105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 107 MENORRAGIA Introducción Concepto y terminología El sangrado por el tracto genital puede representar un proceso fisiológico (menstruación normal) o significar la manifestación de un proceso patológico de muy diversa etiología. Por hemorragia uterina anormal se designa a los trastornos en la longitud del ciclo, la duración o intensidad de la menstruación, así como a la presencia de sangrado entre menstruaciones normales o sin relación con éstas, o antes de la menarquia y después de la menopausia. La hemorragia uterina anormal puede clasificarse, atendiendo a su etiología, en orgánica y funcional (disfuncional). Las menorragias cuentan también con esta doble posibilidad etiológica, si bien las causas funcionales son más frecuentes. Conceptualmente menorragia significa sangrado menstrual excesivo. Recordemos que el sangrado menstrual habitual es de 30 a 40 ml/ciclo y que el 90% de las mujeres tienen un sangrado menstrual inferior a 80 ml (1-4). Por ello, habitualmente se define la menorragia como el sangrado menstrual de características cíclicas cuya intensidad rebasa los 80 ml/ciclo. Sin embargo dicha definición es difícilmente utilizable en la práctica, pues no puede emplearse retrospectivamente y su aplicación prospectiva es engorrosa, ya que requiere la recogida y cuantificación de todas las pérdidas menstruales del ciclo. Con frecuencia se emplea un criterio subjetivo, definiendo la menorragia como la percepción por parte de la paciente de que su sangrado menstrual es excesivo, durante varios ciclos consecutivos. Sin embargo la valoración subjetiva del sangrado menstrual es poco precisa.Así, se ha reseñado que tan sólo el 49% de las pacientes que consultaron por menorragia tenían pérdidas iguales o superiores a los 80 ml (3). Se han propuesto abordajes semi-objetivos para determinar la pérdida sanguínea con mayor precisión que con la apreciación subjetiva. Existen varias tablas pictográficas diseñadas para valorar con mayor exactitud el sangrado menstrual.Así, Higham et al (5) idearon un sistema de puntaje consistente en unas tablas que han de ser rellenadas por la propia paciente al término de cada día de la menstruación (Tabla 1).Una puntuación de 100 o más tuvo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 89% para el diagnóstico de la menorragia (5). El citado método puede tener su interés, más que como prueba diagnóstica, como auto-evaluación domiciliaria. A efectos del presente texto nos referiremos por menorragia al sangrado menstrual excesivo -no necesariamente cuantificado-, que es la definición más generalizada. Algunos autores diferencian entre las menstruaciones con duración superior a la normal (> 7 días), pero de intensidad diaria normal, de los ciclos con duración menstrual normal pero con sangrado excesivo. Además existiría la combinación de ambos (mayor duración y mayor sangrado diario). Por otra parte el término empleado para referirse a estos procesos tampoco es siempre el mismo. Algunos autores reservan el término menorragia para el aumento de sangrado (con duración normal), refiriéndose a la menstruación de mayor duración como hipermenorrea, y a la combinación de ambas como menometrorragias. Otros autores hacen sinónimos menorragia e hipermenorrea. En otras ocasiones por hipermenorrea se designan los sangrados excesivos de menor severidad, reservándose el término menorragia para los sangrados mucho más abundan- Documentos de Consenso S.E.G.O. 107 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 108 MENORRAGIA tes de lo normal. Finalmente otros autores, en cambio, por hipermenorrea se refieren a las reglas abundantes y por dolicomenorrea a las de duración mayor de 7 días. TABLA I Estimación semiobjetiva del sangrado menstrual (Tomada de Higman y cols) (Menorragia = puntuación igual o superior a 100 puntos) Puntos 1 5 10 1 5 20 1 5 Por Por Por Por Por Por Por Por cada tampón vaginal ligeramente manchado cada tampón vaginal moderadamente manchado cada tampón vaginal completamente empapado cada compresa ligeramente coloreada cada compresa moderadamente manchada cada compresa completamente empapada un pequeño coágulo un gran coágulo En caso de rebosamiento, se estimará el valor aproximado Importancia La menorragia es una afección generalmente benigna, pero con importantes repercusiones sanitarias y sociales. Es la causa más frecuente de anemia en los países occidentales (1). Generalmente representa la manifestación de trastornos endocrinológicos no complicados o de una patología ginecológica benigna (miomas, pólipos), pero en casos excepcionales, puede constituir el único signo de una neoplasia. Por otra parte, si bien existen numerosas posibles causas de menorragia, en más del 50% de los casos no se consigue efectuar un diagnóstico etiológico (6,7). La menorragia es un trastorno común entre las mujeres en edad reproductiva.Aproximadamente la cuarta parte de las mujeres encuestadas refieren que al menos una vez en su vida han presentado un sangrado menstrual de una intensidad tal que interfería con su vida habitual (8). En Gran Bretaña cada año aproximadamente el 5% de las mujeres de 30 a 49 años consultan al médico general por menorragia (9). Según otros autores la menorragia afecta al 9 a 20% de las mujeres. Se ha reseñado que el 75% de las consultas por hemorragia uterina anormal obedecen a una meno- 108 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 109 rragia (10,11). En España se ha descrito que el 18,6% de las consultas ginecológicas son debidas a una hemorragia uterina anormal (12), por lo que habría que esperar que el 14% de las consultas ginecológicas fueran causadas por la menorragia. En otros países se han comunicado frecuencias muy similares: 12 a 15% de las consultas ginecológicas (1,9). En encuestas poblacionales, un tercio de las mujeres consideran su menstruación exagerada, aunque la prevalencia de la menorragia comprobada objetivamente solamente afectaría a la mitad de esas mujeres. La menorragia es el síntoma más frecuente entre las mujeres a quienes se practica una histerectomía (13), habiéndose reseñado que es el síntoma principal en del 20% a más del 50% de todas las histerectomías (9,15,16). Además, en aproximadamente el 50% de las mujeres histerectomizadas por menorragia el útero es normal (9). Por otra parte, las pruebas diagnósticas son muy numerosas y si bien cuentan con escasas complicaciones, con frecuencia son caras y molestas. Por ello, resulta difícil establecer un algoritmo diagnóstico que sea a la vez eficiente y tranquilizador para la paciente. Hasta hace no muchos años, el tratamiento fundamental de la menorragia era la histerectomía. Incluso en la actualidad el 60% de las pacientes que consultan al ginecólogo por menorragia concluyen realizándose una histerectomía en los 5 primeros años (9). Dado que la histerectomía es el procedimiento quirúrgico no obstétrico más frecuente y que no está exenta de riesgos, existe un gran interés por el desarrollo de alternativas terapéuticas menos agresivas y con un menor coste. En Gran Bretaña se ha calculado que el coste anual del tratamiento médico en atención primaria de la menorragia son 4,5 millones de euros (9). En dicho país se efectúan 800.000 prescripciones médicas anuales por menorragia. En cuanto a los costes del tratamiento quirúrgico, también en Gran Bretaña, la menorragia es responsable anualmente de 45.000 histerectomías y más de 10.000 procedimientos quirúrgicos endometriales. Actualidad del tema En los últimos años se aprecia un creciente interés por el tema, como consecuencia del mejor conocimiento de los aspectos fisiopatológicos, la aparición de nuevas pruebas complementarias, el descubrimiento de la efectividad de diversos fármacos frente a la menorragia, el desarrollo de alternativas quirúrgicas poco agresivas, y más recientemente, por la introducción de los DIU liberadores de levonorgestrel. A modo indicativo, referiremos que una búsqueda en Medline (30.09.02) con la palabra clave "menorrhagia" puso de manifiesto 2149 artículos sobre este tema. Existen tantas alternativas terapéuticas que se ha llegado a decir que hay "más tratamientos que indicaciones" (16). Todo ello justifica la revisión del tema que nos ocupa, que si bien representa un problema clásico en Ginecología, en la actualidad requiere un abordaje acorde con los nuevos avances en la materia. Bibliografía 1. Iyer V, Farquhar C, Jepson R. Oral contraceptive pills for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3,2000.Oxford:Update Software. Documentos de Consenso S.E.G.O. 109 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 110 MENORRAGIA 2. Hallberg L,Hogdahl AM,Nilsson L,Rybo G.Menstrual blood loss - A population study. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45:320-351. 3. Matorras R, Ocerin I. Menorragia: Estado actual de los conocimientos. Folia Ginecológica 2000; 25: 931. 4. Jurema M, Zacur HA. Management of menorrhagia. www.uptodate.com.Up to Date 2002;10:1-6. 5. Higham J, O'Brien PMS, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734-739. 6. Lee JYS,Reid MD. Menorrhagia review questions.http//www.ices.on.ca/docs/fb1430.htm 7. Rees M.Menorrhagia. Br Med J 1987; 294:759-762. 8. Carlson KJ,Schiff I.Alternatives to hysterectomy for menorrhagia.N Engl J Med 1996; 335:198-199. 9. Shaw RW, Allen I, Harper MA, Hempsall V, Hourahane J, Rees MCP, Smith SK, Sutton P. The management of menorrhagia in secondary care. Good Medical Practices Guidelines.Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,London 2000. 10. Coulter A, Bradlow J,Agass M, Martin-Bates C , Tulloch A. Outcomes of referrals to gynaecology outpatient clinics for menstrual problems: an audit of general practice records. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98:789-96. 11. Prentice A. Medical management of menorrhagia.Br Med J 1999; 319:1343-1345. 12. Comino R. Hemorragia uterina disfuncional. Introducción. En Comino R "Hemorragia uterina disfuncional". Barcelona,Prodinsa SA,1993,pp:11-18. 13. Bradlow J,Coulter A,Brooks P. Patterns of referral.Health Services Research Unit,Oxford ,1992. 14. Wood CE. Menorraghia:a clinical update. Med J Aust 1996; 165:510-514. 15. Hirsch NA. Technologies for the treatment of menorrhagia and uterine myomas.Australian Institute of Health and Welfare. (Health Technology Series No. 10.),Canberra, 1993. 16. Kochli OR. Endometrial ablation in the year 2000--do we have more methods than indications? Contrib Gynecol Obstet 2000;20:91-120. Fisiopatología y etiología En el mecanismo de la menstruación fisiológica están involucrados una serie de factores de diversa índole. La menstruación está regulada por factores vasculares. En efecto, la vasoconstricción de las arteriolas produce una isquemia local y la subsiguiente vasodilatación, la hemorragia intraendometrial y finalmente menstrual. 110 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 110 MENORRAGIA 2. Hallberg L,Hogdahl AM,Nilsson L,Rybo G.Menstrual blood loss - A population study. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45:320-351. 3. Matorras R, Ocerin I. Menorragia: Estado actual de los conocimientos. Folia Ginecológica 2000; 25: 931. 4. Jurema M, Zacur HA. Management of menorrhagia. www.uptodate.com.Up to Date 2002;10:1-6. 5. Higham J, O'Brien PMS, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734-739. 6. Lee JYS,Reid MD. Menorrhagia review questions.http//www.ices.on.ca/docs/fb1430.htm 7. Rees M.Menorrhagia. Br Med J 1987; 294:759-762. 8. Carlson KJ,Schiff I.Alternatives to hysterectomy for menorrhagia.N Engl J Med 1996; 335:198-199. 9. Shaw RW, Allen I, Harper MA, Hempsall V, Hourahane J, Rees MCP, Smith SK, Sutton P. The management of menorrhagia in secondary care. Good Medical Practices Guidelines.Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,London 2000. 10. Coulter A, Bradlow J,Agass M, Martin-Bates C , Tulloch A. Outcomes of referrals to gynaecology outpatient clinics for menstrual problems: an audit of general practice records. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98:789-96. 11. Prentice A. Medical management of menorrhagia.Br Med J 1999; 319:1343-1345. 12. Comino R. Hemorragia uterina disfuncional. Introducción. En Comino R "Hemorragia uterina disfuncional". Barcelona,Prodinsa SA,1993,pp:11-18. 13. Bradlow J,Coulter A,Brooks P. Patterns of referral.Health Services Research Unit,Oxford ,1992. 14. Wood CE. Menorraghia:a clinical update. Med J Aust 1996; 165:510-514. 15. Hirsch NA. Technologies for the treatment of menorrhagia and uterine myomas.Australian Institute of Health and Welfare. (Health Technology Series No. 10.),Canberra, 1993. 16. Kochli OR. Endometrial ablation in the year 2000--do we have more methods than indications? Contrib Gynecol Obstet 2000;20:91-120. Fisiopatología y etiología En el mecanismo de la menstruación fisiológica están involucrados una serie de factores de diversa índole. La menstruación está regulada por factores vasculares. En efecto, la vasoconstricción de las arteriolas produce una isquemia local y la subsiguiente vasodilatación, la hemorragia intraendometrial y finalmente menstrual. 