicio de 3946% de cáncer de ovario y las que tienen una mutación BRCA2 tienen un riesgo vitalicio de
1220% de cáncer de ovario.56 La aparición de cáncer de mama o de ovario en dos o más familiares menores
de 50 años de edad debe despertar la preocupación de que una paciente podría tener este síndrome. La
presencia de una anomalía BRCA1 o BRCA2 confirmada en una paciente con un tumor de ovario complejo
confirmado por ultrasonografía aumentaría obviamente la probabilidad de malignidad e influenciaría el
tratamiento.
El síndrome de Lynch es un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante altamente
penetrante causado por defectos en los genes de reparación de errores por desapareamiento del ADN, MSH2,
MLH1, PMS1 y PMS2.57 En el síndrome de Lynch, el riesgo vitalicio de cáncer de ovario se incrementa hasta en
24%. Los antecedentes de aparición temprana de cáncer de colon del lado derecho en una paciente con un
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tumor ovárico complejo confirmado ultrasonográficamente deben plantear inquietudes acerca de este
síndrome y, si se documenta, sería un fundamento para retirar el tumor.
Algoritmo de evaluación
Una vez que un tumor de ovario ha sido identificado clínicamente o mediante un ultrasonido de detección, la
paciente debe someterse a un examen de ultrasonido integral, incluyendo la evaluación de la morfología y el
volumen del tumor (Fig. 2). En este examen , el número y el grosor de los septos, las dimensiones de las
papilaciones de la pared o áreas sólidasy el volumen de la ascitis pélvica deben ser documentados.
Los tumores ováricos quísticos uniloculares y septados tienen un riesgo extraordinariamente bajo de
malignidad y, si no causan síntomas, se les puede dar seguimiento sin cirugía, mediante exámenes periódicos
con ultrasonografía. En las pacientes con estas lesiones de bajo riesgo, por lo general, no es necesaria la
medición de los biomarcadores. Son escasos los datos prospectivos sobre los cuales determinar el intervalo de
tiempo óptimo entre los exámenes de ultrasonido de vigilancia. Sin embargo, los autores recomiendan un
ultrasonido inicial de seguimiento a los 3 meses en pacientes con tumores de ovario de bajo riesgo. A los
tumores que se mantienen estables en morfología y volumen se les puede dar seguimiento mediante repetición
de exámenes con ultrasonido cada 12 meses durante 5 años. Si una paciente se vuelve sintomática o si se nota
clínicamente una nueva anomalía del ovario, debe realizarse inmediatamente un examen de ultrasonido. De
manera óptima, estos exámenes de ultrasonido se deben realizar con equipo estandarizado por un
ultrasonografista experimentado para minimizar la variación en la detección y el error de interpretación.
Los tumores ováricos complejos o sólidos están en mayor riesgo de malignidad, y las pacientes con
estos tumores deben someterse a una evaluación secundaria. Esto incluye la medición del CA 125 sérico, la
determinación del índice morfológico del tumor y la evaluación Doppler del flujo sanguíneo tumoral. Las
variables asociadas a tumores ováricos de alto y bajo riesgo se presentan en la Tabla 3. Las pacientes con
tumores de ovario que están en alto riesgo de acuerdo a cualquier variable morfológica o biomarcador deben
ser referidas inmediatamente a un ginecólog- oncólogo para mayor evaluación y tratamiento.
Las mujeres que tienen un tumor de ovario con riesgo de malignidad indeterminado deben someterse
a evaluaciones repetidas de ultrasonido con determinación de índice morfológico del tumor y evaluación de CA
125 sérico cada 4 semanas durante 3 meses. Las mujeres cuyos tumores de ovario estén disminuyendo en
complejidad, volumen o ambos, de acuerdo a la evidencia de una disminución de la calificación del índice
morfológico o con disminución de los niveles de CA 125 sérico, deben repetir la evaluación en 3 meses. Si el
volumen del tumor o la complejidad continúan disminuyendo o permanecen estables, estas pacientes pueden
someterse a vigilancia mediante ultrasonido en los mismos intervalos de tiempo que aquellas con tumores de
ovario de bajo riesgo. Cabe señalar, sin embargo, que la extirpación quirúrgica del tumor es siempre una opción
en pacientes postmenopáusicas con hallazgos indeterminados en el análisis de los biomarcadores o la
morfología del tumor. Las mujeres con tumores ováricos complejos cuyo índice morfológico Δ esté aumentando
en 1 por mes o más o cuyo CA 125 sérico se esté duplicando cada mes, se encuentran en alto riesgo de
malignidad y se deben referir a un ginecólogo -ncólogo tan pronto como sea posible para mayor evaluación y
tratamiento.
