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PRESENTACIÓN DE CASO
Presentación de un paciente con agammaglobulinemia
congénita
Report of a Patient with Congenital Agammaglobulinemia
María del Carmen García Nieblas 1, Rosa María García Nieblas 2, Marianela
Rodríguez Meriño 3, Luis Alfonso García Nieblas 4, Elizabeth M. García Nieblas 5,
Yudy Cruz Abreu 6
1. Máster en Atención Integral al Niño. Especialista de Primer Grado en Inmunología.
Asistente. Hospital Pediátrico Provincial Octavio de la Concepción de la Pedraja. Holguín.
Cuba.
2. Especialista de Primer Grado en Pediatría. Asistente. Facultad de Ciencias Médicas
Manuel Fajardo. Cuidad de La Habana. Cuba.
3. Licenciada en Laboratorio Clínico. Hospital Pediátrico Provincial Octavio de la Concepción
de la Pedraja. Holguín. Cuba.
4. Especialista de Primer Grado en Bioquímica. Asistente. Asistente.Universidad de Ciencias
Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales Coello. Holguín. Cuba.
5. Máster en Emergencias Médicas. Especialista en Medicina General Integral. Asistente.
Asistente.Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas
Mariana Grajales Coello. Holguín. Cuba.
6. Especialista en Fisiología. Asistente. Asistente. Universidad de Ciencias Médicas de
Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales Coello. Holguín. Cuba.
RESUMEN
La agammaglobulinemia congénita o enfermedad de Bruton es una inmunodeficiencia
primaria que se hereda con carácter recesivo ligado al cromosoma X. Esta mutación impide
la codificación por ese gen de una enzima tirosina quinasa citoplasmática, necesaria para la
maduración de las células B. Esto impide la producción de inmunoglobulinas y el
tratamiento sustitutivo con gamma endovenoso es fundamental. Esta afección se
diagnosticó en un niño de seis meses que acudió a la institución de salud por infecciones no
controladas y en estado muy grave. Se realizó cuantificación de inmunoglobulinas y se
demostró su carencia, se indicó tratamiento con gammaglobulina endovenosa a dosis de
300 mg/kg de peso primero semanal y luego cada tres semanas. Se obtuvieron buenos
resultados, se logró salvar la vida del paciente y se mantuvo estable, sin infecciones.
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Palabras clave: agammaglobulinemia, enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X,
proteínas tirosina quinasas, linfocitos B.
ABSTRACT
The congenital agammaglobulinemia or Bruton’s disease is a primary immunodeficiency
that is inherited as an X-linked recessive. This mutation prevents the gene encoding a
cytoplasmic tyrosine kinase enzyme necessary for the maturation of B cells. This prevents
the production of immunoglobulin replacement therapy and intravenous gamma is
important. This condition was diagnosed in a child of six months who came to the health
institution with uncontrolled infections, in critical stage. Quantification of immunoglobulins
was performed and it demonstrated its absence, indicating intravenous gammaglobulin
treatment at doses of 300 mg / kg weekly first and then every three weeks. Good results
were obtained, without complications.
Keywords: agammaglobulinemia, gene X-linked disease, kinases tyrosine protein, B
lymphocytes.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia congénita es una inmunodeficiencia
primaria por déficit de anticuerpos con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma
X. El primer caso fue descrito en el año 1952 por Ogden Bruton en un niño que sufría
inexplicables infecciones piógenas a repetición, con respuesta escasa o nula a los
tratamientos habituales. En la actualidad se reconoce como la primera descripción clínica y
primer diagnóstico preciso de un trastorno por inmunodeficiencia. Desde el punto de vista
inmunológico se caracteriza por una disminución marcada o ausencia de inmunoglobulinas
1
.
La causa que genera esta afección se debe a una mutación a nivel del brazo largo del
cromosoma X en la región Xq22, gen que codifica una tirosina quinasa citoplasmática,
necesaria para la maduración de la célula B al intervenir en la transducción de señales,
para que pase de un estadio pro-B a pre-B.
Se conoce como quinasa de Bruton en honor a quien describió la enfermedad, quien explica
el hallazgo de células B inmaduras en periferia y la ausencia de estadios de diferenciación
superiores y de células plasmáticas, tanto a nivel periférico como en tejidos 2-3.
Los niños afectados con este trastorno se vuelven sintomáticos después de la disminución
natural de la inmunoglobulina G materna, adquirida a través de la placenta. Ocurre
generalmente a partir de los cuatro a seis meses de edad, momento en que comienzan a
padecer de infecciones bacterianas graves que pueden generar secuelas importantes con
compromiso para su vida o la calidad 4.