110 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 111 En segundo lugar, tienen gran importancia los factores lisosomiales. La desestabilización de las membranas lisosomiales conduce al paso de enzimas proteolíticos al citoplasma celular, su digestión y degradación. Finalmente, se produce la lisis del colágeno de la sustancia fundamental que conduce a la total desintegración tisular endometrial. En tercer lugar, los factores hemostáticos son de extraordinaria importancia. El primer mecanismo es el depósito plaquetario y la formación del coágulo de fibrina. Por ello, anomalías intraendometriales o sistémicas de los sistemas fibrinóliticos, defectos plaquetarios o de diversos factores de coagulación cursan con menorragia. Finalmente la hemostasia se completa definitivamente con la regeneración epitelial. El epitelio endometrial es de una gran plasticidad y su proliferación, inducida por la secreción de los estrógenos del siguiente ciclo permite establecer el sellado de la disrupción endometrial. Se comprende que anomalías de cualquiera de estos factores conduzcan a la aparición de menorragia (1). Frecuentemente en pacientes que padecen menorragia, a pesar de utilizar todos los métodos exploratorios habituales, no se detecta ningún tipo de patología. La exploración estrictamente normal, que obviamente debe incluir una ecografía vaginal que documente fehacientemente la total normalidad el útero y de la cavidad endometrial, permite establecer el diagnóstico de menorragia de causa funcional. En caso contrario, el hallazgo de diferente patología uterina (miomas, pólipos, hiperplasia endometrial, etc) induce al diagnóstico de menorragia de causa orgánica. Menorragia funcional El endometrio normal es un órgano paracrino extraordinariamente complejo en el que se sintetizan in situ numerosísimas sustancias. En la tabla II se expresan sucintamente algunos de los péptidos, lípidos y citoquinas de origen endometrial que se han puesto en relación con los mecanismos de la menstruación normal y patológica. Algunos de ellos son todavía insuficientemente conocidos y además difícilmente evaluables en la clínica. Sin embargo existen indicios en la literatura para suponer que anomalías en la cantidad y ritmo de producción de algunos de estos factores pueden causar menorragia. Menorragia funcional por anomalías en la síntesis paracrina intrauterina Entre las vías fisiopatológicas mejor conocidas en relación con la aparición de menorragia, se encuentra la producción exagerada de prostaglandinas intraendometriales. En efecto, la menstruación normal va precedida de la aparición de una secuencia rítmica de vasoespasmo y vasorrelajación de las arteriolas espirales. Los espasmos se van haciendo cada vez más Documentos de Consenso S.E.G.O. 111 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 112 MENORRAGIA intensos y duraderos. La isquemia ulterior induce un aumento de la permeabilidad capilar e incluso rupturas de las paredes arteriolares, con la aparición de focos hemorrágicos endometriales. Estos cambios vasculares están mediados por los niveles de prostaglandinas sintetizados in situ. El sistema enzimático para la producción de prostaglandinas se encuentra tanto en el endotelio como en las paredes musculares de las arteriolas espirales, además de en el epitelio endometrial. La vasoconstricción arteriolar que induce el sangrado fisiológico o patológico está mediada por la PGF 2 α intaendometrial, así como por la endotelina 1 producida en las células estromales decidualizadas. TABLA II Sustancias paracrinas producidas en el endometrio y relacionadas con la cuantía del sangrado menstrual Lípidos Citoquinas Péptidos Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Interleuquina 1alfa Inteleuquina 1 beta Interleuquina 6 Interferón gama Factor estimulante de las colonias Prolactina Relaxina Prorrenina y renina Endorfina Endotelina1 Factor necrosis tumoral Hormona liberadora de ACTH Factor inhibidor de la leucemia 112 Fibronectina Uteroglobulina Lipocortina1 Proteína tipo PTH Integrinas Familia de factores de crecimiento epidérmico Familia de factores de crecimiento tipo insulina Factor crecimiento derivado plaquetas Factor transformante beta Factor crecimiento fibroblástico Factor de crecimiento endotelial Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 113 Figura 1 Biosíntesis de las prostaglandinas Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Ciclooxigenasa PG G2 Peroxidasa PGH2 Isomerasa reductasa Tromboxano-sintetasa Prostaciclín sintetasa PG E2, F2a,A2, C2, B2, D2 Tromboxano A2, B2 PG I2, 6 ceto PG F1α En pacientes con menorragia se ha documentado un disbalance de la producción intrauterina de diversas prostaglandinas PGE, PGI2 y PGF2 α. Incluso se ha descrito una correlación entre sus valores en sangre menstrual y la cuantía de la menorragia (2). Las prostaglandinas son ácidos grasos insaturados de 20 carbonos con un anillo ciclopentano y dos cadenas laterales. Se sintetizan a partir de ácidos grasos libres insaturados (araquidónico y eicosatrienoico) en prácticamente todos los tejidos del organismo, por medio de un complejo enzimático microsomal, denominado prostaglandin-sintetasa. La figura 1 nos refleja el esquema de su biosíntesis. Cuando el ácido araquidónico queda liberado de los fosfolípidos de membrana, se metaboliza mediante la acción de la ciclooxigenasa. La enzima ciclooxigenasa cataliza la síntesis de PG G2, la cual es reducida por una peroxidasa a PG H2. Estos compuestos se denominan endoperóxidos cíclicos y, aunque son activos, son poco estables y pueden seguir tres rutas metabólicas: a) Mediante isomerasas y reductasas se originan prostaglandinas estables (PG E2, F2α, A2, C2, B2, y D2). La PGF2α tiene un potente efecto vasoconstrictor y estimulante de la agregación plaquetaria, mientras que la PG E2 tiene efecto vasodilatador. Documentos de Consenso S.E.G.O. 113 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 114 MENORRAGIA b) Por acción de una tromboxano-sintetasa plaquetaria se transforman en tromboxano A2, potente vasoconstrictor y agregante plaquetario y tromboxano B2. c) Mediante la prostaciclín-sintetasa endotelial o miometrial se produce prostaciclina (PG I2), de acción opuesta a los tromboxanos junto a otros metabolitos. Las prostaglandinas se producen en el endometrio, entre otros muchos tejidos del organismo. A nivel endometrial se encuentran en cantidades progresivamente crecientes a medida que avanza el ciclo menstrual. En general, se acepta que la acción de las prostaglandinas es importante para la vascularización endometrial y, presumiblemente, para la hemostasia. Las concentraciones de PGE2 y PGF2α aumentan progresivamente en el endometrio humano durante el ciclo menstrual.Ahora bien, existe predominio de la PGF2α sobre la PGE2, de forma que en la fase premenstrual se incrementan, sobre todo, las concentraciones de PGF2α. Es un hecho a destacar la importancia de un endometrio secretor para la producción de PG. Por ello, en los ciclos anovulatorios la tasa de producción de éstas es sólo del 20% de la encontrada en los ciclos ovulatorios. En general se admite que el estradiol y prolactina estimulan la síntesis de PG, mientras que la progesterona la inhibe. Por consiguiente, el descenso premenstrual de la progesterona dispara la producción de PG. Las PG tienen una vida media muy corta; rápidamente son metabolizadas en compuestos 15-ceto, 13, 14-dihidroprostaglandinas, sobre todo en pulmones y riñón. Existen evidencias del papel de las PG en la patogénesis de la menorragia. En efecto, en las pacientes con menorragias se ha descrito un aumento relativo local de PG E2 y prostaciclinas (vasodilatadoras) con disminución de PGF2α y tromboxanos (vasoconstrictores y estimulantes de la agregación plaquetaria), así como un aumento relativo de los receptores para la PGE2 sobre los de PGF2α. (3). Una segunda vía fisiopatológica establece una conexión entre la aparición de menorragia y la desestabilización de las membranas lisosomales y aumento de la apoptosis intraendometrial. En efecto, las membranas de los lisosomas están estabilizadas por el equilibrio estrógenos/progesterona. Su disbalance produce la aparición de microrrupturas con paso de los enzimas lisosomales al citoplasma, induciendo la digestión y lisis de las estructuras celulares. Se provoca la muerte celular, necrosis tisular de los diferentes compartimentos endometriales: células epiteliales, estromales e incluso endoteliales. Así mismo se provocan alteraciones en el sistema de las metaloproteinasas matriciales con desintegración de las uniones intercelulares y de la sustancia fundamental.Todas estas acciones están mediadas por citoquinas, que además se correlacionan con la producción de PGE2 (1,4-7). Una tercera vía fisiopatológica en la producción de menorragia, aún insuficientemente conocida, hace referencia a alteraciones en diversos factores de crecimento intraendometriales (1,4,6,7). Sin embargo, sus variaciones guardan relación con los niveles de esteroides y fundamentalmente con la existencia de progesterona. En efecto y de un modo muy somero podemos referir que a nivel epitelial los progestágenos van a modular las acciones del factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento tipo insulina (insulin-like growth factors; IGF) y el factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor beta;TGF beta). Factor de crecimiento epidérmico (EGF) El EGF es el factor de crecimiento por excelencia.Tiene una relación muy estrecha con el factor transformante α (transforming growth factor α; TGF α) ya que ambos se ligan al mismo receptor. 114 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 115 En el endometrio cíclico no se demuestran cambios en el EGF, pero sí en el TGF α y en su receptor que siguen una curva de exposición idéntica a la de los receptores estrogénicos. La progesterona reduce a niveles basales el TGF α. Hoy se piensa que el TGF α es el responsable de la proliferación epitelial relacionada con los estrógenos y que los progestágenos inhiben la expresión tanto de estos péptidos como de su receptor (1,6). Factores de crecimiento tipo insulina (IGF) El IGF-I se expresa en el endometrio de modo similar al ER y TGF α. De igual modo, se ha especulado que el IGF-I media las acciones mitógenas del E2 y que es inhibido por los progestágenos. El IGF-II aparece al final de la fase luteínica y se ha puesto en relación con la actividad mitógena en el endometrio basal capaz de regenerar la estructura endometrial después de la descamación endometrial (1,4,6,7). Es preciso relatar que los IGF se fijan a unas proteínas que las ligan en el endometrio regulando su acción hormonal. El IGF-BP-I (proteína fijadora del IGF-I) es un péptido que se produce en grandes cantidades durante la secreción endometrial y que depende claramente de la acción de la progesterona. Se denomina también α I-PEG (α I globulina endometrial progesterónica) y su acción moduladora del crecimiento endometrial es todavía poco conocida, aunque debe suprimir la acción del IGF-I sinérgico de los estrógenos (8). Factor transformante beta (TGF-β) Es un factor muy potente que inhibe la proliferación celular. El TGF-β aparece en el endometrio siguiendo una curva en todo similar a la producción de progesterona cíclica. La acción cíclica del TGF-β sugiere su acción sinérgica con la progesterona inhibiendo la proliferación endometrial epitelial (6,7). Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y factor derivado de los fi b ro b l a s t o s (FGF) A nivel estromal, los factores de crecimiento fundamentales son el factor derivado de las plaquetas (platelet derived growth factor; PDGF) y el factor derivado de los fibroblastos (fibroblast growth factor; FGF). El PDGF estimula claramente la proliferación estromal en cultivos de tejidos (6,7) y su receptor sigue una curva similar al receptor estrogénico. Se ha especulado con su relación con la proliferación estromal mediada por los estrógenos. El FGF estimula la actividad mitótica estromal, aunque no se han observado variaciones durante el ciclo menstrual. Documentos de Consenso S.E.G.O. 115 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 116 MENORRAGIA Factor estimulante de las colonias - I (CSF-I) El CSF-I se expresa en la fase proliferativa y lútea media. Se trata de un factor hematopoyético. El CSF-I debe jugar un papel central en la proliferación endometrial que está bajo estudio, así como su relación en la progesterona (6,7). En conclusión, actualmente la investigación en curso se fundamenta toda ella en cultivos de tejidos y los esfuerzos científicos intentan descifrar el papel paracrino y autocrino tanto de los diversos factores de crecimiento como de las diferentes citoquinas. La acción de los progestágenos está relacionada estrechamente con estos péptidos conociéndose algunos datos de su sinergismo con el TGF-β y el antagonismo con el TGF- α y el IGF-I. Sin duda, la investigación en un futuro próximo aportará en breve nuevos datos que pueden ser de gran relevancia en la bioquímica endometrial. Menorragia funcional por anomalías en la secreción de esteroides ováricos Hemorragias uterinas por deprivación-disrupción de progestágenos (HUDP). Persistencia de cuerpo lúteo En el endometrio, se traduce por la aparición de la descamación retardada del endometrio. La paciente cursa ocasionalmente con dolicomenorrea y/o menorragia. En la histología se comprueba una mezcla de endometrio secretor descamativo junto a endometrio proliferativo del ciclo siguiente. La conducta expectante, el legrado y/o el tratamiento estrogénico inicial es capaz de hemostasiar estos casos. Hemorragias uterinas por deprivación-disrupción de estrógenos (HUDE) La hemorragia por disrupción de estrógenos cubre todo el espectro de la anovulación y de la hiperplasia endometrial. En su génesis se encuentra la secreción de estrógenos y la ausencia en la producción de pro g e s t e ro n a . Existe pues un hipere s t ronismo absoluto o re l a t ivo. En ausencia de progesterona que limite el crecimento y provoque la descamación periódica, el endometrio tiene una altura anormal, faltándole el suficiente apoyo estructural. El tejido se vasculariza muy intensamente. El endometrio es frágil, se desmorona espontáneamente y sangra. Cuando en un lugar se produce la hemostasia y la reepitelización, se induce la descamación en otro punto. En estos casos faltan los mecanismos de control habituales en el endometrio. El sangrado es prolongado y excesivo. En el caso de anovulación prolongada el crecimento endometrial es tan exagerado que se originan diferentes grados de hiperplasia endometrial. Esta patología la consideramos orgánica porque habitualmente ya es diagnosticable con las técnicas diagnósticas habituales (ecografía, biopsia endometrial, histeroscopia). 