C.H.U. JUAN CANALEJO ... A Coruña, Mayo 2005 SERVICIO DE FARMACIA

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C.H.U. JUAN CANALEJO
A Coruña, Mayo 2005
INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
SERVICIO DE FARMACIA
EVEROLIMUS
Nombre comercial: CERTICAN®
Presentación y PVL:
Certican® 0.1 mg 60 comprimidos dispersables
Certican® 0.25 mg 60 comprimidos dispersables
Certican® 0.25 mg 60 comprimidos
Certican® 0.5 mg 60 comprimidos
Certican® 0.75mg 60 comprimidos
Fecha de comercialización: marzo 2004.
Laboratorio: NOVARTIS FARMACÉUTICA
Grupo terapéutico: L04A A 18-Inmunosupresor selectivo
46 €
115 €
115 €s
230 €
345 €
INTRODUCCIÓN:
En la actualidad el tratamiento inmunosupresor disponible en el trasplante renal y
cardiaco es el siguiente:
TRASPLANTE RENAL
TRASPLANTE CARDIACO
Ciclosporina
para
microemulsión Ciclosporina
para
microemulsión
(Sandimum Neoral®), inmunosupresor (Sandimum Neoral®), inmunosupresor
primario
primario
Tacrolimus (Prograf®), inmunosupresor Tacrolimus (Prograf®), inmunosupresor
primario
primario
Micofenolato mofetilo (Cellcept®)
Micofenolato mofetilo (Cellcept®)
Sirolimus (Rapamune®)
Azatioprina (Imurel®)
Azatioprina (Imurel®)
Corticosteroides
Corticosteroides
ACCIÓN FARMACOLÓGICA:
Everolimus, derivado hidroxietilado de la rapamicina, es un inhibidor de la señal
de proliferación que ejerce su efecto inmunosupresor bloqueando la proliferación,
mediada por la Interleukina 2 y 15 (IL-2, IL-15), de células hematopoyéticas (linfocitos
T y B) y no hematopoyéticas (células musculares lisas vasculares)
Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de
estos factores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual
conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el
everolimus conduce a una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular.
A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática
FKBP-12. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa,
estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está
bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el
complejo everolimus-FRBP-12 se une al FRAP y por lo tanto, interfiere en su función.
El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y
proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la detención del ciclo
celular causada por everolimus.
El efecto de everolimus se extiende de forma generalizada a las células no
hematopoyéticas, estimuladas por el factor de crecimiento (ej. células del músculo liso
vascular). La proliferación de dichas células se activa con el daño en las células
endoteliales, proceso que conduce a la formación de neoíntima y juega un papel muy
importante en la patogénesis del rechazo crónico.
En estudios preclínicos se ha demostrado un efecto sinérgico entre everolimus y
ciclosporina A (CsA), posiblemente debido a su modo de acción complementario.
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Everolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes
adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un TRANSPLANTE
RENAL O CARDÍACO ALOGÉNICO. Se debe utilizar en combinación con
Ciclosporina A y corticosteroides.
Posología: se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg / 12 h, administrados tan pronto
como sea posible después del transplante. Se debe administrar, con o sin alimentos, pero
siempre del mismo modo y al mismo tiempo que la ciclosporina. En pacientes con
problemas de deglución o con sonda nasogástrica están disponibles comprimidos
dispersables.
Se recomienda realizar un ajuste de la dosis en función de los niveles sanguíneos,
tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación
clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4–5 días. Los pacientes
que alcanzan niveles valle de everolimus en sangre total ≥3 ng/dL tiene una menor
incidencia de rechazo agudo, confirmado por biopsia, en trasplante renal y cardíaco
(límite superior del margen terapéutico 8 ng/mL).
Poblaciones especiales:
- Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados
mediante biopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra.
Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para proporcionar
recomendaciones específicas en esta población.
- Niños y adolescentes: No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso
de everolimus en niños y adolescentes. La información disponible en pacientes
pediátricos con trasplante renal es reducida.
- Pacientes de edad avanzada (  65 años): La experiencia clínica en pacientes
mayores de 65 años de edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe
diferencia aparente en su farmacocinética.
Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis.
Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con la función hepática alterada, se
deberán monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En
pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B), se debe
reducir la dosis a la mitad si se producen 2 de los siguientes casos:
bilirrubina > 34 μmol/L (> 2 mg/dL)
albúmina <35g/L
Tiempo de protrombina >1.3 INR.
Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización
terapéutica del fármaco. Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
FARMACOCINÉTICA
Everolimus se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando una
concentración máxima en sangre al cabo de 1-2 h despues de su administración. La
biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los
comprimidos es de 0,90.
La Cmax y el área bajo la curva (AUC) se reducen un 60% y un 16%, respectivamente
cuando se administra una comida rica en grasa. Para minimizar la variabilidad en la
exposición a everolimus con el tiempo, se recomienda administrar everolimus siempre
de la misma manera, ya sea con o sin alimento.
Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis para el
intervalo de dosis de 0,25 – 1,5 mg.
La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y
en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado
con la fase final en los pacientes con trasplante renal de mantenimiento es de 342107
L.
Everolimus es sustrato de la isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína P. Presenta un
importante metabolismo pero ninguno de los metabolitos principales contribuye
significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus.
Everolimus se elimina mayoritariamente metabolizado, un 80% en heces, y el 5% en
orina. Su vida media de eliminación es de 287 horas.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a everolimus o sirolimus.
 No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes
(rifampicina, rifabutina) del CYP3A4.
 Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles sanguíneos valle de everolimus
en pacientes con alteración de la función hepática, durante la administración
concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia de
formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente.
 Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido everolimus,
poseen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas,
especialmente neoplasias de la piel. Se deberá controlar regularmente su aparición y
aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz
solar y que utilicen in filtro solar adecuado.
 Una inmunosupresión excesiva predispone a infecciones, especialmente por patógenos
oportunistas. Se han comunicado infecciones letales y sepsis.
 El uso de everolimus con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados
se ha asociado con un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede
requerir tratamiento.
 Se recomienda un control regular de la función renal. En pacientes con niveles
elevados de creatinina sérica, se debe considerar un ajuste adecuado del tratamiento
inmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de cilosporina y cuando se
administren medicamentos que alteren la función renal.
EFECTOS ADVERSOS
Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran:
o Infecciones e infestaciones: infección viral, bacteriana y fúngica, sepsis.
o Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia, anemia,
coagulopatía, síndrome hemolítico urémico.
o Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia.
o Trastornos vasculares: hipertensión, linfocele, tromboembolismo venoso.
o Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonía, neumonitis.
o Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
o Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, complicación de la herida
quirúrgica.
o Trastornos renales y urinarios: infección del tracto urinario.
Efectos adversos poco frecuentes o raros: infección de la herida, hemólisis,
hipogonadismo masculino, trastornos hepatobiliares (hepatitis, ictericia, alteraciones de
los parámetros de la función hepática), rash, mialgia, necrosis tubular renal,
pielonefritis, enfermedad linfoproliferativa, neoplasias.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia inmunosupresora de everolimus se ha evaluado en combinación con
ciclosporina microemulsión a dosis plenas y corticoides en la prevención del rechazo
del aloinjerto en ensayos clínicos aleatorizados de adultos receptores de un trasplante
cardíaco o renal. También se dispone de datos sobre el uso de la combinación de
everolimus con dosis reducida de ciclosporina A (CsA).
a) TRASPLANTE RENAL: En el trasplante renal se ha comparado la eficacia del
everolimus frente a micofenolato mofetilo administrado en combinación con
ciclosporina a las dosis habituales en 2 estudios con diseño similar (estudio 201 y
estudio 251). En otros 3 estudios (estudio 156, 2306 y 2307), se evaluó la eficacia
de everolimus en combinación con dosis reducidas/plenas de CsA, en combinación
con basiliximab en alguno de ellos. Como variable de eficacia se evaluó el fracaso
de la eficacia, variable compuesta de la incidencia de rechazo agudo confirmado
por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento.
Monitorización de
CsA
Co, dosis plenas
Estudio
Tratamiento
Nº pac
Diseño y duración
201
Eve 1,5 mg/día
Eve 3 mg/día
MMF 2 g/día
(combinación con dosis
estándar de CsA y
esteroides)
Eve 1,5 mg/día
Eve 3 mg/día
MMF 2 g/día
(combinación con dosis
estándar de CsA y
esteroides)
Eve 3 mg/día + CsA
dosis plenas
Eve 3 mg/día + CsA a
dosis reducida
(combinación
con
basiliximab
y
esteroides)
194
198
196
Dosis fijas de Everolimus.
Aleatorizado, doble ciego, con
grupos paralelos.
