Poly(ethylene Glycol) (400) as Superior Solvent Medium against Ionic Liquids for Catalytic Hydrogenations with PtO2, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao, J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199 Poly(ethylene glycol) (PEG) (400) has been found to be a superior solvent over ionic liquids by severalfold in promoting the hydrogenation of various functional groups using Adams' catalyst. Both the catalyst and PEG were recycled efficiently over 10 runs without loss of activity, and without substrate cross contamination Preparación de aminas por reducción Prácticamente cualquier compuesto que contenga nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los cuales incluyen a: Azidas R-N3 Nitrilos R-CΞN Derivados del benceno nitro-sustituídos Ar-NO2 Amidas R-C(O)-NH2 Síntesis de aminas a través de nitrilos Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida de una reducción, para formar una amina primaria NaCN CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CN (69%) Los nitrilos también pueden ser reducidos por el LiAlH4 H2 (100 atm), Ni CH3CH2CH2CH2CH2NH2 (56%) Síntesis de aminas a través de nitrilos Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida de una reducción, para formar una amina primaria NaCN CH3CH2CH2CH2Br La reducción también ocurre con las cianohidrinas CH3CH2CH2CH2CN (69%) H2 (100 atm), Ni CH3CH2CH2CH2CH2NH2 (56%) Preparación de aminas por reducción Prácticamente cualquier compuesto que contenga nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los cuales incluyen a: Azidas R-N3 Nitrilos R-CΞN Derivados del benceno nitro-sustituídos Ar-NO2 Amidas R-C(O)-NH2 Síntesis de aminas a través de Nitroarenos Cl HNO3 H2SO4 NO2 Cl (88-95%) Los grupos nitro también se puden reducir con estaño 1. Fe, HCl 2. NaOH (Sn) + HCl o por medio de una hidrogenación catalítica NH2 Cl (95%) Pd-Catalyzed Silicon Hydride Reductions of Aromatic and Aliphatic Nitro Groups, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Jr., Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090. Palladium-catalyzed reduction of aromatic nitro groups to amines can be accomplished in high yield, with wide functional group tolerance and short reaction times at r.t. using aqueous potassium fluoride and polymethylhydrosiloxane (PMHS) for aromatic nitro groups. Aliphatic nitro compounds are reduced to the corresponding hydroxylamines using triethylsilane instead of PMHS/KF REDUCCIÓN DE STAUDINGER Las azidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de hidrogenación, pero otra posibilidad es la reacción de Staudinger, la cual es una reducción suave de una azida. Como hay varios métodos para preparar azidas, la reacción de Staudinger hace posible usar el grupo -N3 como un sintón del grupo -NH2 Mecanismo de la reacción de Staudinger La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida, la cual pierde N2 para formar un iminofosforano. Al adicionar agua al final de la reacción, se obtiene la amina y el óxido de trifenilfosfina W. Q. Tian, Y. A. Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299. F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. v. Halbeek, R. G. Bergman, C. R. Bertozzi, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 2686. A One-Pot, Solid-Phase Synthesis of Secondary Amines from Reactive Alkyl Halides and an Alkyl Azide S. Ayesa, B. Samuelsson, B. Classon, Synlett, 2008, 89-93. La trifenilfosfina como reactivo, unida a un polímero como soporte, permite llevar a cabo la síntesis de aminas secundarias a partir de la azida c orrespondiente y un halogenuro de alquilo, en un solo paso. ROMPgel-Supported Triphenylphosphine with Potential Application in Parallel Synthesis E. Arstad, A. G. M. Barrett, B. T. Hopkins, J. Koebberling, Org. Lett., 2002, 4, 1975-1977. La trifenilfosfina soportada en una Gel con ROMP fue sintetizada en tres pasos a partir de norbornadien, 4-bromoiodobenceno, y and clorodifenilfosfina. El reactivo soportado tiene una carga alta (2.5 mmol/g) y se incha en presencia de disolventes orgánicos. Se ha utilizado para la conversión de alcoholes en halogenuros, la reducción de ozónidos, la isomerización de ésteres α,β-acetilénicos y en la reacción de Staudinger. REDUCCIÓN SELECTIVA DE UN GRUPO NITRO REDUCCIÓN DE ZININ Síntesis de aminas a partir de nitrocompuestos REACTIVOS CON AZUFRE (S) NO2 NH2 1) S8, NaOH NO2 NaOH 55 oC 2) HCl 3) NaOH NO2 (80 %) N. N. Zinin (1812-1880). Zinin. N. Ann. Chem. Pharm. 