116 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 117 Menorragia funcional por alteración en el sistema de coagulación/fibrinolítico endometrial y/o sistémico Durante la menstruación normal las zonas de lesión endometrial de las arterias espirales se hemostasian, en parte, por el dépósito de plaquetas y establecimiento de trombos intraluminales. La cuantía de la hemorragia menstrual está controlada por el equilibrio de los sistemas locales de coagulación y fibrinolisis. En el endometrio in situ y ligado al proceso de decidualización de las células estromales, se producen cambios muy importantes en los niveles de factor tisular y del PAI-1 que regulan la cuantía de la hemorragia menstrual.Aumentos de la capacidad fibrinolítica se acompañan de menorragia, habitualmente por disbalance de estos factores (9) (Fig 2). Por otra parte, alteraciones sistémicas de la coagulación y/o fibrinolisis se acompañan, así mismo, de menorragia. En efecto, la enfermedad de Von Willebrand, déficit del factor X, XI, de vitamina K, alteraciones plaquetarias y la anticoagulación terapéutica son causa etiológica de menorragia. Especialmente frecuente e importante es considerar esta posibilidad etiológica en la menorragia de las adolescentes, donde pueden suponer entre el 11 y 17% de los casos (10). Figura 2 En algunas pacientes con menorragia la activación del plasminógeno es excesiva a nivel intraendometrial. Su inhibición con antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, puede solucionar el cuadro clínico PROTROMBINA TROMBINA FIBRINÓGENO ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO FIBRINOLISIS COAGULACIÓN MONÓMEROS DE FIBRINA PLASMINA FIBRINA MADURA PDF INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS PLASMINÓGENO Documentos de Consenso S.E.G.O. 117 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 118 MENORRAGIA Menorragia de causa orgánica Como se aprecia en la tabla III, diversa patología orgánica situada en el espesor del miometrio o en la cavidad endometrial afecta a la capacidad hemostática del útero y provocan menorragia. Las causas más frecuentes son la existencia de miomas submucosos o intramurales y los pólipos endometriales. También frecuente, la adenomiosis es de diagnóstico difícil. Aunque se sospecha ante un útero homogéneamente hipertrófico y grueso, a veces el diagnóstico sólo es posible mediante el examen de la pieza quirúrgica. En cuanto a la hiperplasia, Ferenczy (11) delimita dos tipos de enfermedad no relacionadas entre sí. La hiperplasia supone unas lesiones benignas que incluyen todo el espectro de la anovulación: endometrio proliferativo, hiperplasia simple , hiperplasia glandular quística, hiperplasia adenomatosa. Estas lesiones no se consideran precursoras de la neoplasia endometrial. Regresan espontáneamente tras la aspiración-legrado o con tratamiento gestagénico a baja dosis. Por el contrario, la existencia de atipias indica un verdadero proceso neoplásico y por ello, en vez de hiperplasia atípica se prefiere hablar de neoplasia intraepitelial endometrial (EIN; endometrial intraepithelial neoplasia). Esta afección es genuinamente neoplásica y es tratada mediante cirugía preferentemente. En caso de paciente joven que desea descendencia se pueden utilizar gestágenos a alta dosis. Sin embargo, en un futuro próximo la biología molecular nos ayudará a definir las lesiones de alto riesgo de progresión de un modo más fidedigno que la histología clásica. En efecto, la citometría de flujo, la morfometría nuclear y la determinación de diversos parámetros de biología molecular son pruebas que prometen dilucidar este problema. En casos excepcionales la causa de la menorragia radica en la existencia de fístulas intrauterinas arterio-venosas que se pueden sospechar mediante ecografía doppler y confirmar con arteriografía. Finalmente, como es bien conocido, en algunos casos la menorragia está en relación con la existencia de un DIU, por lo que la primera medida terapéutica es su extracción. TABLA III Menorragia orgánica Miomas intramurales Miomas submucosos Pólipos endometriales Hiperplasia endometrial Adenomiosis Adenocarcinoma y otros tumores malignos Fístulas arterio-venosas DIU 118 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 119 Bibliografía 1. Tazuke SI, Giudice LC. Growth factor and cytokines in endometrium,embryonic development and maternal embryonic interactions. Semin Reprod Endocrinol 1996;14:231-245. 2. Smith SK,Abel MH, Kelly RW, Baird DT. Prostaglandin synthesis in the endometrium of women with dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynecol 1981;88:434-442. 3. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding (Cochrane review). I n :T h e Cochrane Librar y, Issue 3,2001.Oxford:Update Software. 4. Tabibzadeh S. The signals and mollecullar pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodeling.Mol Hum Reprod 1996;2:77. 5 . 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The cytodinamics of endometrial hyperplasia and carcinoma.A Review. Ann Pathol 1983;3:189-95. Evaluación diagnóstica Consideraciones previas ¿A quién hay que evaluar? En primer lugar, hemos de aclarar si existe realmente una menorragia y hay indicación de una evaluación diagnóstica en la paciente. Recordando el concepto de menorragia, desde el punto de vista académico, se suele hablar de menorragia cuando el sangrado menstrual supera los 80 ml, pero desde el punto de vista de la realidad clínica casi nunca se lleva a cabo la medida de la sangre perdida durante la menstruación. Documentos de Consenso S.E.G.O. 119 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 119 Bibliografía 1. Tazuke SI, Giudice LC. Growth factor and cytokines in endometrium,embryonic development and maternal embryonic interactions. Semin Reprod Endocrinol 1996;14:231-245. 2. Smith SK,Abel MH, Kelly RW, Baird DT. Prostaglandin synthesis in the endometrium of women with dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynecol 1981;88:434-442. 3. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding (Cochrane review). I n :T h e Cochrane Librar y, Issue 3,2001.Oxford:Update Software. 4. Tabibzadeh S. The signals and mollecullar pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodeling.Mol Hum Reprod 1996;2:77. 5 . Ke l ly RW, King A E , C r i t c h l ey HO. Cyto kine control in human endometriuym. R e p ro d u c t i o n 2001;121:3-19. 6. Giudice LC. Molecular mechanism of endometrial growth.Contemporary Ob/Gyn 1994;39:85-104. 7. Reis FM,Cabellis L,Luisi L, Drive L,Florio P, Faletti A, Petraglia F. Paracrine/ autocrine control of female reproduction.Gynecol Endocrinol 2001;14:464-475. 8. Seppala M, Julkunen M, Rilttimen L.EndometriaL proteins:A reappraisal.Hum Reprod 1992;7:31-8. 9. Lockwod C, Krikun G, Papp C, Toth-Pal C, Markiewicz L, Wang EY, Kerenyi T, Zhou X, Hauiskenecht V, PappZ.The role of progestionally regulated stromal cell tissue factor and type 1 plasminogen activator inhibitor (PAI 1) in endometrial hemostasis and menstruation.Ann NY Acad Sci 1994;734:57. 10. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998;351:485. 11. Ferenczy A, Gelfeand MM, Taipris F. The cytodinamics of endometrial hyperplasia and carcinoma.A Review. Ann Pathol 1983;3:189-95. Evaluación diagnóstica Consideraciones previas ¿A quién hay que evaluar? En primer lugar, hemos de aclarar si existe realmente una menorragia y hay indicación de una evaluación diagnóstica en la paciente. Recordando el concepto de menorragia, desde el punto de vista académico, se suele hablar de menorragia cuando el sangrado menstrual supera los 80 ml, pero desde el punto de vista de la realidad clínica casi nunca se lleva a cabo la medida de la sangre perdida durante la menstruación. Documentos de Consenso S.E.G.O. 119 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 120 MENORRAGIA La valoración de esta pérdida sanguínea menstrual se puede realizar mediante métodos subjetivos, métodos objetivos y métodos semiobjetivos. En los métodos subjetivos se toma como referencia la percepción subjetiva de sangrado menstrual excesivo percibido por la propia mujer. Sin embargo esta medida no se ajusta a la realidad, debido a que muchas mujeres no refieren con exactitud la sangre menstrual que pierden, teniendo una percepción exagerada unas veces [el 14% de las mujeres que perdían menos de 20 ml en cada menstruación pensaban que tenían hemorragias intensas (1) y el 49% de las que creían tener hemorragias intensas perdían menos de 80 ml (2)] y minimizada en otras (el 34% de aquellas con sangrados mayores de 80 ml pensaban que sus menstruaciones eran normales) (2). La valoración del número de compresas o tampones tampoco se relaciona fielmente con la pérdida exacta. Con frecuencia el clínico debe recurrir a indicadores indirectos de la pérdida sanguínea excesiva, como la expulsión de coágulos o la existencia de anemias ferropénicas sin otra causa (3). De los métodos objetivos, destaca el de la hematina alcalina, descrito por Hallberg y Nilson (4), que ha sido validado en numerosos estudios. Consiste en mezclar las compresas con un volumen conocido de hidróxido sódico, que forma hematina alcalina con la hemoglobina, la cual se puede cuantificar mediante espectrofotometría. Existen otros métodos no validados, como el peso de las compresas antes y después de su utilización, o los más complejos métodos isotópicos con hierro o cromo marcados.Ninguno de ellos suele utilizarse habitualmente en la práctica clínica diaria, fuera de proyectos de investigación. Los métodos semiobjetivos serían más adecuados en la clínica habitual. El más conocido es el de HIGHAM (5), previamente descrito (Tabla I), que valora el número de compresas utilizadas y su grado de manchado, así como los coágulos expulsados. Cuando se alcanzan más de 100 puntos, tiene una sensibilidad del 86% y una especificidad de 89% para el diagnóstico de la existencia de una menorragia. En las pacientes con supuesta menorragia sin anemia, antes de recurrir a tratamientos quirúrgicos debiera comprobarse objetivamente o semiobjetivamente la existencia real de menorragia. De esta manera podrán evitarse procedimientos quirúrgicos innecesarios. ¿Cuándo iniciar el estudio? Parece razonable comenzar la evaluación diagnóstica por menorragia en las siguientes ocasiones: menorragias repetitivas, menorragias anemizantes, existencia de otras alteraciones menstruales asociadas a la menorragia, presencia de factores de riesgo para el adenocarcinoma de endometrio, o de antecedentes personales especiales, fracasos de tratamientos previos o de recidivas, así como cuando existen repercusiones psicosociales (6). ¿Quién y dónde llevar a cabo el estudio? El estudio de la menorragia debe ser llevado a cabo fundamentalmente por el ginecólogo. Generalmente puede efectuarse de forma ambulatoria, pero a veces la hemorragia es tan severa que requiere la evaluación inmediata en un servicio de urgencia y el ingreso hospitalario se hace necesario en la paciente inestable, con anemia, hemorragia activa o cuando se necesite una prueba diagnóstica o una terapia urgente. 120 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 121 ¿Cómo realizar la evaluación? A lo largo de la exposición de los diferentes procedimientos diagnósticos (y de las terapias en los siguientes apartados) se han tenido en cuenta, entre otros datos, los niveles de evidencia en base a las categorías probatorias establecidas al respecto por el Royal College of Obstetrics and Gynaecology de Gran Bretaña (RCOG) (7), con una fuerza de recomendación A, B o C según la solidez científica de su procedencia (A corresponde a las pruebas obtenidas de estudios randomizados, B corresponde a pruebas basadas en estudios observacionales o experimentales sólidos y C corresponde a pruebas más limitadas, pero que cuentan con el apoyo de la opinión de expertos y autoridades en la materia). Los métodos utilizados han sido los siguientes: a) Anamnesis Es básica y fundamental y debe realizarse obligatoriamente (nivel de recomendación C según el RCOG) (7). En ocasiones es suficiente para hacer el diagnóstico y siempre es orientativa a la hora de valorar la conveniencia de las exploraciones complementarias. La anamnesis debe recabar información sistemáticamente, según Long en 1996 (8), de: 1. Características de la alteración menstrual.Tipo, inicio, duración, naturaleza ocasional o repetitiva, repercusiones (hemodinámicas, personales y en la calidad de vida), factores desencadenantes, otras alteraciones menstruales asociadas, y otra sintomatología asociada (fiebre, dolor, dispareunia, alteraciones digestivas o urinarias, pérdida de peso, etc.) 2. Antecedentes familiares. Antecedentes de alteraciones menstruales, diátesis hemorrágica, neoplasias, patología autoinmune, etc. 3. Antecedentes personales generales. La edad es básica y también los antecedentes médicos (coagulopatías, enfermedades hepáticas, renales y tiroideas) y quirúrgicos. Son importantes los tratamientos previos o actuales (anticoagulantes o antiagregantes, psicofármacos, quimioterapia, hormonas, etc). 4. Antecedentes obstétricos. Gestaciones y partos, su normalidad o patología. 5. Antecedentes ginecológicos. Menarquia y menopausia, tipo menstrual, esterilidad, patología ginecológica, cirugía ginecológica, anticoncepción, DIU, terapéutica hormonal. También es importante consignar la presencia de factores de riesgo para el adenocarcinoma de endometrio (edad > 35-40 años, obesidad, oligomenorrea, estrogenoterapia sin gestágenos, ovario poliquístico, tamoxifeno). b) Exploración clínica Una cuidadosa exploración clínica general y genital es también indispensable. Nunca se debe establecer un diagnóstico, ni instaurar un tratamiento, sin una exploración pélvica y general. Documentos de Consenso S.E.G.O. 121 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 122 MENORRAGIA La exploración clínica debe incluir, según Long en 1996 (8): 1. Exploración general: Valoración del estado general: tensión arterial, pulso, temperatura,peso, talla y nivel de conciencia. Inspección: valoración de la palidez cutánea y la existencia de petequias, equímosis o hematomas. Algunos autores recomiendan efectuar adicionalmente exploración mamaria, abdominal, hepática y de tiroides. 2. Exploración ginecológica: Inspección de la vulva, la vagina y el cérvix, para descartar lesiones traumáticas, cuerpos extraños, atrofia, colpitis, cervicitis, pólipos cervicales o masas exofíticas, hilos del DIU, etc. Debe realizarse sistemáticamente tacto vaginal combinado para la valoración del utero (tamaño, forma, movilidad y tumoraciones del mismo), masas anexiales, del fondo de saco de Douglas, dolor a la exploración, etc. Puede omitirse en vírgenes o en situaciones muy puntuales. Para la mayoría, al margen de la exploración general, es indispensable la exploración clínica ginecológica completa, con espéculo y tacto vaginal combinado. c) Determinaciones analíticas 1. H e m og rama completo (incluyendo plaquetas). Prácticamente todos los autores están de acuerdo en la necesidad de practicar un hemograma a todas las pacientes con menorragia (8). El RCOG (7) le da un nivel de recomendación B a esta medida. El 66% de las mujeres con menorragia tienen una hemoglobina (Hb) menor de 12 g/dl. Una Hb menor de esta cifra traduce la existencia de una menorragia mejor que la valoración subjetiva de la mujer (1). Una Hb menor de 12 g/dl tiene una sensibilidad del 43% y una especificidad del 94% como prueba diagnóstica de menorragia, un valor predictivo positivo del 74% y un valor predictivo negativo del 80% (9, 10). Sin embargo una Hb mayor de 12 no descarta la existencia de una menorragia. La disminución del hematocrito y sobre todo de la Hb puede confirmar la existencia de una menorragia, pero antes de atribuir una anemia ferropénica a la misma, hay que descartar otras causas de sangrado. La determinación de la ferritina es más fiel que la de la Hb. Una ferritina menor de 65 mmol/l tiene una sensibilidad del 90% y unas especificidad del 85%, con un valor predictivo positivo del 73% y un valor predictivo negativo del 95% (9). Es el primer parámetro que disminuye en las situaciones de déficit de hierro. Sin embarg o, hay nivel de recomendación de tipo B de que no es necesaria su determinación sistemática en todos los casos y únicamente estaría indicada para un estudio más exhaustivo de las anemias (7). El estudio de otros parámetros del hemograma (plaquetas, leucocitos) permite descartar patologías como trombopenias o leucosis. 