Seguimiento: 1 año doble ciego y
2 años abierto (3 años)
193
194
196
Dosis fijas de Everolimus.
Aleatorizado, doble ciego, con
grupos paralelos.
Seguimiento: 1 año doble ciego y
2 años abierto (3 años)
Co, dosis plenas
58
Aleatorizado, abierto, con grupos
paralelos
Seguimiento 3 años (datos a los
12 meses publicados)
Co, dosis plenas vs
dosis reducidas
251
156
53
2306
2307
Eve 1,5 ó 3 mg/día con
control
de
la
concentración
(combinación
con
esteroides y CsA dosis
reducida)
Eve 1,5 ó 3 mg/día con
control
de
la
concentración
(combinación
con
basiliximab, esteroides
y exposición reducida
CsA)
62
60
Everolimus con control de la
concentración
Aleatorizado, abierto, con grupos
paralelos
Seguimiento 1 año
C2,
exposición
reducida
65
68
Everolimus con control de la
concentración
Aleatorizado, abierto, con grupos
paralelos
Seguimiento 1 año
C2,
exposición
reducida
Estudio 201 (Vitko S et al, Transplantation, 2004, Internacional) y Estudio 251
(americano): en ambos estudios, everolimus fue tan efectivo como micofenolato
mofetil (MMF) 2 g/día en la prevención del rechazo del injerto, sin diferencias
significativas en la incidencia de la variable primaria de eficacia (fracaso de la
eficacia) a los 12 meses despues del traplante. La supervivencia del paciente a los 12
meses fue superior al 95% en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios.
A los 3 años, los valores de la variable compuesta fueron similares en ambos estudios,
sin diferencias significativas:
Fracaso de eficacia
Eve 1,5 mg
Eve 3 mg
MMF 2 g
(36 meses)
Estudio 201
33%
38,9%
37,2%
Estudio 251
33,7%
34%
31,1%
En el estudio 251 everolimus 1,5 mg/día se asoció con una significativa baja incidencia
de rechazo agudo tratado con anticuerpos en comparación a MMF al cabo de los 36
meses. Mientras que en el estudio 201, la incidencia de rechazo agudo tardío (entre 2 y
3 años) confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el
seguimiento, fueron significativamente inferiores con la dosis de everolimus 1,5 mg en
comparación a dosis de 3 mg de everolimus y a MMF (1,2% vs 7,3% y 5,9%,
respectivamente).
En el estudio internacional (201), la incidencia de muerte a los 3 años fue similar en los
3 grupos de tratamiento (8%, 9%, 8%). La pérdida del injerto a los 3 años fue similar en
los pacientes tratados con everolimus 1,5 mg/día y MMF (7,2% y 10,7%), pero
significativamente mayor en los que recibieron everolimus 3 mg/día (16,7%).
En relación a la seguridad, la incidencia de efectos adversos fue similar con ambas dosis
de everolimus en ambos estudios. En el estudio internacional, se detectó una baja
incidencia de infección por citomegalovirus (CMV) con everolimus en comparación a
MMF (6% y 7% versus 20%; p<0,05).
En base a los valores más altos de creatinina observados con ambas dosis de everolimus
en el estudio 251 (a los 12 meses: 1,7 mg/dL, 1,8 mg/dL versus 1,5 mg/dL), se permitió
una reducción de la dosis de CsA para alcanzar niveles valle inferiores a 100 ng/mL. El
76% de los pacientes que redujeron las dosis de CsA disminuyó un 10% los valores de
creatinina, sugiriendo que everolimus en combinación con una exposición reducida a
calcineurínicos mejoraría la función renal sin incrementar el riesgo de rechazo.
Se observaron elevaciones de las concentraciones séricas de lípidos relacionadas con la
dosis máss frecuentemente en receptores de trasplante renal tratados con everolimus 1,5
ó 3 mg/día que en los tratados con MMF. Los aumentos en las concentraciones séricas
de lípidos en trasplante renal, alcanzaron un máximo a los 2 meses y respondieron al
tratamiento hipolipemiante.
En conjunto estos dos estudios demostraron que everolimus es tan eficaz como el
micofenolato de mofetilo en la prevención del rechazo agudo, así como en la variable
compuesta que incluye rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto,
muerte o pérdida de seguimiento.
Estudio 156: (fase II, internacional, aleatorizado y prospectivo, de 3 años de duración).