Las infecciones más frecuentes son otitis media bacteriana recidivante, bronconeumonías,
meningitis, dermatitis y los gérmenes implicados con más frecuencia son Streptococus
pneumoniae y Haemophilus influenzae. Pueden padecer, además, de una mala absorción
intestinal secundaria a la infección por Giardia lamblia, la cual genera desnutrición. Estas
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afecciones necesitan tener un procedimiento oportuno, debido a que pueden llevar al
fallecimiento del paciente.
La terapéutica se basa en la administración sustitutiva de gammaglobulina endovenosa
para restituir los valores de anticuerpos de forma pasiva, por esta razón el diagnóstico
precoz es vital 4-5. Se basa en el cuadro clínico y la demostración de la ausencia de
inmunoglobulinas de todas las clases, la poca respuesta de los anticuerpos ante los
estímulos antigénicos, la ausencia de células B y células plasmáticas en periferia,
demuestran la falta o poca cantidad de inmunoglobulinas. La cuantificación de
inmunoglobulinas séricas, método sencillo y práctico, es el más utilizado para corroborar el
diagnóstico y la citometría de flujo, es otra prueba útil que demuestra la disminución de
células CD19 y CD20, marcadores de células B, aunque constituye un estudio no disponible
en la mayoría de los laboratorios 6-8.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Lactante masculino de seis meses, de procedencia urbana, nacido de parto distócico por
cesárea, a causa de sepsis ovular a las 37,4 semanas de gestación y peso al nacer de 3
250 g. Es egresado de la maternidad a los cinco días, luego de dos días se valora una vez
más en Servicio de Neonatología, por presentar succión débil y no se evidenciaron signos
de alarma, por lo que fue dado de alta sin tratamiento. Refiere la madre infecciones
respiratorias ligeras (sin necesidad de medicación) en los primeros meses.
A los cinco meses de edad recurre al Cuerpo de Guardia por presentar cuadro febril de 15
días de evolución, se le diagnosticó una infección del tracto urinario, aislándose en
urocultivo un Proteus mirabilis. Se aplicó tratamiento con amoxacillina y clotrimazol,
método que mejoró su estado. Una semana después del egreso vuelve a Cuerpo de Guardia
por cuadro de falta de aire y fiebre, posible de constatar mediante el examen físico;
polipnea de 68 respiraciones por minuto, cambios de coloración, livedos reticulares y
murmullo vesicular muy rudo. En el sistema cardiovascular se auscultaron ruidos
taquicárdicos con soplo mesocárdico de II/VI, abdomen globuloso, no visceromegalia. Se le
inició la medicación con antibioticoterapia por diagnóstico de una bronconeumonía
bacteriana. A pesar de las medidas tomadas y ya medicado el paciente no mostraba
mejoría, fue ingresado en Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos con posible
diagnóstico de neumopatía crónica de causa no precisada.
El niño mantiene cuadro febril, tos húmeda, vómitos flemosos blanquecinos y toma
importante del estado general, con aleteo nasal, tiraje intercostal, polipnea de 80
respiraciones por minuto y quejido respiratorio. Se indicaron estudios de rayos X donde se
evidenció edema pulmonar. Fueron realizados estudios gasométricos con resultados
normales; fue interconsultado con especialistas en cardiología y se descartó la posibilidad
de cardiopatía congénita, se mantiene con oxigenoterapia.
Progresivamente el paciente se agrava, se hizo necesario acoplarlo por la marcada
insuficiencia respiratoria que presentaba, sin respuesta ante los antibióticos, se
interconsultó con el Servicio de Respiratorio por una posible fibrosis quística, con resultados
negativos de electrolitos en sudor. Se le indicó una tomografía donde se apreciaban
bronquiectasias, por lo que se decide la valoración por genética. No se encontraron datos
positivos que indicaran alguna afección relacionada con esta especialidad.
El estado del paciente continúa agravándose, se le diagnosticó una infección gnosocomial
como resultado de la larga estadía en Servicio de Cuidados Intensivos, fue interconsultado
con especialistas en Inmunología y se indicó cuantificación de inmunoglobulinas,
demostrándose la carencia de inmunoglobulinas de las clases IgG, IgA e IgM. Ante este
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resultado se impuso el diagnóstico posible de agamamglobulinemia congénita o enfermedad
de Bruton. Se instauró el tratamiento con intacglobin (gammaglobulina endovenosa) de
inmediato a dosis de 300 mg/kg de peso, con una dosis semanal hasta recuperar la
concentración adecuada de inmunoglobulinas, se mantuvo la terapia antibiótica y demás
medidas de soporte vital 9.
La recuperación gradual del paciente fue positiva, se logró desacoplar del equipo de
ventilación y después de 45 días en Sala de Terapia Intensiva se egresó con método de
intacglobin, a razón de 200 a 300 mg/kg de peso cada 21 días y seguimiento por consulta.