2. Test de gestación. Es aconsejable descartar la gestación sobre todo en todas las premenopáusicas e incluso en las adolescentes, independientemente de los métodos anticonceptivos y aunque nieguen tener relaciones sexuales. 3. Estudios de función hepática y renal. Son necesarios únicamente cuando tras la anamnesis y la exploración hay datos de su posible afectación (antecedentes de hepatopatía o nefropatía, alcoholismo, ictericia, ascitis, nevus arácneos, etc). 122 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 123 4. Estudio de función tiroidea. Hay nivel de recomendación tipo B (7) de que no es necesario realizarlo de forma sistemática en todas las menorragias, a menos que con los datos de la anamnesis y la exploración clínica (antecedentes, sintomatología como aumento de peso, astenia, frialdad, en el hipotiroidismo y nerviosismo, taquicardia, y disminución de peso en el hipertiroidismo) sugieran una posible alteración tiroidea. 5. Valoración de la hemostasia. Si bien se han descrito alteraciones de la hemostasia (principalmente la enfermedad de Von Willebrand) en el 11-17% (11, 12) de las mujeres con menorragia, frente al 0,8 a 1,3% de la población general (12), no se recomienda la realización sistemática del estudio de la hemostasia en todas las menorragias. Sin embargo debe practicarse un examen de la hemostasia antes de realizar pruebas diagnósticas invasivas o tratamientos quirúrgicos. De esta manera los mencionados procedimientos podrían evitarse o reducirse sus riesgos. También debe efectuarse de entrada cuando la menorragia comenzó desde la menarquia y cuando hay antecedentes personales o familiares de diátesis hemorrágica, así como cuando la paciente no responde a los tratamientos convencionales. 6. En los casos que sea necesario conocer si la menorragia es ovulatoria o anovulatoria para completar el diagnóstico o plantear una terapéutica médica concreta, se recurrirá a la determinación de la progesterona plasmática en la segunda mitad del ciclo (siempre que no tengamos información del estado funcional del endometrio por otros métodos). d) Otras exploraciones complementarias Hay que utilizar racionalmente los métodos diagnósticos y decidir cuáles son los fundamentales y cuándo utilizarlos. La medicina basada en la evidencia y la gestión clínica han demostrado que no es correcta la aplicación desmedida de todas las posibilidades diagnósticas a todas las menorragias. Por otra parte es fundamental que se proporcione una clara y completa información y un correcto asesoramiento a la mujer para facilitar su propia toma de decisiones sobre aspectos diagnósticos y terapéuticos. De las exploraciones complementarias hay que comentar el papel de: Ecografía vaginal La mayoría de los autores recomiendan la realización de la ecografía vaginal en la evaluación inicial de las menorragias (3, 8), si bien algunos la reservan para los fracasos terapéuticos, recurrencias o pacientes remitidas al ginecólogo por el médico de atención primaria (7). La ecografía vaginal en el útero valora el grosor endometrial y la existencia de lesiones estructurales (pólipos endometriales, miomas submucosos o intraparenquimatosos, adenomiosis). El límite del grosor endometrial normal está en función de la edad de la mujer (premenopáusicas o postmenopáusicas) y del momento del ciclo en que se practique la exploración (13). El rendimiento diagnóstico de la ecografía depende de los criterios de selección de la población. Así se ha descrito un 57% de anomalías entre las pacientes con menorragias rebeldes al tratamiento médico (14). Sin embargo en las menorragias no seleccionadas la frecuencia es notablemente menor. Una ecografía positiva tiene una probabilidad de que exista patología de un 93%, mientras que si es negativa la probabilidad de que exista patología es sólo de un 7% (15). Documentos de Consenso S.E.G.O. 123 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 124 MENORRAGIA Ante una ecografía que revela un endometrio anormal o una lesión endocavitaria, si la lesión es local, se debe realizar una histeroscopia ambulatoria con biopsia de la zona anormal; si la lesión es difusa y generalizada, se puede realizar una biopsia ambulatoria con la cánula de Cornier, antes de la posible histeroscopia; y si el diagnóstico es de pólipo o mioma, se debe plantear el tratamiento quirúrgico histeroscópico o laparotómico según las características (16). La histerosonografía, con perfusión de la cavidad uterina con suero fisiológico, permite una mejor evaluación de la cavidad uterina (17). En cuanto al eco-Doppler, que también permite una mejor evaluación de la patología endocavitaria, nos informa acerca de las alteraciones vasculares a este nivel, que cada vez son más importantes y aún no bien estudiadas. Comienzan a aparecer publicaciones que demuestran la correlación inversa entre el índice de pulsatilidad y el sangrado menstrual (18) y la existencia de fístulas arteriovenosas en el útero que pueden ser responsables de la menorragia. El patrón oro para el diagnóstico de estas alteraciones vasculares es la arteriografía pélvica. Estudios anatomopatológicos Citología endometrial Diversos autores refieren una buena sensibilidad diagnóstica (75%-100%) mediante el estudio citológico de la cavidad endometrial (lavado, aspiraciones, cepillado) (13). Sin embargo, en la actualidad la citología endometrial ha sido desplazada por otras herramientas diagnósticas en el estudio de la menorragia. La mayoría de los autores incluye la citología cérvico-vaginal entre las pruebas indispensables a realizar en la paciente con menorragias, siempre que no la tuviera realizada recientemente (19). Biopsia endometrial Es la técnica estándar para la valoración del endometrio, con una sensibilidad y especificidad del 85-90% y del 95% respectivamente (13). Presenta poquísimas complicaciones,no requiere anestesia y casi siempre se puede realizar en la misma consulta. Es útil para diagnosticar o descartar la presencia de hiperplasias o adenocarcinoma de endometrio. Se pueden realizar biopsias dirigidas, por histeroscopia, de las que nos ocuparemos más adelante, o biopsias a ciegas, mediante la dilatación y legrado convencional o mediante las distintas técnicas de aspiración endometrial ambulatorias (siendo la más utilizada en nuestro medio la cánula de Cornier). El legrado como método diagnóstico ha sido desplazado en la actualidad por la biopsia con cánula de Cornier o la histeroscopia con biopsia dirigida (7). Quedarían como únicas indicaciones para el legrado convencional la imposibilidad de realizar una biopsia con la cánula de Cornier, la necesidad de amplia muestra para el diagnóstico o la presencia de una menorragia abundante, con deterioro hemodinámico que obligue a un legrado diagnóstico y terapéutico de urgencia, aunque también en estos casos se puede recurrir en ocasiones a la histeroscopia quirúrgica de urgencia (20). La biopsia con la cánula de Cornier presenta claras ventajas sobre el legrado convencional: mejor tolerancia, no necesitar ingreso ni anestesia y menores complicaciones (1-2/1000 perforaciones, algún síndrome vagal, etc), siendo la eficacia similar. Su principal limitación es la incapacidad para 124 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 125 diagnosticar pólipos endometriales, miomas submucosos o pequeños y localizados focos de hiperplasia o adenocarcinoma. Globalmente en la hemorragia uterina anormal la sensibilidad de la biopsia endometrial para el adenocarcinoma de endometrio es del 91-96%, y para las hiperplasias, del 81% (21). Sin embargo no se han detectado fallos en las menorragias (7). En general se acepta que no es preciso realizar una biopsia endometrial en la evaluación inicial de una menorragia con nivel de recomendación C (7). La principal razón radica en el hecho de que la probabilidad de una hiperplasia atípica o adenocarcinoma de endometrio en esta población es del 1%. Sin embargo no debe olvidarse que el 36-38% de los adenocarcinomas de endometrio consultan por menorragia (22, 23). La biopsia endometrial estaría siempre indicada en (8): pacientes mayores de 35-40 años, asociación a otras alteraciones menstruales, fracasos terapéuticos y recidivas, factores de riesgo para el cáncer de endometrio. El RCOG (7) concluye que debe considerarse la realización de la biopsia endometrial en todas las mujeres con hemorragia persistente (nivel de recomendación B) y en general, en todos los casos remitidos por los de primaria a especializada. También, antes de establecer un tratamiento quirúrgico es imprescindible realizar una biopsia endometrial. Histeroscopia Constituye la técnica mas precisa para la valoración de la cavidad endometrial y el estudio de las menorragias, así como de otras hemorragias uterinas anormales. Permite la visualización directa de la cavidad uterina y la detección de pólipos, miomas y pequeños focos de hiperplasia o adenocarcinoma con mucha mayor sensibilidad que con la ecografía y la biopsia a ciegas (nivel de recomendación A o B del RCOG) (7).Además posibilita la realización de biopsias dirigidas (siempre es recomendado hacerlas) e incluso realizar el tratamiento. Existe el consenso de que no debe realizarse de forma indiscriminada a todas las pacientes con menorragia (24). Sin embargo las indicaciones difieren según los distintos autores, fundamentalmente debido a la mayor o menor accesibilidad a los histeroscopios. Así, algunos recomiendan que todas las biopsias sean realizadas histeroscópicamente, mientras que otros las reservan para los casos de menorragias muy abundantes, menorragias perimenopáusicas, existencia de factores de riesgo de adenocarcinoma de endometrio, sospecha de patología endocavitaria (ecografía anormal), estudios previos no concluyentes, recidivas y fracasos de tratamiento (8). Para la mayoría la histeroscopia se debe realizar en una segunda línea de exploraciones complementarias, tras la ecografia vaginal y el Cornier ambulatorios y no de entrada en todas las menorragias (25). Aunque hasta hace poco tiempo estaba contraindicada en los casos de hemorragias abundantes, en la actualidad, con vainas amplias y potente flujo de lavado se pueden realizar histeroscopias diagnósticas y terapéuticas en estos casos (20). En la Tabla 1V se muestra la sensibilidad y especificidad de los distintos métodos de valoracion endometrial. En general la sensibilidad es menor para la patología no neoplásica que para la neoplásica (70-80% versus 100%) y lo mismo ocurre con la especificidad (98,5% versus 99,1%) (26). Documentos de Consenso S.E.G.O. 125 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 126 MENORRAGIA TABLA IV Sensibilidad y especificidad de los distintos métodos de valoración endometrial SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD Aspirado endometrial 60-90% 98% Legrado convencional 65-90% 100% Ecografía transvaginal 82% 80% Histerosonografía (sol. salina) 100% 80% Histeroscopia con biopsia 98% 93-100% Modificada de Cooper J (26) Consideraciones especiales Considerando las diferentes etiologías en los distintos grupos etarios, parece lógico abordar el diagnóstico (y el tratamiento) de la menorragia de diferente manera, atendiendo a la edad. En las adolescentes es suficiente, en principio y tras una adecuada anamnesis y exploración clinica, descartar la gestación, la patología orgánica (ecografía) y las alteraciones de la hemostasia (hemograma y coagulación). Si todo es normal, se asume la menorragia funcional y son innecesarias otras exploraciones siempre que haya una buena respuesta al tratamiento. Tras la adolescencia y antes de la menopausia, es cuando mas controversia existe, debiendo realizarse anamnesis, exploración clínica, hemograma, descartar embarazo y ecografia a todas las pacientes, dejando las demás pruebas analíticas y exploraciones complementarias supeditadas a los resultados de las primeras y/o la respuesta al tratamiento inicial. En la paciente perimenopaúsica y en general a partir de los 35-40 años, hay que realizar sistemáticamente la biopsia endometrial (bien a ciegas o dirigida por histeroscopia) independientemente de los resultados de las pruebas básicas, siendo para muchos la histeroscopia también imprescindible en estas edades o debiendo realizarse siempre la biopsia de forma dirigida. Bibliografía 1. Hallberg L, Hogdahal A, Nilson L, Rybo G. Menstrual blood loss.A production study: Variation at different ages and attemps to define normality. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;45:320-351. 126 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 127 2 . Chimbira T H , Anderson A B , Turnbull AC. Relation betwen measured menstrual blood loss and patients subjetive assessment of loss, duration of bleeding, number of sanitary towels used, u t e r ine weight and endometrial surface are a . Brit J Obst Gynecol 1980;87:603-609. 3. Goodman A. 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Dijkhuinen F, Mol B, Brolmann H, et al.The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hiperplasia. Cancer 2000;89:1765-1770. 22. Jeffery J, Taylor R, Robertson D, et al. Endometrial carcinoma occurring in patients under the age of 45 years.Am J Obstet Gynecol 1987;156:366-370. 23. Quinn M, Kneale B, Fortune D. Endometrial carcinoma in premenopausal women: A clinicopathological study. Gynecologycal Oncology 1985;20:298-306. 2 4 . M a t o rras R, Ocerin I. M e n o rr a g i a s : Estado actual de los conocimientos. Folia Clin Obstet Ginecol 2001;25:9-31. 25. Tahir M, Bigrrig M, Browning J, et al.A randomised, controlled trial comparing transvaginal ultrasound outpatient hysteroscopy and endometrial biopsy with inpatient hysteroscopy and curettage. Brit J Obstet Gynecol 1999;106:1259-1264. 26. Cooper J, Erikson M. Endometrial sampling techniques in the diagnosis of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:235-244. Tratamiento médico no hormonal de las menorragias En general, existe consenso en admitir que el tratamiento médico no hormonal de la menorragia tendría su principal espacio terapéutico en aquellas pacientes sin patología orgánica objetivable, con ciclos ovulatorios (1) y sin metrorragias ni "spotting" intermenstrual acompañantes. De una forma resumida, podemos distinguir 4 grupos de fármacos utilizados en el tratamiento médico no hormonal de las menorragias: 1. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). 