Participaron 111 receptores de trasplante de riñón de novo para evaluar la eficacia y
tolerabilidad de everolimus 3 mg/día en combinación con basiliximab, esteroides y
dosis reducidas o plenas de CsA.
La variable compuesta de eficacia a los 12 meses fue inferior en el grupo de pacienttes
con CsA a dosis reducidas a los 6, 12 y 36 meses. Esta diferencia (significativa) de fallo
de eficacia entre ambos grupos fue debida, principalmente, a un menor número de
episodios de rechazo agudo confirmado por biopsia (12,1% con CsA dosis reducidas vs
18,9% con dosis plenas de CsA).
Los valores de aclaramiento de creatinina fueron significativamente superiores en el
grupo que recibió dosis reducidas de CsA a los 12 meses.
Regimenes
Everolimus 1.5 mg/12 h + CsA dosis plena + basiliximab
Everolimus 1.5 mg/12h +CsA dosis reducida+basiliximab
Falta de
eficacia*
35,8%
17,2%
Cl Creatin.
(mcmol/L)
161
151
Creatinina
(mg/dL)
1.82
1.71
*
Falta de eficacia (a los 36 meses de tratamiento): episodio de rechazo agudo confirmado por biopsia,
pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento.
La dosis plena de CsA oscilaba entre 6-8 mg/kg/día y se ajustaba para mantener unos
niveles de C0 entre 150-300 ng/ml durante los meses 1-2 y entre 125-250 ng/mL en los
meses siguientes. La dosis reducida de CsA oscilaba entre 3 y 4 mg/kg/día y se ajustaba
para mantener unos niveles de C0 entre 75-125 ng/mL durante los 2 primeros meses y
entre 50-100 ng/ml en los meses siguientes.
En este estudio no se observaron diferencias significativas en el número de infecciones
como efecto secundario al tratamiento inmunosupresor.
La administración de everolimus con dosis reducida de CsA produce una mayor
disminución en la tasa de fallo de eficacia que con dosis plena de CsA, y además,
muestra una mejora de la función renal.
Los estudios 2306 y 2307, con un diseño similar, evaluaron la eficacia y seguridad de
everolimus en combinación con CsA a dosis reducidas, con monitorización de los
niveles sanguíneos de ambos inmunosupresores (el estudio 2307 incluyó la inducción
con basiliximab los día 0 y 4 post-trasplante). CsA se administró a dosis de 8 mg/Kg/día
en el estudio A2306 y de 4 mg/Kg/día el estudio 2307, con ajuste de las dosis en
función del valor de la C2. La variable principal de eficacia fue la función renal
(creatinina sérica μmol/L, aclaramiento de creatinina calculado mL/min y filtración
glomerular estimada) a los 12 meses. Como variables secundaria se incluyó la variable
compuesta “fallo de eficacia” y de sus componentes a los 12 meses.
La función renal se mantuvo estable a los largo del periodo de 6-12 meses sin
diferencias entre los grupos en ambos estudios (tabla). Comparando estos datos con los
del estudio 251 (con dosis plenas de CsA) muestra que la administración de everolimus
con seguimiento de niveles sanguíneos, junto con una exposición a dosis reducida de
CsA produce una mejor función renal asociada con niveles séricos de creatinina bajos y
una correspondiente elevación del aclaramiento de creatinina
12 meses
Estudio 2306
Estudio 2307
Eve 1,5
Eve 3
Eve 1,5
Eve 3
Eve 1,5
Cr media
131
130
130
130
150
Cl cr
65
63
64
64
58
Cr: creatinina (μmol/L=; Clcr: aclaramiento de creatinina (mL/min)
Estudio 251
Eve 3
159
52
MMF 2
133
67
En relación a la variable de eficacia, a los 12 meses, su incidencia fue baja y
similar para ambos grupos de pacientes en ambos estudios. En la tabla se recogen los
valores de fallo y eficacia y rechazo agudo confirmado por biopsia (BPAR) en
comparación a los datos del estudio 251:
12 meses
N
Fallo eficacia (%)
BPAR (%)
Estudio 2306
Eve 1,5 Eve 3
112
125
28
26
26
19
Estudio 2307
Eve 1,5 Eve 3
117
139
15
19
14
15
Estudio 251
Eve 1,5 Eve 3 MMF 2
193
194
196
25
26
28
19
22
24
Los valores de fallo de eficacia y BPAR fueron similares entre el estudio 2306 y
251, lo que indica que la utilización de CsA a dosis reducidas no compromete la eficacia
de everolimus.