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Ultrasonografía exhaustiva
Morfología unilocular o
septada
Morfología sólida o
compleja
Repetir ultrasonografía en tres
meses
Vigilancia con ultrasonido cada
12 meses por 5 años
Índice morfológico y CA 125
Bajo riesgo
Riesgo intermedio
Repetir ultrasonografía
en 3 meses
Repetir índice morfológico
y CA 125 cada 4 semanas 3
veces
Bajo riesgo,
disminución en índice
morfológico y/ó
disminución en CA 125
Alto riesgo
Referir a un ginecólogo
oncólogo
Alto riesgo, aumento en
índice morfológico y/ó
aumento en CA 125
Fig. 2 Algoritmo de evaluación y tratamiento de la Universidad de Kentucky para mujeres con tumor ovárico
confirmado ultrasonográficamente. Morfología tumoral compleja, quística con componentes sólidos o papilares. CA
125 (unidades/mL): bajo riesgo, 35 o menos; riesgo intermedio, 35–200; alto riesgo, mayor de 200.
van Nagell. Management of Asymptomatic Ovarian Tumors. Obstet Gynecol 2016.
Tabla 3.
Definiciones de Riesgo para Mujeres con Tumores Ováricos Ultrasonográficamente Confirmados
Bajo Riesgo
Morfología unilocular o septada2,16,18
Índice morfológico (MI, por sus siglas en inglés) 4 o
menor26
ΔMI menor de 1.0/mes23
ADNEX de bajo riesgo36
Flujo Doppler ausente34,35
CA 125 menor a 200 unidades/mL (premenopáusico)40
Alto Riesgo*
Morfología compleja o sólida2,16,18
Índice morfológico (MI) mayor a 426
ΔMI de 1.0/mes o mayor23
ADNEX de alto riesgo36
Flujo Doppler central34,35
CA 125 200 unidades/mL ó mayor
(premenopáusico)40
40
CA 125 menor a 35 unidades/mL (postmenopáusico)
CA 125 35 unidades/mL ó mayor
(postmenopáusico)40
8
CA 125 estable/mes
CA 125 en aumento 2/mes8
43
OVA1 menor a 5.0 (premenopáusico)
Ova1 de 5.0 o mayor (premenopáusico)43
43
OVA1 menor a 4.4 (postmenopáusico)
OVA1 de 4.4 o mayor (postmenopáusico)43
45,46
ROMA de bajo riesgo
ROMA de alto riesgo45,46
17
Fluido pélvico ausente
Ascitis pélvica mayor a 60 cm3 17
ROMA, riesgo de algoritmo de malignidad (por sus siglas en inglés).
* Las pacientes con tumores ováricos de alto riesgo de acuerdo a cualquiera de estas definiciones se deben referir
al ginecólogo-oncólogo para evaluación y tratamiento.
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ANÁLISIS
La evaluación inicial de una mujer asintomática con un tumor de ovario confirmado ultrasonográficamente a
menudo se lleva a cabo mejor por un ginecólogo general que tiene un profundo conocimiento de su estado de
salud y sus antecedentes familiares. Con la disponibilidad de la ultrasonografía de alta resolución, la
determinación del índice morfológico y el análisis de biomarcadores séricos ahora es posible predecir el riesgo
de malignidad en un tumor de ovario con un alto grado de precisión. Muchos de los tumores ováricos de bajo
riesgo se resolverán espontáneamente y se puede evitar la cirugía. Para las mujeres con tumores de ovario de
potencial maligno indeterminado, la vigilancia estrecha con ultrasonografía en serie y determinaciones de
biomarcadores en intervalos de 4 semanas durante 3 meses puede proporcionar datos valiosos sobre los cuales
basar una decisión de tratamiento. Las mujeres con tumores de ovario de alto riesgo deben ser remitidas a la
brevedad posible a un ginecólogo oncólogo, preferentemente en un centro de alto volumen en el que se sigan
las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer para el tratamiento del cáncer de ovario.
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© 2016 The American College of Obstetricians and Gynecologists
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