2. Antifibrinolíticos. 3. Agentes protectores de la pared vascular. 4. Otros. Los dos primeros grupos son las más utilizados comparados con el resto (2,3) y re p re s e ntan las dos principales líneas de tratamiento médico no hormonal para las menorragias asociadas a ciclos ov u l a t o r i o s , cuya efectividad ha sido demostrada en ensayos randomizados ( 1 ) . A continuación desarro l l a remos con más detalle cada uno de estos grupos de medicamentos. 128 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 128 MENORRAGIA 19. Vilos G, Lefebre G, Graves G, et al. Guidelines for the management of abnormal uterine bleeding. J Soc Obstet Gynecol Can 2001;106:1-6. 20. Torrejon R, Comino R. Hemorragias uterinas agudas y pólipos endometriales. Folia Clin Obstet Ginecol 2001;25:40-47. 21. Dijkhuinen F, Mol B, Brolmann H, et al.The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hiperplasia. Cancer 2000;89:1765-1770. 22. Jeffery J, Taylor R, Robertson D, et al. Endometrial carcinoma occurring in patients under the age of 45 years.Am J Obstet Gynecol 1987;156:366-370. 23. Quinn M, Kneale B, Fortune D. Endometrial carcinoma in premenopausal women: A clinicopathological study. Gynecologycal Oncology 1985;20:298-306. 2 4 . M a t o rras R, Ocerin I. M e n o rr a g i a s : Estado actual de los conocimientos. Folia Clin Obstet Ginecol 2001;25:9-31. 25. Tahir M, Bigrrig M, Browning J, et al.A randomised, controlled trial comparing transvaginal ultrasound outpatient hysteroscopy and endometrial biopsy with inpatient hysteroscopy and curettage. Brit J Obstet Gynecol 1999;106:1259-1264. 26. Cooper J, Erikson M. Endometrial sampling techniques in the diagnosis of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:235-244. Tratamiento médico no hormonal de las menorragias En general, existe consenso en admitir que el tratamiento médico no hormonal de la menorragia tendría su principal espacio terapéutico en aquellas pacientes sin patología orgánica objetivable, con ciclos ovulatorios (1) y sin metrorragias ni "spotting" intermenstrual acompañantes. De una forma resumida, podemos distinguir 4 grupos de fármacos utilizados en el tratamiento médico no hormonal de las menorragias: 1. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). 2. Antifibrinolíticos. 3. Agentes protectores de la pared vascular. 4. Otros. Los dos primeros grupos son las más utilizados comparados con el resto (2,3) y re p re s e ntan las dos principales líneas de tratamiento médico no hormonal para las menorragias asociadas a ciclos ov u l a t o r i o s , cuya efectividad ha sido demostrada en ensayos randomizados ( 1 ) . A continuación desarro l l a remos con más detalle cada uno de estos grupos de medicamentos. 128 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 129 Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)."Antiprostaglandínicos" Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son sustancias inhibidoras de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente de la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas. En definitiva, son inhibidores de las mismas, pero es necesario tener presente que existen prostaglandinas con acción vasoconstrictora como la PG F2α y el tromboxano A2 y otras con acción vasodilatadora como la PG E2 o la prostaciclina (PGI2), por lo que sería ideal poder utilizar sólo aquellas sustancias inhibidoras de la PGE2 y PGI2, sin afectar al tromboxano y otras PG vasoconstrictoras para el tratamiento de las menorragias. Hoy en día, esto no es posible, al menos de forma absoluta, aunque existen evidencias de que los AINE reducen la pérdida sanguínea menstrual en mujeres con ciclos ovulatorios (4), con una importante y no despreciable propiedad, como es la mejora de la dismenorrea que acompaña a muchas de estas pacientes (5). En un estudio sobre piezas quirúrgicas después del tratamiento con ácido mefenámico, se hallaron evidencias de vasoconstricción y mayor agregación plaquetaria (6). Los dos AINE más utilizados en estas terapias han sido el ácido mefenánico y el naproxeno. En mujeres con menorragia, con el uso de AINE se consigue una reducción de pérdida sanguínea menstrual que oscila entre el 20 y el 35% (1, 7-9), siendo la percepción subjetiva por parte de la mujer altamente significativa cuando se compara con placebo (10). Si bien no todas las pacientes responden por igual al tratamiento con AINE, se estima que alrededor de un 40-50% mejoran de su sintomatología (11), siendo dicha mejoría tanto mayor cuanto mayor es la pérdida sanguínea, con la ventaja añadida que además mejora la dismenorrea. Ocasionalmente y por razones que no se conocen, una mujer puede responder anómalamente a este tratamiento, con un aumento del sangrado menstrual (12). Incluso hemos de recordar que con algunos AINE como el ácido acetil salicílico no se ha comprobado reducción alguna de la pérdida sanguínea (4). En un estudio comparativo realizado en mujeres con ovulación y menorragia, no se hallaron d i fe rencias entre el tratamiento con un inhibidor de la prostaglandina sintetasa durante la menstruación y el tratamiento con altas dosis de gestágenos 7 días antes de la menstruación; aunque con una ligera tendencia no significativa a una superior eficacia de los AINE (13). Sin embargo, el tratamiento médico con AINE representó la segunda opción terapéutica mas favo r a b l e, después de los gestágenos de 2ª fase, en un estudio realizado en Nueva Zelanda (14). La reciente revisión de la "Cochrane Library" (5), en la que se evalúan un total de 16 ensayos controlados randomizados que cumplieron los criterios de inclusión, con un total de 476 pacientes incluidas, concluye que para el tratamiento de la menorragias ovulatorias los AINE son más efectivos que placebo, pero menos que otros medicamentos como el ácido tranexámico (antifibrinolítico). Así mismo, en este estudio se evidencia que los AINE muestran una tendencia a mayor eficacia, aunque no significativa, comparado con el uso de progesterona oral en fase lútea o etamsylato, en el tratamiento de las menorragias ovulatorias. Por otro lado, no hubo evidencias de una diferencia individual entre los AINE revisados (naproxeno y ácido mefenánico) en la reducción de la menorragia. No existen ensayos identificados con datos sobre coste/beneficio en el uso de AINE y tampoco existen evidencias randomizadas de efectos a largo plazo en el tratamiento de la menorragia ovulatoria con AINE. Documentos de Consenso S.E.G.O. 129 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 130 MENORRAGIA Para finalizar con este grupo de medicamentos, reseñaremos las pautas posológicas orientativas de algunos AINEs utilizados en clínica: El ácido mefenánico (nombre comercial: Coslan) se emplea a razón de 500 mg/8 horas, vía oral, durante 3 a 5 días en la menstruación. El naproxeno (nombres comerciales: Naprosyn, Tacrón, y en forma de naproxeno sódico: Aleve y Antalgin) se usa a razón de 500 mg/12 horas vía oral, durante 3 a 5 días en la menstruación. Antifibrinolíticos Se ha hallado un incremento en los niveles de activadores de plasminógeno en el endometrio de mujeres con menorragia comparado con aquellas que presentan una pérdida menstrual normal. Por consiguiente, los fármacos con acción inhibidora de los activadores del plasminógeno se presentan como una opción prometedora en el tratamiento de las menorragias (15). Los antifibrinolíticos son fármacos que inhiben la activación de plasminógeno en plasmina, produciendo así hemostasia. El más utilizado ha sido el ácido tranexámico. Un estudio randomizado (7) concluye que el ácido tranexámico dado durante la menstruación es un tratamiento altamente eficaz en el manejo de la menorragia y debería ser ofertado antes de tomar una decisión quirúrgica. En mujeres con menorragia, usando antifibrinolíticos se consigue una reducción de pérdida sanguínea menstrual que oscila alrededor del 50% o más (1, 7-9).Winkler (16) publica un estudio sobre 849 mujeres tratadas con ácido tranexámico, en el que encuentra que después de la tercera menstruación, el 80% de las pacientes estaban satisfechas con el tratamiento y concluye que este tratamiento médico mejora la calidad de vida de las mujeres con menorragia, en consonancia con otros estudios previos que igualmente encontraron una mejoría de la calidad de vida estadísticamente significativa con el uso de antifibrinolíticos comparados con otros medicamentos como progestágenos orales (17). Un dato a apuntar son los buenos resultados descritos con antifibrinolíticos utilizados en pacientes portadoras de DIU. Incluso se han administrado localmente en la cavidad uterina incorporados al DIU, del que se liberan lentamente, aunque no hay demasiada experiencia al respecto (4). Estudios sobre medicina basada en la evidencia han demostrado que el ácido tranexámico es un tratamiento eficaz en el manejo de las menorragias (1,15). Sin embargo su empleo está relegado a segundas o terceras líneas de tratamiento, aún cuando sea probablemente el tratamiento de primera línea más eficaz (1,15), siendo una buena evidencia de que muchos profesionales no necesariamente prescriben los tratamientos más efectivos. Es cierto que para conseguir un efecto terapéutico se requieren grandes dosis y por consiguiente se pueden acompañar de ciertos efectos secundarios que han podido erigirse como elementos disuasorios para su uso clínico. Sin embargo diferentes estudios recientes (16,17) concluyen que las reacciones adversas encontradas con el uso de antifibrinolíticos en el manejo de la menorragia son escasas y no serias. En efecto, existe cierta resistencia a prescribir ácido tranexámico debido a sus efectos colaterales, fundamentalmente por un riesgo presuntamente incrementado de enfermedad trombogénica. Sin 130 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 131 embargo, estudios de largo seguimiento demostraron que la tasa de incidencia de trombosis en la mujer tratada con este fármaco es comparable con la frecuencia espontánea de trombosis en la mujer (15,18). Recientemente se han publicado estudios randomizados, en los que se manifiesta un cambio de tendencia en el uso de antifibrinolíticos, de forma que , en profesionales a los que se les había facilitado el paquete educacional de datos sobre medicina basada en la evidencia al respecto, la tasa de uso fue del 57% de estos médicos, comparado con el 35% de tasa de utilización en aquellos profesionales a los que no se les había facilitado dicho paquete de datos (19). En la reciente revisión de la "Cochrane Library" (15), sobre un total de 16 trabajos identificados, sólo 4 ensayos randomizados controlados cumplieron los criterios de inclusión y formaron parte del meta-análisis. Los autores concluyen que la terapia antifibrinolítica consigue una mayor reducción, objetivamente medible, de la pérdida sanguínea menstrual comparado con placebo u otras terapias medicamentosas tales como AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. La reducción de pérdida sanguínea menstrual estimada oscila alrededor del 50% con el uso de antifibrinolíticos. En los estudios disponibles en la actualidad, este tratamiento no se asocia a un incremento de los efectos colaterales comparados con placebo, AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. No existen estudios que evalúen la relación costo/beneficio, ni hay datos disponibles del tipo ensayos randomizados controlados que recojan la frecuencia de eventos tromboembólicos con el uso de agentes antifibrinolíticos en la menorragia.Ahora bien, como los propios autores de la revisión Cochrane especifican, existen algunas limitaciones a estas evidencias. En efecto, los resultados están basados en un número de pacientes pequeño, de forma que los escasos ensayos disponibles nos deberían alertar en el sentido de que solamente se hayan podido publicar aquellos con resultados positivos. Para finalizar con este grupo de medicamentos, reseñaremos la pauta posológica orientativa del antifibrinolítico más utilizado en clínica:el ácido tranexámico (AMCHA), se emplea a razón de 1g/6 horas (4 g diarios), vía oral, durante tres a cinco días, pudiendo llegar hasta 22 gramos de dosis total. El nombre comercial es Amchafibrin 500. Agentes protectores de la pared vascular El etamsylato (ácido epsilon aminocaproico o EACA) cuya presentaciones comerciales son Caproamin Fides o Caprofides hemostático (asociado a Vit K), tiene una forma de actuación que no conocemos bien, pero al parecer refuerza la pared capilar, reduciendo el sangrado capilar, por una actividad antihialuronidasa y posiblemente por acción antiprostaglandínica, corrigiendo una función plaquetaria anormal. Si bien el etamsylato se incluyó en principio dentro de los antifibrinolíticos, hoy sabemos que no es inhibidor de los activadores del plasminógeno (15). Etamsylato ha sido empleado para el tratamiento de la menorragia por diversos autores. Un ensayo randomizado (7) muestra diferencias en la reducción de la pérdida menstrual a favor de ácido tranexámico comparado con etamsylato. Sin embargo, no aparecen diferencias en cuanto a la percepción subjetiva de reducción de sangrado menstrual de la paciente en ambos grupos de tratamiento. Chamberlain (20) compara etamsylato durante la menstruación, y ácido mefenánico, encontrando que el primero reduce globalmente la pérdida menstrual un 20%, alcanzando el 40% al Documentos de Consenso S.E.G.O. 131 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 132 MENORRAGIA evaluar la reducción expresada por la propia paciente (percepción subjetiva), pero cuando cesó el tratamiento fue seguido nuevamente de un incremento de la pérdida hemorrágica, sobre todo, en el grupo tratado con ácido mefenánico. La revisión Cochrane de 2001 (15) encuentra evidencias de la efectividad de etamsylato, de forma que comparado con AINE, no hubo diferencias significativas en cuanto a la reducción de la pérdida menstrual, aunque con ligera tendencia a una inferior eficacia que AINE. El ácido epsilon aminocaproico o EACA se emplea a razón de 2-4g/6 horas, vía oral, durante tres a cinco días. Otros medicamentos Supone un grupo heterogéneo de fármacos, muchos de ellos utilizados de forma empírica y cuya eficacia en algunos casos no está totalmente demostrada. Dentro de este apartado podemos incluir los siguientes (21): - Sulfato de protamina y azul de toluidina. Se trata de sustancias antiheparina que han sido usadas en el pasado, pensando que neutralizarían un inhibidor de la coagulación que podría ser responsable de la menorragia, consiguiendo mejorías que no pasan del 8% de las mujeres tratadas (4). - A nivel experimental se han utilizado antagonistas de la histamina, análogos del tromboxano, incluso inhibidores de la prostaciclina. - No existen evidencias de la utilidad práctica de los alcaloides del cornezuelo de centeno en el manejo de las menorragias. La tabla V nos resume los medicamentos disponibles de este grupo, así como sus pautas de empleo y eficacia. Conclusiones finales del tratamiento médico no hormonal de las menorragias 1. El tratamiento médico no hormonal de las menorragias quedaría reservado, como indicación, para el grupo de pacientes sin alteración orgánica objetivable que presenten ciclos ovulatorios regulares, y no se asocien a metrorragias ni spotting intermenstrual. Disponen de una doble ventaja práctica, por un lado, es un tratamiento corto y limitado (3 a 5 días por ciclo) y, por otro lado, no interfieriría con la posibilidad de un eventual embarazo. 