En ambos estudios la incidencia de BPAR fue superior en pacientes con niveles valle de
evrolimus inferior a 3 ng/mL, y en estos pacientes, la adición de basiliximab parecía
reducir el riesgo de BPAR.
Los estudios 156, 2306, 2307 demuestran que, gracias a la sinergia
inmunosupresora entre everolimus y CsA, la dosis de CsA se puede reducir sin que el
fármaco pierda su eficacia y, además, permite mejorar la función renal, frente a lo que
ocurre con dosis plenas de CsA.
TRASPLANTE CARDIACO
La eficacia y seguridad de everolimus (1,5 ó 3 mgdía) en trasplante cardíaco fue
comparado con azatioprina (AZT) 1-3 mg/kg/día en 634 receptores de trasplante de
corazón de novo, que recibían de forma concomitante dosis plenas de CsA,
corticosteroides y estatinas (estudio 253: fase III, internacional prospectivo,
aleatoriazado, de 2 años de duración; doble ciego el primer año y abierto el segundo
año).
La variable principal de eficacia fue el fallo de eficacia por cualquier causa: rechazo
agudo confirmado por biopsia (grado3A), rechazo relacionado con compromiso
hemodinámico, pérdida del injerto/retrasplante, muerte o pérdida de seguimiento a los 6
meses. Como variables secundarias se determinó entre otros: la incidencia de
“vasculopatía del aloinjerto” (definida como un incremento del grosor máximo de la
íntima de al menos 0,5 mm con respecto al periodo basal en al menos un corte
emparejado) 12 meses despues del trasplante.
A los 6 meses everolimus demostró una mayor eficacia que azatioprina.
Eve 1,5 mg
Eve 3 mg
AZT
Falta de Eficacia (6 meses)
41.6%*
32.2%*
52.8%
Vasculopatia (12 meses)
35.7%*
30.4%*
52.8%
30,6%*
21,3%*
46%
Rechazo agudo grado 3ª (12 meses)
Infection CMV (12 meses
7.7%*
7.6%*
21.5%
* Diferencia significativa frente a azatioprina
La dosis de CsA, durante los 12 primeros meses, fue significativamente menor
en los grupos tratados con everolimus frente al grupo de azatioprina: 3,5 mg/Kg en el
grupo que recibía 1,5 mg de everolimus, 3,4mg/kg para el grupo que recibía 3 mg de
everolimus y 4,2 mg/Kg de CsA en el grupo de azatioprina (diferencias significativa
frente a azatioprina).
Se produjo una progresión significativamente menor del engrosamiento de la
íntima y una menor incidencia de vasculopatía del injerto en los dos grupos tratados con
dosis distintas de everolimus en comparación con el grupo al que se administraba
azatioprina. En concreto, el engrosamiento máximo de la íntima fue de 0,04 mm y de
0,03 mm para everolimus 1,5 mg y 3 mg, respectivamente, mientras que para
azatioprina fue de 0,10mm. Antes de la aparición de everolimus, ningún medicamento
había demostrado mayor eficacia que azatioprina en la prevención de la vasculopatía en
los receptores de trasplante cardiaco.
La vasculopatía del injerto cardíaco es el principal factor de riesgo de mortalidad
despues del primer año post-trasplante y la infección por CMV juega un papel
importante en su desarrollo. Este estudio sugiere que la inmunosupresión primaria
incluyendo everolimus podría implicar importantes beneficios en receptores de
trasplante cardíaco.
La supervivencia de los pacientes a los 2 años fue similar en todos los grupos de
pacientes (90%, 86,3% y 88,8% respectivamente).
Frente a azatioprina, los pacientes tratados con everolimus 1,5 ó 3 mg/día presentaron
una incidencia significativamente menor de infecciones virales (incluyendo
citomegalovirus –CMV-, herpes simple y herpes zoster). (14,8 y 17,1% frente a 31,3%)
a los 12 meses del trasplante. Por el contrario la incidencia de infecciones bacterianas a
los 12 meses fue significativamente superior en los pacientes que recibieron everolimus
3 mg/día que en los que recibieron AZT (37,9% vs 24,8%; DS), diferencia que se
mantuvo a los 2 años (37,3% eve 1,5 mg, 40,3% eve 3 mg frente a AZT 22,4%; DS).