1842. 44. 283-287; 1844, 52, 361-362: 1853, 85,328-329. 1er. ESTADO DE REDUCCIÓN m-DINITROBENCENO A m-NITRO-NITROSOBENCENO 2º. ESTADO DE REDUCCIÓN m-NITRO-NITROSOBENCENO A N-(m-NITROBENCEN)HIDROXILAMINA 3er. ESTADO DE REDUCCIÓN: FORMACIÓN DE LA m-NITROANILINA Funcionalización del grupo OH del grupo hidroxilamina para convertirlo en un mejor grupo saliente ATAQUE DEL ÁTOMO DE AZUFRE QUE ACTÚA COMO MEJOR NUCLEÓFILO (EFECTO ). Preparación de aminas por reducción Prácticamente cualquier compuesto que contenga nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los cuales incluyen a: Azidas R-N3 Nitrilos R-CΞN Derivados del benceno nitro-sustituídos Ar-NO2 Amidas R-C(O)-NH2 Síntesis de aminas a través de Amidas O COH O 1. SOCl2 CN(CH3)2 2. (CH3)2NH (86-89%) Solo el LiAlH4 es un agente reductor apropiado para llevar a cabo esta reacción 1. LiAlH4 2. H2O CH2N(CH3)2 (88%) Aminación reductiva Síntesis de aminas a través de la aminación reductiva En la aminación reductiva, un aldehído o cetona se somete a una hidrogenación catalítica en presencia de amoniaco o una amina R rápido R C R' O + NH3 C NH + H2O R' El aldehído o la cetona se encuentra en equilibrio con la imina, antes de que ocurra la hidrogenación Síntesis de aminas a través de una aminación reductiva Una vez formada la imina, esta es hidrogenada más rapidamente que el aldehído o la cetona. El producto es una amina R rápido R C O + NH3 R' C H NH + R' R R' C H2, Ni NH2 H2O Ejemplo: El amoniaco da una amina primaria O + NH3 H2, Ni H etanol NH2 (80%) NH Ejemplo: Las aminas primarias dan aminas secundarias O CH3(CH2)5CH H2, Ni + H2N etanol CH3(CH2)5CH2NH A través de CH3(CH2)5CH N (65%) Ejemplo: Las aminas secundarias dan aminas terciarias O + CH3CH2CH2CH N H H2, Ni, etanol N CH2CH2CH2CH3 (93%) Ejemplo: Las aminas secundarias dan aminas terciarias Los intermediarios posibles incluyen a: HO N + N CHCH2CH2CH3 CHCH2CH2CH3 N CH CHCH2CH3 amina 1ª. 3-fenil-2-propanona amoniaco amina 2ª. 3-fenil-2-propanona amina 1ª. amina 3ª. amina 2ª. Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862. En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias, en donde la dialquilación es un problemas, se desarrolló un procedimientos por pasos el cual involucra a la formación de la imina en metanol seguida de la reducción con borohidruro de sodio A reductive amination of carbonyls with amines using decaborane in methanol J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Cho, C. M. Yoon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145146. RESUMEN Los Aldehídos y las cetonas se convierten con facilidad en las aminas correspondientes por medio de la reacción con aminas en presencia ade metanol usando decaborano a temperatira ambiente bajo nitrógeno. La reacción es simple y eficiente. Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734. RESUMÉN Un procedimiento simple y conveniente permite la aminación reductiva de aldehídos y cetonas utilizando borohidruro de sodio como agente reductor, en presencia de ácido bórico, ácido ptoluensulfónico monohidratado o bien ácido benzoíco como activante bajo condiciones libres de disolvente Directed Reductive Amination of β-Hydroxy-ketones: Convergent Assembly of the Ritonavir/Lopinavir Core D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett., 2007, 9, 267-270. RESUMÉN Una aminación reductiva directa sobre β-hidroxicetonas permite la preparación estereoselectiva de 1,3-sin-aminoalcohols usando Ti(iOPr)4 para la corrdinación del aminoalcohol que se forma como intermediario y emplenado PMHS como el agente reductor PMHS, Polimetilhidrosiloxano El Polimetilhidrosiloxano (PMHS) – es un subproducto de la industria de la silicona - es un agente reductor barato, fácil de manipular y amistoso con el medio ambiente. El PMHS es más