2. Los AINEs son más efectivos que placebo, muestran una tendencia a mayor eficacia, aunque no significativa, comparado con el uso de progesterona oral en fase lútea o etamsylato. Naproxeno y ácido mefenánico no muestran diferencias entre ellos en la reducción de la menorragia. El sangrado excesivo se puede reducir en aproximadamente un 20-35% (nivel de recomendación A).Tienen como acción positiva, a la hora de la aceptabilidad por parte de las pacientes, un claro efecto beneficioso sobre la dismenorrea. 132 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 133 TABLA V Fármacos utilizados en el tratamiento médico no hormonal de las menorragias ovulatorias TRATAMIENTO PAUTA RESPUESTA RESPUESTA Nivel de (presentación Todos por OBJETIVA comercial) vía oral Antifibrinolíticos. 1 g/6h, A. tranexámico 3 a 5 días SUBJETIVA (% reducción (% mujeres (según nivel de la pérdida que refieren de evidencia) menstrual) mejoría) 50% 80% Autor recomendación Lethaby A A (Amchafibrin 500) durante et al. Cochrane la menstruac. Library, 2001 3 meses AINE: 500 mg/8h, Lethaby A A.mefenámico. 3 a 5 días (Coslan) durante 20-35% 50% A Cochrane et al. la menstruac. Library, 2001 3 meses AINEs: 500 mg/12h, Lethaby A Naproxeno 3 a 5 días (Naprosyn, durante 20-35% 50% A Cochrane et al. Tacrón, la menstruac. Library, 2001 y en forma 3 meses naproxeno sódico: Aleve y Antalgin) Etamsylato 2-4 g/6h, o EACA 3 a 5 días Lethaby A 20% 40% B et al. (Caproamin Fides, durante Cochrane o con Vit K: la menstruac. Library, 2001 Caprofides 3 meses hemostático) Documentos de Consenso S.E.G.O. 133 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 134 MENORRAGIA 3. Los antifibrinolíticos (ácido tranexámico) se muestran más efectivos que los AINE en el tratamiento de las menorragias. Reducen la pérdida sanguínea menstrual alrededor del 50% (nivel de recomendación A). En los estudios disponibles en la actualidad, este tratamiento no se asocia a un incremento de los efectos colaterales comparados con placebo, AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. Ahora bien, no hay datos disponibles del tipo ensayos randomizados controlados que recojan la frecuencia de eventos tromboembólicos con el uso de agentes antifibrinolíticos en la menorragia. Bibliografía 1. Prentice A. Medical management of menorrhagia.Br Med J 1999; 319:1343-1345. 2. Fender GRK, Prentice A, Nixon RM, Gorst T, Duffy W, Day NE, Smith S. Management of menorrhagia: an audit of practices in the Anglia menorrhagia education study. Br Med J 2001; 322:523-524. 3. Chen BH,Giudice LC. Dysfunctional uterine bleeding. West J Med 1998;169:280-284. 4. Comino Delgado R, Fernández Lorente JR. Tratamiento médico de la hemorragia uterina disfuncional. En: Hemorragia uterina disfuncional. R Comino Delgado (Editor). Edit: JR Prous SA, Barcelona 1993, pp: 293-311. 5. Lethaby A ,A u good C, Duckitt K. Nonesteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding (Cochrane review). In:The Cochrane Library, Issue 3,2001.Oxford:Update Software. 6. 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Tratamiento hormonal Introducción La menorragia puede ser controlada eficazmente mediante tratamiento hormonal. Si la evaluación inicial ha excluido otras causas orgánicas que serían tributarias de un tratamiento específico, se puede plantear el tratamiento hormonal, que puede permitir corregir la menorrag i a , p revenir re c u rre n c i a s , c o rregir problemas asociados (dismenorrea) y pro p o rc i o n a r además un eficaz método anticonceptivo. Se han propuesto diversos regímenes terapéuticos hormonales: A. Anticonceptivos Orales Combinados B. Gestágenos: a. Administración oral diaria: noretisterona, medroxiprogesterona, progesterona natural b. Gestágenos de depósito c. Sistema de Liberación Intrauterino de Levonorgestrel (SIU-LNG) C. Otros: danazol, análogos de la GnRH, gestrinona Documentos de Consenso S.E.G.O. 135 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 128 MENORRAGIA 19. Vilos G, Lefebre G, Graves G, et al. Guidelines for the management of abnormal uterine bleeding. 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Los dos primeros grupos son las más utilizados comparados con el resto (2,3) y re p re s e ntan las dos principales líneas de tratamiento médico no hormonal para las menorragias asociadas a ciclos ov u l a t o r i o s , cuya efectividad ha sido demostrada en ensayos randomizados ( 1 ) . A continuación desarro l l a remos con más detalle cada uno de estos grupos de medicamentos. 128 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 129 Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)."Antiprostaglandínicos" Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son sustancias inhibidoras de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente de la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas. En definitiva, son inhibidores de las mismas, pero es necesario tener presente que existen prostaglandinas con acción vasoconstrictora como la PG F2α y el tromboxano A2 y otras con acción vasodilatadora como la PG E2 o la prostaciclina (PGI2), por lo que sería ideal poder utilizar sólo aquellas sustancias inhibidoras de la PGE2 y PGI2, sin afectar al tromboxano y otras PG vasoconstrictoras para el tratamiento de las menorragias. Hoy en día, esto no es posible, al menos de forma absoluta, aunque existen evidencias de que los AINE reducen la pérdida sanguínea menstrual en mujeres con ciclos ovulatorios (4), con una importante y no despreciable propiedad, como es la mejora de la dismenorrea que acompaña a muchas de estas pacientes (5). En un estudio sobre piezas quirúrgicas después del tratamiento con ácido mefenámico, se hallaron evidencias de vasoconstricción y mayor agregación plaquetaria (6). Los dos AINE más utilizados en estas terapias han sido el ácido mefenánico y el naproxeno. En mujeres con menorragia, con el uso de AINE se consigue una reducción de pérdida sanguínea menstrual que oscila entre el 20 y el 35% (1, 7-9), siendo la percepción subjetiva por parte de la mujer altamente significativa cuando se compara con placebo (10). Si bien no todas las pacientes responden por igual al tratamiento con AINE, se estima que alrededor de un 40-50% mejoran de su sintomatología (11), siendo dicha mejoría tanto mayor cuanto mayor es la pérdida sanguínea, con la ventaja añadida que además mejora la dismenorrea. Ocasionalmente y por razones que no se conocen, una mujer puede responder anómalamente a este tratamiento, con un aumento del sangrado menstrual (12). Incluso hemos de recordar que con algunos AINE como el ácido acetil salicílico no se ha comprobado reducción alguna de la pérdida sanguínea (4). En un estudio comparativo realizado en mujeres con ovulación y menorragia, no se hallaron d i fe rencias entre el tratamiento con un inhibidor de la prostaglandina sintetasa durante la menstruación y el tratamiento con altas dosis de gestágenos 7 días antes de la menstruación; aunque con una ligera tendencia no significativa a una superior eficacia de los AINE (13). Sin embargo, el tratamiento médico con AINE representó la segunda opción terapéutica mas favo r a b l e, después de los gestágenos de 2ª fase, en un estudio realizado en Nueva Zelanda (14). La reciente revisión de la "Cochrane Library" (5), en la que se evalúan un total de 16 ensayos controlados randomizados que cumplieron los criterios de inclusión, con un total de 476 pacientes incluidas, concluye que para el tratamiento de la menorragias ovulatorias los AINE son más efectivos que placebo, pero menos que otros medicamentos como el ácido tranexámico (antifibrinolítico). Así mismo, en este estudio se evidencia que los AINE muestran una tendencia a mayor eficacia, aunque no significativa, comparado con el uso de progesterona oral en fase lútea o etamsylato, en el tratamiento de las menorragias ovulatorias. Por otro lado, no hubo evidencias de una diferencia individual entre los AINE revisados (naproxeno y ácido mefenánico) en la reducción de la menorragia. No existen ensayos identificados con datos sobre coste/beneficio en el uso de AINE y tampoco existen evidencias randomizadas de efectos a largo plazo en el tratamiento de la menorragia ovulatoria con AINE. Documentos de Consenso S.E.G.O. 129 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 130 MENORRAGIA Para finalizar con este grupo de medicamentos, reseñaremos las pautas posológicas orientativas de algunos AINEs utilizados en clínica: El ácido mefenánico (nombre comercial: Coslan) se emplea a razón de 500 mg/8 horas, vía oral, durante 3 a 5 días en la menstruación. El naproxeno (nombres comerciales: Naprosyn, Tacrón, y en forma de naproxeno sódico: Aleve y Antalgin) se usa a razón de 500 mg/12 horas vía oral, durante 3 a 5 días en la menstruación. Antifibrinolíticos Se ha hallado un incremento en los niveles de activadores de plasminógeno en el endometrio de mujeres con menorragia comparado con aquellas que presentan una pérdida menstrual normal. Por consiguiente, los fármacos con acción inhibidora de los activadores del plasminógeno se presentan como una opción prometedora en el tratamiento de las menorragias (15). Los antifibrinolíticos son fármacos que inhiben la activación de plasminógeno en plasmina, produciendo así hemostasia. El más utilizado ha sido el ácido tranexámico. Un estudio randomizado (7) concluye que el ácido tranexámico dado durante la menstruación es un tratamiento altamente eficaz en el manejo de la menorragia y debería ser ofertado antes de tomar una decisión quirúrgica. En mujeres con menorragia, usando antifibrinolíticos se consigue una reducción de pérdida sanguínea menstrual que oscila alrededor del 50% o más (1, 7-9).Winkler (16) publica un estudio sobre 849 mujeres tratadas con ácido tranexámico, en el que encuentra que después de la tercera menstruación, el 80% de las pacientes estaban satisfechas con el tratamiento y concluye que este tratamiento médico mejora la calidad de vida de las mujeres con menorragia, en consonancia con otros estudios previos que igualmente encontraron una mejoría de la calidad de vida estadísticamente significativa con el uso de antifibrinolíticos comparados con otros medicamentos como progestágenos orales (17). Un dato a apuntar son los buenos resultados descritos con antifibrinolíticos utilizados en pacientes portadoras de DIU. Incluso se han administrado localmente en la cavidad uterina incorporados al DIU, del que se liberan lentamente, aunque no hay demasiada experiencia al respecto (4). Estudios sobre medicina basada en la evidencia han demostrado que el ácido tranexámico es un tratamiento eficaz en el manejo de las menorragias (1,15). Sin embargo su empleo está relegado a segundas o terceras líneas de tratamiento, aún cuando sea probablemente el tratamiento de primera línea más eficaz (1,15), siendo una buena evidencia de que muchos profesionales no necesariamente prescriben los tratamientos más efectivos. Es cierto que para conseguir un efecto terapéutico se requieren grandes dosis y por consiguiente se pueden acompañar de ciertos efectos secundarios que han podido erigirse como elementos disuasorios para su uso clínico. Sin embargo diferentes estudios recientes (16,17) concluyen que las reacciones adversas encontradas con el uso de antifibrinolíticos en el manejo de la menorragia son escasas y no serias. En efecto, existe cierta resistencia a prescribir ácido tranexámico debido a sus efectos colaterales, fundamentalmente por un riesgo presuntamente incrementado de enfermedad trombogénica. Sin 130 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 131 embargo, estudios de largo seguimiento demostraron que la tasa de incidencia de trombosis en la mujer tratada con este fármaco es comparable con la frecuencia espontánea de trombosis en la mujer (15,18). Recientemente se han publicado estudios randomizados, en los que se manifiesta un cambio de tendencia en el uso de antifibrinolíticos, de forma que , en profesionales a los que se les había facilitado el paquete educacional de datos sobre medicina basada en la evidencia al respecto, la tasa de uso fue del 57% de estos médicos, comparado con el 35% de tasa de utilización en aquellos profesionales a los que no se les había facilitado dicho paquete de datos (19). En la reciente revisión de la "Cochrane Library" (15), sobre un total de 16 trabajos identificados, sólo 4 ensayos randomizados controlados cumplieron los criterios de inclusión y formaron parte del meta-análisis. Los autores concluyen que la terapia antifibrinolítica consigue una mayor reducción, objetivamente medible, de la pérdida sanguínea menstrual comparado con placebo u otras terapias medicamentosas tales como AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. La reducción de pérdida sanguínea menstrual estimada oscila alrededor del 50% con el uso de antifibrinolíticos. En los estudios disponibles en la actualidad, este tratamiento no se asocia a un incremento de los efectos colaterales comparados con placebo, AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. No existen estudios que evalúen la relación costo/beneficio, ni hay datos disponibles del tipo ensayos randomizados controlados que recojan la frecuencia de eventos tromboembólicos con el uso de agentes antifibrinolíticos en la menorragia.Ahora bien, como los propios autores de la revisión Cochrane especifican, existen algunas limitaciones a estas evidencias. En efecto, los resultados están basados en un número de pacientes pequeño, de forma que los escasos ensayos disponibles nos deberían alertar en el sentido de que solamente se hayan podido publicar aquellos con resultados positivos. Para finalizar con este grupo de medicamentos, reseñaremos la pauta posológica orientativa del antifibrinolítico más utilizado en clínica:el ácido tranexámico (AMCHA), se emplea a razón de 1g/6 horas (4 g diarios), vía oral, durante tres a cinco días, pudiendo llegar hasta 22 gramos de