A los tres meses del diagnóstico se repiten la cuantificación de inmunoglobulinas con
resultados muy similares, aparecieron trazas de IgG, mientras la IgM y la IgA se
mantuvieron en cero.
El caso se concluyó con la definición de una hipogammaglobulinemia congénita.
Actualmente se mantiene con la misma medicación y vigilancia sistemática por la necesidad
de usar antibioticoterapia ante cualquier manifestación infecciosa. Su evolución ha sido
buena aunque el pronóstico continúa reservado. El tratamiento con la ganma endovenosa
es necesario de por vida, así como, medidas de control general indicadas oportunamente a
los familiares 9.
DISCUSIÓN
Esta agammaglobulinemia vinculada a X es un trastorno genético donde el desarrollo de las
células B se detiene en su diferenciación, causado por mutaciones en el gen codificante de
la tirosin quinasa de Bruton, una proteína transductora de señales que se expresa en las
líneas hematopoyéticas, excepto en las células T y las células NK 10.
La enfermedad de Bruton se caracteriza por frecuentes infecciones bacterianas debidas a
una disminución del número de linfocitos B y de las inmunoglobulinas séricas, se trasmite
con un patrón de herencia recesiva ligada a X 10.
Este caso tiene la particularidad de no tener antecedentes familiares conocidos, lo que
sugiere la posibilidad de que sea una mutación de la actual generación, algo posible y
recogido por la bibliografía revisada 1-2. Es significativa la insuficiencia respiratoria que
presentó y su progreso, que pudo llevarlo a un desenlace fatal y dejó secuelas que
ensombrecen el pronóstico del niño. Esta situación aparece, generalmente, en los primeros
años de vida por infecciones repetidas. La respuesta a la terapéutica con gamma
endovenosa justifica la presencia de un caso de hipogammaglobulinemia congénita o
enfermedad de Bruton.
Se han reportado casos en niñas con patrones de herencia autosómicos recesivos, pero
generalmente tienen una evolución menos grave y no se deben a la falta de la enzima, sino
a un trastorno en la síntesis de cadenas pesadas o ligeras de las inmunoglobulinas, que
impiden también, la síntesis adecuada de las mismas 5. La agresividad del cuadro actual, la
edad de aparición y el sexo, sugiere que se coincida, que la afección que se presentó
responde a la enfermedad de Bruton.
Las dosis de intacglobín que se emplearon, concuerdan con la usada por la mayoría de los
autores 9, aunque algunos recomiendan mayores concentraciones del medicamento. Otros
criterios señalan, que la individualización de la cantidad según la respuesta del paciente es
importante. Deben ser observadas las posibles reacciones adversas que pudieran
presentarse, sobre todo el daño renal. Hasta el momento la cantidad usada en este
paciente se ha mantenido en una dosis promedio de 250 mg/kg, sin que se reportaran
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eventos negativos importantes. Se logró la estabilidad del paciente, que actualmente tiene
18 meses de edad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Conley ME, Doobs AK, Farmer DM, Kill S, Paris K. Primary B Cell Inmodeficiencies
comparisons and contrasts. Annu Rev Immunol. 2009; 27:199– 227.
2. Abbas AK, Lichman AH, Pillai S. Congenital and acquired immunodeficiencies. En:
Cellular and Molecular Immunology. New York: Sounders Company; 2010.p. 445- 470.
3. Marx I. Tyrosine Kinase defect also causes Immunodeficiency. Science.1993; 259: 897920.
4. Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O, Allen RC, Klisak I, et al. Deficient
expression of a B cell Cytoplasmatic Tyrosine in human X Linked agammaglobulinemia.
Cell. 1993; 72 (2):279-290.
5. Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Jouanguy E, Picard C, Puel A, Abel L, et al. Novel
primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases.
Curr Opin Immunol. 2008; 20 (1): 39-48.
6. Bonilla FA, Geha RS. Update on primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin
Immunol. 2006 [citado 13 dic 2012]; 117(2): 435-441.
7. Fischer A. Human primary Immunodeficiency diseases. Immunity. 2008[citado 13 dic
2012]; 27(6): 835-846.
8. Notarangelo LD. Primary Immnodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:51825194.
9. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Inmunoglobulina Humana. En: Formulario Nacional de
medicamentos. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2011.p.568-569.
10. Chun JK, Lee TJ, Song JW, Linton JA, Kim DS. Analysis of clinical presentations of
Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at
Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008; 49(1):28-36.
Recibido: 30 de septiembre de 2013
Aprobado: 30 de octubre de 2013
Dra. María del Carmen García Nieblas. Hospital Pediátrico Provincial Octavio de la
Concepción de la Pedraja. Holguín. Cuba.
Correo electrónico: mgarcia@hpuh.hlg.sld.cu
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