estable al aire y a la humedad que otros silanes y se puede almacenar por largos periodos de tiempo sin perden su actividad Estado de transición propuesto Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett., 2006, 8, 741-744. RESUMÉN Una aminación reductiva biomimética directa de cetonas depende en la activación selectiva de la imina por la formación de un puente de hidrógeno con la tiourea como donador del puente de hidrógeno y utiliza al éster de Hantzsch para la transferencia de hidrogenación. El método permite lasíntesis eficiente de aminas con estructuras diversas Reacción de Eschweiler-Clarke Esta reacción permite la preparación de metilaminas terciarias a partir de aminas secundarias a través del tratamiento con formaldehído en presencia de ácido fórmico. El anión formato actua como un donador de hidruros para reducir a la imina o a la sal de iminio, de tal manera que todo el proceso es una aminación reuctiva. No es posible la formación de sales de amonio cuaternarias DEGRADACIÓN DE AMIDAS DE HOFMANN Degradación de amidas de Hofmann O C H3C NH2 + Br2 + 4 NaOH H2O H3C NH2 + 2 NaBr + 2 H2O Degradación de amidas de Hofmann August Wilhelm von Hofmann (8 abril (1818) – 5 mayo (1892) fue un químico alemán Degradación de amidas de Hofmann Mecanismo de la degradación de amidas de Hofmann Mecanismo de la degradación de amidas de Hofmann Preparación de Aminas primarias Ejemplo Reactivo nitrógeno Reactivo Carbono 1a Reacción Tipo Producto Inicial 2a Reacción Condiciones 2a Reacción Tipo Producto Final 1. N3(–) RCH2-X o R2CH-X SN2 RCH2-N3 o R2CH-N3 LiAlH4 o 4 H2 / Pd Hidrogenólisis RCH2-NH2 o R2CH-NH2 2. C6H5SO2N H(–) RCH2-X o R2CH-X SN2 RCH2-NHSO2C6H5 o R2CH-NHSO2C6H5 Na en NH3 (liq) Hidrogenólisis RCH2-NH2 o R2CH-NH2 3. CN(–) RCH2-X o R2CH-X SN2 RCH2-CN o R2CH-CN LiAlH4 Reducción RCH2-CH2NH2 o R2CH-CH2NH2 4. NH3 RCH=O o R2C=O Adición / Eliminación RCH=NH o R2C=NH H2 / Ni o NaBH3CN Reducción RCH2-NH2 o R2CH-NH2 5. NH3 RCOX Adición / Eliminación RCO-NH2 LiAlH4 Reducción RCH2-NH2 6. NH2CONH2 (urea) R3C(+) SN1 R3CNHCONH2 NaOH soln. Hidrolisis R3C-NH2 4 H2 / Pd (catalizador) (o LiAlH4) calor ftalimida (se adiciona un CH2 a la estructura) Un nitrilo AcOH cat. H2 / Ni (catalizador) Una imina piridina Una amida calor Urea Preparación de Aminas secundarias y terciarias piridina en CH3CO2H H2, Ni (CATALIZADOR) (CATALIZADOR) IMINA CH3CO2H H2, Ni (CATALIZADOR) (CATALIZADOR) o ION IMINIO ENAMINA piridina AMIDA ANHÍDRIDO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO piridina CLORURO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO AMIDA piridina UNA SAL DE AMONIO CUATERNARIA Reacciones de aminas: Un panorama Reacciones de las aminas Las reacciones de las aminas casi siempre involucran al par de electrones libre del nitrógeno. Como una base: N •• H X Como un nucleófilo: N •• C O Reacciones de las aminas BASICIDAD: 1. Reacción con aldehídos y cetonas 2. Reacción con derivados de ácidos carboxílicos: Cloruros de acilo, anhídridos y ésteres Reacciones de aminas con halogenuros de alquilo Reacciones con halogenuros de alquilo Las aminas actuan como nucleófilos con los halogenuros de alquilo N •• + R + •• – N R + •• X •• •• X •• •• •• H H N •• R + H + Ejemplo: exceso de amina NH2 + ClCH2 (4 mol) (1 mol) NaHCO3 90°C NHCH2 (85-87%) Ejemplo: exceso del halogenuro de alquilo CH2NH2 metanol + 3CH3I calor + CH2N(CH3)3 (99%) I – La eliminación de Hofmann August Wilhelm von Hofmann químico alemán Eliminación de Hofmann Se utiliza como reactivo un hidróxido de una sal de amonio cuaternaria y se obtiene como producto un alqueno Es una reacción de eliminación anti El grupo saliente es una trialquilamina La regioselectividad es opuesta a la regla de Zaitsev, aplicándose la regla de Hofmann. Hidróxidos cuaternarios de amonio Se preparan al tratar halogenuros cuaternarios de amonio con óxido de plata acuoso + CH2N(CH3)3 Ag2O I – H2O, CH3OH + CH2N(CH3)3 – HO Eliminación de Hofmann Los hidróxidos cuaternarios de amonio, cuando son calentados, presentan una reacción de eliminación 160°C CH2 + (69%) N(CH3)3 + H2O Mecanismo – •• •• O •• •• O •• H H H H CH2 CH2 N(CH3)3 + • N(CH3)3 • Regioselectividad La eliminación ocurre en la dirección que da lugar al doble enlace menos sustituído. Esta se conoce como la regla de Hofmann H2C CH3CHCH2CH3 CHCH2CH3 (95%) calor + N(CH3)3 HO – + CH3CH CHCH3 (5%) No hay reacción (:NH2- es un mal grupo saliente) (95 %) (5%) Más impedido Menos accesible Menos impedido Más accesible Más impedido Menos accesible Menos impedido Más accesible Regioselectividad Parece ser que los factores estéricos (tensión de van der Waals) son los que controlan la regioselectividad. Johannes Diderik van der Waals El Estado de Transición que da lugar al 1-buteno ésta menos impedido que el ET que da lugar a los diastereoisómeros cis o trans-2-buteno Regioselectividad H CH3CH2 H H H + N(CH3)3 H CH3CH2 H C C H Producto principal El grupo mas voluminoso se encuentra entre dos átomos de H Regioselectividad H H CH3 CH3 H + N(CH3)3 CH3 H H C C CH3 Producto minoritario El grupo más voluminoso se encuentra entre un átomo de H y un grupo CH3 Eliminación de Hofmann 1) Ag2O 2) calor ó 1) Ag2O 5% 1) Ag2O 2) calor Eliminación de Hofmann calor, reflujo 1) AgOH 2) calor 3) calor 2) calor trans-cicloocteno cis-cicloocteno ELIMINACIÓN DE ZAYZETFF O Na + H Br 19 % O CALOR 81 % ELIMINACIÓN DE HOFMANN O N H3C CH3 I CH3 Na + H O CALOR 98 % 2% OXIDOS DE AMINA. ELIMINACIÓN DE COPE (SINPERIPLANAR) calor Diastereoisómero eritro Isómero Z (90 %) calor Diastereoisómero treo Isómero E (93 %) ELIMINACIÓN DE COPE Arthur C. Cope (1909-1966) fue un químico orgánico con mucho éxito y muy influyente. Fue miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos. Se le ha dado el credito, de varias reacciones químicas importantes, las cuales llevan su nombre y las cuales son la transposición de Cope y la eliminación de Cope Ejemplo Sustitución Electrofílica Aromática en Arilaminas Nitración de la Anilina El grupo NH2 es un activante muy fuerte por resonancia El grupo NH2 no solo activa al anillo hacia la SEA, sino que también hace que el anillo se oxide con facilidad Si se intenta llevar a cabo la nitración de la anilina en forma directa, esta reacción de nitración falla debido al caracter oxidante del ácido nítrico, obteniéndose un alquitrán negro Nitración de la Anilina Estrategia: se disminuye la reactividad de la anilina convirtiendo al grupo NH2 en un grupo amida –C(O)-NH2 O NH2 O O CH3COCCH3 CH(CH3)2 NHCCH3 (98%) CH(CH3)2 (se puede usar cloruro de acetilo en lugar de anhidrido acético) Nitración de la Anilina Estrategia: nitrar a la amida formada en el primer paso O NHCCH3 NO2 HNO3 CH(CH3)2 (94%) Nitración de la Anilina Estrategia: remover el grupo acilo de la amida por medio de una hidrólisis O NHCCH3 NO2 NH2 NO2 KOH etanol, calor CH(CH3)2 CH(CH3)2 (100%) Halogenación de arilaminas Se lleva a cabo con facilidad sin necesidad de proteger al grupo amino, pero es difícil de limitar esta reacción a la monohalogenación NH2 NH2 Br2 Br Br ácido acético CO2H CO2H (82%) Monohalogenación de arilaminas Para lograr esta reacción se disminuye la reactividad de la arilamina convirtiéndo el grupo NH2 en un grupo amida –C(O)-NH2, lo cual permite limitar esta reacción a una monosustitución O O NHCCH3 NHCCH3 CH3 CH3 Cl2 ácido acético Cl (74%) Sulfonación de Anilina. Síntesis del ácido sulfanílico FORMACIÓN DEL ELECTRÓFILO PRIMERA REACCIÓN: FORMACIÓN DEL ÁCIDO SULFÁMICO SEGUNDA REACCIÓN: SEA Reacciones de Friedel-Crafts El grupo amino de una arilamina deben ser protegidos como una amida para poder llevar a cabo la reacción de Friedel-Crafts O O NHCCH3 CH2CH3 NHCCH3 O CH3 CH3CCl AlCl3 O C-CH3 (57%) FORMACIÓN DE AMIDAS SULFONAMIDAS Oscar Heinrich Daniel Hinsberg Químico alemán Amina 1ª- (ÁCIDO) Amina 2ª- Neuralizado con la base Soluble en agua Sólido insoluble Amina 3ª- (no se aisla) Soluble en agua Amina primaria Soluble Insoluble Amina secundaria Insoluble No hay reacción Amina terciaria Insoluble Soluble FORMACIÓN DE AMIDAS CARBOXAMIDAS Preparación de las amidas Las aminas no reaccionan con los ácidos carboxílicos para formar amidas. La única reacción que ocurre es un equilibrio ácido-base. O O RCOH + R'NH2 – RCO + + R'NH3 calor O RCNHR' + H2O