dosis total. El nombre comercial es Amchafibrin 500. Agentes protectores de la pared vascular El etamsylato (ácido epsilon aminocaproico o EACA) cuya presentaciones comerciales son Caproamin Fides o Caprofides hemostático (asociado a Vit K), tiene una forma de actuación que no conocemos bien, pero al parecer refuerza la pared capilar, reduciendo el sangrado capilar, por una actividad antihialuronidasa y posiblemente por acción antiprostaglandínica, corrigiendo una función plaquetaria anormal. Si bien el etamsylato se incluyó en principio dentro de los antifibrinolíticos, hoy sabemos que no es inhibidor de los activadores del plasminógeno (15). Etamsylato ha sido empleado para el tratamiento de la menorragia por diversos autores. Un ensayo randomizado (7) muestra diferencias en la reducción de la pérdida menstrual a favor de ácido tranexámico comparado con etamsylato. Sin embargo, no aparecen diferencias en cuanto a la percepción subjetiva de reducción de sangrado menstrual de la paciente en ambos grupos de tratamiento. Chamberlain (20) compara etamsylato durante la menstruación, y ácido mefenánico, encontrando que el primero reduce globalmente la pérdida menstrual un 20%, alcanzando el 40% al Documentos de Consenso S.E.G.O. 131 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 132 MENORRAGIA evaluar la reducción expresada por la propia paciente (percepción subjetiva), pero cuando cesó el tratamiento fue seguido nuevamente de un incremento de la pérdida hemorrágica, sobre todo, en el grupo tratado con ácido mefenánico. La revisión Cochrane de 2001 (15) encuentra evidencias de la efectividad de etamsylato, de forma que comparado con AINE, no hubo diferencias significativas en cuanto a la reducción de la pérdida menstrual, aunque con ligera tendencia a una inferior eficacia que AINE. El ácido epsilon aminocaproico o EACA se emplea a razón de 2-4g/6 horas, vía oral, durante tres a cinco días. Otros medicamentos Supone un grupo heterogéneo de fármacos, muchos de ellos utilizados de forma empírica y cuya eficacia en algunos casos no está totalmente demostrada. Dentro de este apartado podemos incluir los siguientes (21): - Sulfato de protamina y azul de toluidina. Se trata de sustancias antiheparina que han sido usadas en el pasado, pensando que neutralizarían un inhibidor de la coagulación que podría ser responsable de la menorragia, consiguiendo mejorías que no pasan del 8% de las mujeres tratadas (4). - A nivel experimental se han utilizado antagonistas de la histamina, análogos del tromboxano, incluso inhibidores de la prostaciclina. - No existen evidencias de la utilidad práctica de los alcaloides del cornezuelo de centeno en el manejo de las menorragias. La tabla V nos resume los medicamentos disponibles de este grupo, así como sus pautas de empleo y eficacia. Conclusiones finales del tratamiento médico no hormonal de las menorragias 1. El tratamiento médico no hormonal de las menorragias quedaría reservado, como indicación, para el grupo de pacientes sin alteración orgánica objetivable que presenten ciclos ovulatorios regulares, y no se asocien a metrorragias ni spotting intermenstrual. Disponen de una doble ventaja práctica, por un lado, es un tratamiento corto y limitado (3 a 5 días por ciclo) y, por otro lado, no interfieriría con la posibilidad de un eventual embarazo. 2. Los AINEs son más efectivos que placebo, muestran una tendencia a mayor eficacia, aunque no significativa, comparado con el uso de progesterona oral en fase lútea o etamsylato. Naproxeno y ácido mefenánico no muestran diferencias entre ellos en la reducción de la menorragia. El sangrado excesivo se puede reducir en aproximadamente un 20-35% (nivel de recomendación A).Tienen como acción positiva, a la hora de la aceptabilidad por parte de las pacientes, un claro efecto beneficioso sobre la dismenorrea. 132 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 133 TABLA V Fármacos utilizados en el tratamiento médico no hormonal de las menorragias ovulatorias TRATAMIENTO PAUTA RESPUESTA RESPUESTA Nivel de (presentación Todos por OBJETIVA comercial) vía oral Antifibrinolíticos. 1 g/6h, A. tranexámico 3 a 5 días SUBJETIVA (% reducción (% mujeres (según nivel de la pérdida que refieren de evidencia) menstrual) mejoría) 50% 80% Autor recomendación Lethaby A A (Amchafibrin 500) durante et al. Cochrane la menstruac. Library, 2001 3 meses AINE: 500 mg/8h, Lethaby A A.mefenámico. 3 a 5 días (Coslan) durante 20-35% 50% A Cochrane et al. la menstruac. Library, 2001 3 meses AINEs: 500 mg/12h, Lethaby A Naproxeno 3 a 5 días (Naprosyn, durante 20-35% 50% A Cochrane et al. Tacrón, la menstruac. Library, 2001 y en forma 3 meses naproxeno sódico: Aleve y Antalgin) Etamsylato 2-4 g/6h, o EACA 3 a 5 días Lethaby A 20% 40% B et al. (Caproamin Fides, durante Cochrane o con Vit K: la menstruac. Library, 2001 Caprofides 3 meses hemostático) Documentos de Consenso S.E.G.O. 133 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 134 MENORRAGIA 3. Los antifibrinolíticos (ácido tranexámico) se muestran más efectivos que los AINE en el tratamiento de las menorragias. Reducen la pérdida sanguínea menstrual alrededor del 50% (nivel de recomendación A). En los estudios disponibles en la actualidad, este tratamiento no se asocia a un incremento de los efectos colaterales comparados con placebo, AINE, progestágenos orales en fase lútea o etamsylato. Ahora bien, no hay datos disponibles del tipo ensayos randomizados controlados que recojan la frecuencia de eventos tromboembólicos con el uso de agentes antifibrinolíticos en la menorragia. Bibliografía 1. Prentice A. Medical management of menorrhagia.Br Med J 1999; 319:1343-1345. 2. Fender GRK, Prentice A, Nixon RM, Gorst T, Duffy W, Day NE, Smith S. Management of menorrhagia: an audit of practices in the Anglia menorrhagia education study. Br Med J 2001; 322:523-524. 3. Chen BH,Giudice LC. Dysfunctional uterine bleeding. West J Med 1998;169:280-284. 4. Comino Delgado R, Fernández Lorente JR. Tratamiento médico de la hemorragia uterina disfuncional. En: Hemorragia uterina disfuncional. R Comino Delgado (Editor). Edit: JR Prous SA, Barcelona 1993, pp: 293-311. 5. Lethaby A ,A u good C, Duckitt K. Nonesteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding (Cochrane review). In:The Cochrane Library, Issue 3,2001.Oxford:Update Software. 6. 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Edit Waverly Hispánica SA/SL, Buenos Aires/Madrid:2000,pp:575-593. 12. Fraser IS,MsCarron G.Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibing agents in women with a complaint of menorrhagia.Aust NZ J Obstet Gynecol 1991;31:66-70. 13. Cameron IT, Haining R, Lumsden MA,Thomas VR, Smith SK.The effects of mefenamic acid and norethisterone on measured menstrual blood loss.Obstet Gynecol 1990;76:85-88. 14. Farquhar CM,Kimble RM.How do New Zealand gynaecologists treat menorrhagia? Aust N Z J Obstet Gynaecol 1996; 36:444-447. 134 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 135 15. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding (Cochrane review). I n :T h e Cochrane Librar y, Issue 3,2001.Oxford:Update Software. 16. Winkler UH.The effect of tranexamic acid on the quality of women with heavy menstrual bleeding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 99:238-243. 17. Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK. 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Tratamiento hormonal Introducción La menorragia puede ser controlada eficazmente mediante tratamiento hormonal. Si la evaluación inicial ha excluido otras causas orgánicas que serían tributarias de un tratamiento específico, se puede plantear el tratamiento hormonal, que puede permitir corregir la menorrag i a , p revenir re c u rre n c i a s , c o rregir problemas asociados (dismenorrea) y pro p o rc i o n a r además un eficaz método anticonceptivo. Se han propuesto diversos regímenes terapéuticos hormonales: A. Anticonceptivos Orales Combinados B. Gestágenos: a. Administración oral diaria: noretisterona, medroxiprogesterona, progesterona natural b. Gestágenos de depósito c. Sistema de Liberación Intrauterino de Levonorgestrel (SIU-LNG) C. Otros: danazol, análogos de la GnRH, gestrinona Documentos de Consenso S.E.G.O. 135 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 143 Tratamiento quirúrgico de las menorragias De acuerdo con el concepto y clasificación de las menorragias que venimos empleando, al exponer el tratamiento quirúrgico nos referiremos separadamente a los dos grandes grupos etiológicos considerados: A. Menorragias debidas a patología orgánica ● Pólipos endometriales ● Miomas uterinos ● Adenomiosis B. Menorragias sin patología orgánica (funcionales) Tratamiento quirúrgico de las menorragias con patología orgánica Las causas más frecuentes de menorragia con patología orgánica son los pólipos endomet r i a l e s , los miomas uterinos, especialmente los submucosos y la adenomiosis. E n t e n d e m o s que el tratamiento debe ser, en general, el del proceso patológico principal, aunque hare m o s algunas matizaciones. Menorragias debidas a pólipos endometriales El tratamiento sin duda es la polipectomía y ésta puede hacerse por varias técnicas: ● Legrado ● Torsión ● Técnica de Laso ● Electrorresección ● Pinzas de biopsia La polipectomía histeroscópica es la técnica que se ha impuesto, considerándose el "patrón oro" (1), pues tiene la ventaja de observar directamente el pólipo y realizar con precisión la intervención. Mediante pinzas de biopsia o tijeras se pueden extirpar pólipos de hasta 1 cm durante la histeroscopia diagnóstica. Los pólipos de mayor tamaño deben extirparse utilizando el resectoscopio. Documentos de Consenso S.E.G.O. 143 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 144 MENORRAGIA Menorragias debidas a miomas ● Miomas submucosos: Sin duda alguna el tratamiento es la miomectomía, que debe hacerse por vía histeroscópica, siempre que el tamaño y el número de miomas lo permita. Las condiciones para la realización de una miomectomía histeroscópica son las siguientes (2): – Que la superficie endometrial afectada por el mioma o miomas no sea superior al 50% de todo el endometrio. El número de miomas puede ser una limitación a la miomectomía histeroscópica, porque naturalmente a más miomas mayor superficie endometrial afectada y más cicatrices quedan en útero, lo que es un factor negativo con vistas a futuros embarazos. Ciñéndonos a los miomas submucosos no fijaremos el límite en un determinado número de miomas sino, como hemos dicho, que entre todos no se afecte más del 50% del endometrio, bien entendido que si hay varios submucosos, puede haber otros intramurales o subserosos, que justifican ampliamente una histerectomía. Sin embargo cuando la paciente tiene importantes contraindicaciones para una anestesia general, la resección histeroscópica de los miomas submucosos, con anestesia paracervical, puede solucionar el problema de las hemorragias mientras llega la menopausia. – El mioma debe ser de los tipos I a IV de Labastida (3), pues el tipo V (más del 75% intramural) no es resecable histeroscópicamente y desde luego la resección completa del mioma depende más del componente intramural que del número, tamaño y localización. – Cuando tras tratamiento supresor con GnRh-a la histerometría supera los 10 cm, las posibilidades de éxito disminuyen marcadamente. En general un límite de 12 cm de histerometría antes de tratamiento supresor parece razonable. – Es obvio que cualquier patología genital asociada (hiperplasia endometrial, p ro l ap s o, t um o res de ovario etc.) que aconseje otro tratamiento descarta la miomectomía histero s c ópica. ● Miomas intramurales: También pueden ser causantes de menorragias, y el tratamiento quirúrgico será la miomectomía por vía laparotómica o laparóscopica. ● Miomas subserosos: Raramente causan menorragias, si bien puede ocurrir en aquellos casos con un gran componente intramural. Su tratamiento será la miomectomía laparotómica o laparoscópica. La mayoría de las pacientes a las que se les detectan pólipos y miomas submucosos pueden obtener una reducción satisfactoria del sangrado menstrual mediante la extirpación histeroscópica de estas lesiones (Nivel de recomendación B) (4). Recientemente se ha propuesto la miolisis mediante embolización selectiva de arterias uterinas introduciendo bajo control radiológico un catéter a través de la arteria femoral, que permite la 144 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 145 oclusión de las mismas mediante la aplicación de microesferas de gelatina (5).Aun no puede considerarse un procedimiento estándar, pues el número de casos realizados es limitado y sus efectos a largo plazo no se conocen. Adenomiosis No es fácil de diagnosticar, pero al menos puede sospecharse con fundamento basándose en la clínica (dismenorrea), la ecografía y la resonancia magnética nuclear. El tratamiento de elección será la histerectomía bien sea abdominal, vaginal o laparoscópica. Hemos expuesto el tratamiento de las distintas patologías orgánicas causantes de menorragias, no obstante habrá casos en los que el tratamiento será diferente al expuesto, dependiendo de una serie de factores como son tipo, número y tamaño de los miomas, tamaño y número de pólipos endometriales, edad de la mujer, deseo de descendencia, patología asociada, etc. Todo ello podría llevar a hacer una histerectomía en un caso con pólipos o miomas simplemente o a hacer una ablación-resección endometrial (AR-E) en una adenomiosis. Otras causas orgánicas, poco frecuentes, de menorragias pueden ser adenocarcinoma de endometrio y otros tumores malignos, hiperplasia endometrial y fístula arterio-venosa, cuyo tratamiento será el específico del proceso. Tratamiento quirúrgico de las menorragias sin patología orgánica Sólo se llevará a cabo cuando haya fallado el tratamiento médico o no se puede hacer por estar contraindicado. Las posibilidades quirúrgicas son las siguientes: 1. Dilatación - Legrado 2. Ablación - Resección endometrial (AR-E) 3. Histerectomía Dilatación - Legrado No es un procedimiento terapéutico de elección en las menorragias (Nivel recomendación B), si bien puede usarse como medida de emergencia, con fines terapéuticos y diagnósticos (estudio endometrial). Haynes y cols (6) en un estudio cuantitativo determinan la pérdida de sangre menstrual después de dilatación y legrado en mujeres con menorragia, refiriendo una reducción temporal de la cantidad de sangre en el primer mes después de dilatación y legrado. Sin embargo, en el segundo mes la cantidad de sangre perdida por la mayoría de las pacientes era superior a la pérdida media global antes de la intervención. Documentos de Consenso S.E.G.O. 