Un número significativamente superior de pacientes con trasplante cardíaco tratados con
everolimus presentaron elevación de las concentraciones de colesterol total y
triglicéridos. Sin embargo, el cociente entre LDL y HDL era similar para everolimus y
AZT.
ÁREA ECONÓMICA
Everolimus
Certican®
POSOLOGÍA
COSTE/DÍA (€)
0,75 mg/12 h
1,5 mg/12 g
11,5 – 23 €
Micofenolato
mofetilo
Cellcept®
Azatioprina
Imurel®
1000 mg/ 12 h
100-200 mg/día
8,10
0,3 – 0,6 €
CONSIDERACIONES:
-
Los inhibidores de la calcineurina (ICN: tacrolimus y ciclosporina) han constituido
la base de los regimenes inmunosupresores y su uso se ha asociado con una marcada
reducción en las tasa de rechazo agudo en trasplante de órganos. Sin embargo, los
ICN se han asociado con efectos adversos que incluyen nefrotoxicidad relacionada
con la dosis, que puede complicar el éxito de la terapia. Una reducción en la dosis o
eliminación de los ICN ha mostrado ser efectivo en ciertos pacientes con alto riesgo
-
-
-
-
-
-
-
-
de efectos adversos relacionados con los ICN, tales como aquellos con nefropatía
crónica del injerto o función disminuida del injerto. Esta estrategia beneficiaría a
receptores de trasplante con edad > 50 años o receptores de riñones con prolongado
tiempo de isquemia fría.
Everolimus es un nuevo inmunosupresor derivado de la rapamicina que bloquea la
proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas (células musculares
lisas vasculares) mediada por factores de crecimiento.
En estudios preclínicos se ha demostrado un efecto sinérgico entre everolimus y
ciclosporina A (CsA), posiblemente debido a su modo de acción complementario.
Los datos farmacocinéticos han mostrado una varibilidad inter e intraindividual de
hasta el 50%, por lo qiue se recomienda su monitorización terapéutica. La
concentración valle sanguínea mínima eficaz es de 3 ng/mL.
Las experiencia clínica con everolimus ha demostrado que utilizado en combinación
con corticoides y dosis plenas de CsA presenta una eficacia superior a azatioprina y
comparable a micofenolato en trasplante cardíaco y renal, respectivamente.
En pacientes con trasplante renal, la eficacia inmunosupresora se mantenía cuando
everolimus se combinaba con una exposición reducida de CsA. Este regimen
mejoraba la función renal.
Everolimus a dosis de 1,5 mg y 3 mg/día fue eficaz en reducir la incidencia de
vasculopatía del aloinjerto cardíaco (VAC) y los marcadores de gravedad del VAC,
determinado por ecografía intravascular.
La tasa de infecciones virales, incluido el citomegalovirus, fue menor en
comparación a azatioprina o micofenolato, pero las infecciones bacterianas fueron
más frecuentes.
El principal efecto adverso a destacar es la hiperlipemia, que alcanza el valor
máximo en los primeros meses de tratamiento y responde al tratamiento
hipolipemiante.
Como resultado de una Conferencia de Consenso (Alemana y Austría) se han
publicado unas Guías Clínicas en las que se recogen posibles indicaciones de
everolimus en trasplante cardíaco, en base a los datos de ensayos clínicos y
experiencia clínica inicial. Así, en estas Guías se sugiere como posibles
indicaciones:
o inmunosupresor para tratar rechazo agudo celular y/o rechazo mediado por
anticuerpos, adicionado la regimen actual o sustituyendo a algun
inmunosupresor.
o pacientes con episodios de rechazo con compromiso hemodinámico.
o inmunosupresión alternativa o adicional en pacientes con efectos adversos
relacionados con el micofenolato o azatioprina.
o se sugiere que podría tener un papel en la profilaxis secundaria de vasculopatía
en pacientes con evidencia de enfermedad arterial coronaria
o pacientes con alteración renal, posiblemente como resultado de nefrotoxicidad
inducida por inhibidores de la calcimeurina (tacrolimus, cislosporina A)
o inmunosupresor de elección en pacientes con recurrente infección por
citomegalovirus o con enfermedad con los regimenes actuales (ej.
micofenolato).
o Pacientes sometidos a trasplante cardíaco secundario despues de fallo del
injerto asociado a VAC y en pacientes con malignidad que requieran
inmunosupresión.
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