145 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 146 MENORRAGIA Ablación - Resección endometrial (AR-E) El tratamiento de elección, en general, en las menorragias sin causa orgánica, cuando falló el tratamiento médico, es la AR-E. Por ablación endometrial se entiende la destrucción del endometrio por diferentes métodos (no se obtiene material para estudio histopatológico) y por resección endometrial, la extirpación, habitualmente electroquirúrgica por vía transhisteroscópica del mismo, por lo que también se denomina endometrectomía. En la práctica, cuando se combinan ambas técnicas hablamos de ablación-resección endometrial (AR-E). (7). Todos los métodos de ablación-resección endometrial deben incluir de 1 a 3 mm de miometrio subyacente para destruir la capa basal del endometrio en toda su extensión. La ablación-resección endometrial puede ser total o parcial. Se tratará de una ablación-resección endometrial parcial, cuando se respeta en mayor o menor extensión el endometrio cercano al orificio cervical interno y será total cuando se reseca o destruye todo el endometrio incluyendo la parte más alta del canal endocervical. En el primer caso normalmente no se sigue de amenorrea. No obstante ningún método actual garantiza que se haya destruído o extirpado todo el endometrio. Técnicas de ablación-resección endometrial (AR-E) ● Técnicas de 1ª generación: – Ablación endometrial con láser de Nd-Yag: Mediante Láser de Nd-Yag puede destruirse adecuadamente todo el endometrio, pues posee una capacidad de profundidad tisular de 4-5 mm. Existen dos técnicas de ablación endometrial mediante láser, técnica de contacto o "dragging technique" y técnica de no contacto o "blanching technique". Con la técnica de contacto se consigue mayor penetración en los tejidos, pero debido al pequeño calibre de la fibra de vidrio, el procedimiento se hace muy laborioso y lento. – AR-E mediante técnicas histeróscopicas electroquirúrgicas: Se puede realizar mediante vaporización endometrial con bola rodante, resección endometrial con asa o mediante la combinación ambas técnicas. Ventajas de la resección endometrial con asa respecto a la ablación endometrial con láser o vaporización con bola: – Obtención de material para estudio histológico – Reducción de riesgo de hiperplasia/adenocarcinoma post tratamiento – Resección zona superficial del miometrio (mayor eficacia en adenomiosis superficial) – Si hay miomas/pólipos endometriales pueden resecarse en el mismo acto quirúrgico 146 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia ● 15/7/04 12:21 Página 147 Técnicas de 2ª generación: En los últimos años se han desarrollado técnicas de destrucción endometrial no histeroscópicas, que teóricamente pueden realizarse ambulatoriamente, en algunos casos con anestesia local y que no precisan un aprendizaje complejo. Al tratarse de técnicas que se realizan "a ciegas", sin obtención de material para estudio anatomopatológico, es absolutamente imprescindible que se lleven a cabo estudios previos (histeroscopia diagnóstica - biopsia de endometrio) para descartar la existencia de patología endometrial maligna o premaligna. Existen múltiples técnicas de destrucción endometrial (7): – Balones térmicos: Cavaterm® (Walten Medical),ThermaChoice® (Gynecare) y Menotreat® (Atos medical) – Hidrotermoablación:Vesta Blate® (Vesta medical) – Microondas: M.E.A.® (Microsulis Ltd) – Hipertermia intersticial con láser (ELLIT): Gynelase® (Sharplan laser Ltd) – Corriente bipolar: Novacept® (Novasure) Recientemente se ha publicado el informe de la auditoría realizada por la unidad de auditoría clínica del RCOG (estudio MISTLETOE, 8) de 10.686 intervenciones histeroscópicas para tratar la hemorragia uterina disfuncional realizadas en el Reino Unido. Este informe aborda las complicaciones de los procedimientos mencionados y muestra que la resección y la ablación endometriales son procedimientos seguros,con una morbilidad baja (tasa de complicaciones postoperatorias inmediatas 0,77% - 1,51%, tasa de complicaciones hasta seis semanas después de la cirugía del 1,25% - 4,58%) y una mortalidad baja (2-3/10.000). Una revisión (metaanálisis) de los estudios randomizados publicada recientemente por la Biblioteca Cochrane (2002), concluye que la AR-E es el "patrón oro" en el tratamiento de las menorragias funcionales cuando ha fallado el tratamiento médico. Las técnicas de segunda generación obtienen casi la misma tasa de éxitos que las de primera generación, si bien son mas fáciles de realizar (9). La tasa de éxitos, en general, con la AR-E mediante electrocirugía a corto plazo supera el 90% y a largo plazo (5 o más años) oscila entre el 70 y el 80% (7,10). Histerectomía La histerectomía resuelve definitivamente el problema de la menorragia, pero es una técnica muy agresiva, por lo que antes de indicarla habrá que valorar múltiples parámetros como edad de la mujer, patología asociada, etc... y consensuadamente con la paciente llegar a un acuerdo. En U.S.A. el 58% de las histerectomías se hacen por sangrados anormales (11). Puede realizarse por vía abdominal, vaginal o laparoscópica. La que ofrece mayores ventajas en cuanto a recuperación rápida de la paciente y post-operatorio más confortable es la realizada por vía vaginal. Mediante laparoscopia puede facilitarse la realización de histerectomías vaginales. La vía abdominal debe reservarse para los casos en que técnicamente sea difícil la realización de una histerectomía vaginal, a pesar de la asistencia laparoscópica (úteros muy voluminosos, endometriosis pélvicas complejas, sospechas adherencias importantes....). Documentos de Consenso S.E.G.O. 147 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 148 MENORRAGIA Con respecto a la histerectomía subtotal o supracervical hay controversias, pero la realidad es que hoy por hoy disponemos de pocos estudios al respecto y los resultados son muy similares. Sólo conocemos un estudio randomizado comparando la histerectomía subtotal con la histerectomía total y lo único que se concluye es que en la subtotal la recuperación es mas rápida y hay menos complicaciones a corto plazo, si bien ninguna de las dos afecta a la función de los órganos pelvianos (12). Un metaanálisis de la colaboración Cochrane (13) analiza los estudios randomizados publicados que comparan la ablación-resección endometrial (AR-E) con la histerectomía en el tratamiento de las hemorragias uterinas anormales, refiriendo las siguientes conclusiones: la histerectomía es mejor en: conseguir amenorrea y en satisfacción de las pacientes, aunque la satisfacción de las pacientes también es muy alta con la AR-E. El grado de satisfacción está relacionado con el deseo de amenorrea. La AR-E es mejor en: menor estancia hospitalaria, menor número de complicaciones post-operatorias e incorporación más precoz a actividades normales. No se observaron diferencias entre ambos procedimientos en lo referente a cambios en la salud mental o aparición de síndromes depresivos. En lo referente al coste económico en un principio la AR-E es un 50% más barata que la HTS, pero tras 4 años de seguimiento los costes se igualan. El estudio Aberdeen refiere hasta un 40% de reintervenciones o HTS tras seguimiento de 5 años (14). Bibliografía 1. Cravello L, Stolla V, Bretelle F, Roger V, Blanc B. Hysteroscopic resection of endometrial polyps: a study of 195 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 9:131-4. 2. Comino R. Torrejón R. Cirugía histeroscópica.Ciencia Ginecológica 1998;6:257-90. 3. Comino R, Torrejón R.Miomectomía histeroscópica. En:Comino R,Balagueró L, Del Pozo J. Cirugía endoscópica en ginecología. Prous Science eds.Barcelona 1998:299-315. 4. Brill Al. What is the role of hysteroscopy in the management of abnormal uterine bleeding. Clin Obstet Gynecol 1995; 38:319-45. 5. Brunereau L,Herbreteau D, Gallas S,Cottier JP, Lebrun JL, Tranquart F, Fauchier F, Body G, Rouleau P.Uterine artery embolization in the primary treatment of uterine leiomyomas:technical features and prosp e c t i ve fo l l ow-up with clinical and sonographic examinations in 58 patients. Am J Roentgenol 2000;175:1267-72. 6. Haynes PJ, Hodgson H,Anderson AB, Turnbull AC. Measurement of menstrual blood loos in patients complaing of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84:763 - 8. 7. Torrejon R, Cayuela E, Comino R, Gilabert J, Hernández J J, Labastida R, Pérez T, Rivero B.Ablación endometrial.Documentos de Consenso SEGO. Meditex eds.Madrid.2001:49-82. 8. Overton C, Hargreaves J, Maresh M.A national survey of the complications of endometrial destruction for menstrual disorders: the MISTLETOE study. Minimally Invasive Surgical Techniques?Laser, EndoThermal or Endoresection.Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1351-9. 148 Documentos de Consenso S.E.G.O. 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 149 9. Lethaby A,Hickey M.Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review. Hum Reprod 2002;17:2795-806. 10. Comino R, Torrejon R, Sanchez-Ortega I. Long-term results of endometrial ablation-resection. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2002;9:268-71. 11. Farquhar CM, Steiner CA.Hysterectomy rates in the United States 1990-1997. Obstet Gynecol 2002; 99:229-34. 12. Thakar R, Ayers S, Clarkson P, Stanton S, Manyonda I. Outcomes after total versus subtotal abdominal hysterectomy. N Engl J Med 2002;347:1318-25. 13. Lethaby A, Shepperd S, Cooke I, Farquhar C. Endometrial resection and ablation versus hysterectomy for heavy menstrual bleeding.Cochrane Database Syst Rev 2000; CD000329. 14. A randomised trial of endometrial ablation versus hysterectomy for the treatment of dysfunctional uterine bleeding: outcome at four ye a r s .A b e rdeen Endometrial Ablation Trials Group. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:360-6. Recomendaciones 1. Toda paciente con menorragia debe ser objeto de valoración ginecológica. 2. Ante una menorragia que produce anemia o que se repite debe efectuarse una anamnesis, exploración y valoración con pruebas complementarias. 3. En toda paciente debe efectuarse hemograma completo, ecografía vaginal y descartarse embarazo. El resto de las pruebas vendrán condicionadas por el contexto clínico. 4. Debe realizarse estudio de hemostasia en las adolescentes, en las pacientes con clínica sugestiva de coagulopatía y siempre antes de efectuar un tratamiento quirúrgico. 5. Toda paciente mayor de 35 años con menorragia recurrente o con repercusión hemodinámica o con factores de riesgo de adenocarcinoma de endometrio debe ser objeto de estudio histológico endometrial. 6. Debe abandonarse la realización de legrado uterino con finalidades diagnósticas. 7. Los tratamientos médicos más eficaces son los antifibrinolíticos y los antiinflamatorios no esteroideos, en este orden. 8. Los anticonceptivos orales combinados reducen la pérdida de sangre menstrual y, consecuentemente, aumentan las concentraciones de hemoglobina y reducen la anemia por deficiencia de hierro. Son de primera elección cuando existe deseo de anticoncepción y en la menorragia anovulatoria. 9. La administración de gestágenos en la fase lútea de un ciclo regular es ineficaz para el tratamiento de la menorragia. Pueden resultar adecuados para las menorragias anovulatorias. Documentos de Consenso S.E.G.O. 149 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 149 9. Lethaby A,Hickey M.Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review. Hum Reprod 2002;17:2795-806. 10. Comino R, Torrejon R, Sanchez-Ortega I. Long-term results of endometrial ablation-resection. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2002;9:268-71. 11. Farquhar CM, Steiner CA.Hysterectomy rates in the United States 1990-1997. Obstet Gynecol 2002; 99:229-34. 12. Thakar R, Ayers S, Clarkson P, Stanton S, Manyonda I. Outcomes after total versus subtotal abdominal hysterectomy. N Engl J Med 2002;347:1318-25. 13. Lethaby A, Shepperd S, Cooke I, Farquhar C. Endometrial resection and ablation versus hysterectomy for heavy menstrual bleeding.Cochrane Database Syst Rev 2000; CD000329. 14. A randomised trial of endometrial ablation versus hysterectomy for the treatment of dysfunctional uterine bleeding: outcome at four ye a r s .A b e rdeen Endometrial Ablation Trials Group. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:360-6. Recomendaciones 1. Toda paciente con menorragia debe ser objeto de valoración ginecológica. 2. Ante una menorragia que produce anemia o que se repite debe efectuarse una anamnesis, exploración y valoración con pruebas complementarias. 3. En toda paciente debe efectuarse hemograma completo, ecografía vaginal y descartarse embarazo. El resto de las pruebas vendrán condicionadas por el contexto clínico. 4. Debe realizarse estudio de hemostasia en las adolescentes, en las pacientes con clínica sugestiva de coagulopatía y siempre antes de efectuar un tratamiento quirúrgico. 5. Toda paciente mayor de 35 años con menorragia recurrente o con repercusión hemodinámica o con factores de riesgo de adenocarcinoma de endometrio debe ser objeto de estudio histológico endometrial. 6. Debe abandonarse la realización de legrado uterino con finalidades diagnósticas. 7. Los tratamientos médicos más eficaces son los antifibrinolíticos y los antiinflamatorios no esteroideos, en este orden. 8. Los anticonceptivos orales combinados reducen la pérdida de sangre menstrual y, consecuentemente, aumentan las concentraciones de hemoglobina y reducen la anemia por deficiencia de hierro. Son de primera elección cuando existe deseo de anticoncepción y en la menorragia anovulatoria. 9. La administración de gestágenos en la fase lútea de un ciclo regular es ineficaz para el tratamiento de la menorragia. Pueden resultar adecuados para las menorragias anovulatorias. Documentos de Consenso S.E.G.O. 149 105-150 Menorragia 15/7/04 12:21 Página 150 MENORRAGIA 10. Los sistemas de liberación intrauterina de gestágenos representan una buena alternativa en el tratamiento de la menorragia y proporcionan anticoncepción eficaz. 11. El tratamiento quirúrgico debe reservarse para los fracasos del tratamiento médico o la existencia de patología orgánica. 12. La ablación/resección endometrial histeroscópica (electrocirugía) constituye la opción quirúrgica más recomendable. Con los métodos de segunda generación también se logran buenos resultados. 13. La histerectomía debiera reservarse para los fracasos de la ablación/resección endometrial o cuando existe determinada patología ginecológica asociada. Sin embargo también puede aceptarse como tratamiento quirúrgico inicial dependiendo de las preferencias de la paciente y los recursos del contexto sanitario. 150 Documentos de Consenso S.E.G.O.