ARTICULOS MAYO 2002 Dra. Hilda Fernández Ovalle Becaria del Instituto de Endocrinología y Nutrición (I.E.N.) Nº 141 TITULO: LOS EFECTOS DE LA ADMINISTRACION DE ESTROGENOS SOBRE LA DENSIDAD MINERAL OSEA EN ADOLESCENTES CON ANOREXIA NERVIOSA. AUTORES: M. T. Muñoz, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology 146: 45-50, 2002. RESUMEN: La amenorrea prolongada y la osteopenia, constituyen dos complicaciones médicas importantes presentes en la mayoría de las pacientes con anorexia nerviosa (AN). La adolescencia es un período particularmente crítico para la formación de la masa mineral ósea. La AN puede conducir a una osteopenia severa, la cual puede no ser reversible. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de una AN prolongada sobre la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar y determinar si la administración oral de estrógenos previene la pérdida ósea en mujeres con ésta enfermedad. Los autores realizaron un estudio prospectivo en 38 mujeres jóvenes amenorreicas (edad media: 17.3 años) con AN, las cuales fueron tratadas con estrógenos (50 mg de etinil estradiol) y gestágenos (0.5 mg de norgestrel) durante 1 año. Fueron estudiadas las variaciones clínicas, índices bioquímicos y DMO, en tres tiempos; después de un período de amenorrea de al menos 12 meses (n=38), después de la administración de estrógenos durante 1 año (n=22) y después de 1 año de seguimiento (n=12). La media inicial de la DMO fue significativamente menor de lo normal -2.1 ± 0.8 d.s.) y menor de -2.5 d.s. por debajo de lo normal en 38 % de las mujeres con AN. El grupo tratado con estrógenos no presentó cambios significativos en la DMO incluso después del período de seguimiento y parcial recuperación del peso. Los niveles de estradiol e IGF-I total fueron significativamente menores a lo largo del estudio. Todos los sujetos tuvieron niveles normales de Tiroxina, TSH y metabolismo del calcio.. Sin embargo, la T3 total, disminuyó en todas las mujeres anoréxicas en los 2 primeros tiempos de estudio y estuvieron dentro de los límites normales después del período de seguimiento. Concluyen, según los datos obtenidos del estudio, que la sustitución de estrógenos no revierte la profunda osteopenia observada en las mujeres jóvenes con AN. Otros factores tales como pérdida de peso, duración de la amenorrea y los bajos niveles de IGF-I totales pudieran contribuir a la pérdida de masa ósea en estas mujeres. Se necesitan nuevas investigaciones que propongan una intervención temprana y con ello evitar los efectos de la pérdida de masa ósea en esta población de mujeres. Nº 142 TITULO: DESARROLLO DE SÍNDROME DE CUSHING SILENTE EN PACIENTES CON INCIDENTALOMA ADRENAL. AUTORES: Luisa Barzon, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology 146: 61-66, 2002. RESUMEN: Los incidentalomas o masas adrenales, se descubren de manera casual por estudios de imágen y constituyen un problema frecuente en la práctica clínica. En la mayoría de los casos, las masas adrenales son adenomas adrenocorticales no secretores. Sin embargo, entre un 5 y 20% de los incidentalomas adrenales son productores autónomos de glucocorticoides. El curso natural de los incidentalomas, especialmente de aquellos con producción glucocorticoidea autónoma subclínica, i.e. síndrome de Cushing subclínico, y el riesgo para desarrollar un síndrome de Cushing manifiesto, es desconocido. Los autores realizaron un seguimiento longitudinal de una serie de 284 pacientes consecutivos con incidentaloma adrenal durante 15 años. De los 284pacientes estudiados en la institución, 98 pacientes ( 23 conhipercortisolismo subclínico) fueron intervenidos quirúrgicamente. De 130 pacientes no operados, con un seguimiento de al menos 1 año, 8 tuvieron hipercortisolismo subclínico al diagnóstico. Los autores describen en detalle a 4 pacientes que desarrollaron un síndrome de Cushing manifiesto después de 1-3 años de seguimiento. Sólo uno de esos pacientes tuvo hipercortisolismo subclínico en el primer diagnóstico. El riesgo acumulado estimado para un incidentaloma adrenal no secretor para desarrollar hiperfunción subclínica fue un 3.8 % después de 1 año y 6.6 %después de 5 años. Para los pacientes con masas y sobreproducción glucocorticoidea autónoma subclínica, el riesgo acumulativo estimado para desarrollar un síndrome de Cushing manifiesto fue de 12.5 % después de 1 año. Estos resultados indican que en los pacientes con incidentalomas adrenales, el riesgo de progresión a un síndrome de Cushing manifiesto no es bajo. Más aún, el hipercortisolismo subclínico puede conducir a un incremento del riesgo de desarrollar efectos negativos inducidos por los esteroides (hipertensión arterial y disturbios metabólicos). Es aconsejable un seguimiento hormonal y bioquímico cuidadoso en todos los pacientes que no necesiten cirugía en la primera presentación. Nº 143 TITULO: TABACO Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIACA CORONARIA ENTRE MUJERES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2. AUTORES: Wael K. Al-Delaimy, et al. REVISTA: Arch Internal Med. 162: 273-279, 2002. RESUMEN: La diabetes confiere un incremento sustancial del riesgo a desarrollar enfermedad coronaria cardíaca (ECC), especialmente entre mujeres. El tabaco es un factor de riesgo ya establecido para ECC en la población general. Sin embargo, la magnitud entre la asociación entre el hábito de fumar y el riesgo de ECC en mujeres diabéticas no ha sido bien establecido. Los autores realizan este estudio con el objetivo de confirmar la relación entre el hábito de fumar cigarrillos y el riesgo de desarrollar ECC entre mujeres con diabetes tipo 2 en la cohorte del Nurses Health Study. El Nurses Health Study, es un estudio de cohorte prospectivo de 121 700 mujeres enfermeras registradas en Estados Unidos, realizado en 11 estados y con un seguimiento desde el 1 de julio de 1976 hasta el 1 de julio de 1996, el cual representó un total de 6547 mujeres diagnosticadas de diabetes mellitus tipo 2. La incidencia de casos de ECC fue el objetivo principal de este estudio. Los autores documentaron 458 casos de ECC (200 casos fatales relacionados con ECC y 258 infartos de miocardio no fatales) durante 20 años de seguimiento (68 227 personas - año). Encontraron una relación dosis respuesta entre el hábito de fumar y el riesgo de ECC entre mujeres diabéticas. Comparadas con las que nunca fumaron, el riego relativo (RR) para ECC fue 1.21 (95 % de Intervalo de Confianza [IC], 0.971.51) para exfumadores, 1.66 (95 % IC, 1.10-2.52) para fumadores de 1 a 14 cigarrillos al día, y 2.68 (95 % IC, 2.07-3.48) para fumadoras de 15 o más cigarrillos al día en el análisis multivariable (P< 0.001) El RR multivariable de ECC entre mujeres diabéticas que han dejado de fumar durante más de 10 años fue similar que entre las mujeres diabéticas que nunca fumaron (RR, 1.01; 95% IC, 0.73-1.38). En el análisis secundario envolviendo a las mujeres diabéticas y no diabéticas, el RR multivariable ajustado de ECC para aquellas con diabetes que continúan fumando (³ 15 cigarrillos al día) comparado con aquellas que nunca fumaron fue 7.67 (95% IC, 5.88-10.01). Estos resultados tienen importantes implicaciones clínicas y de salud pública y apoyan firmemente a las recomendaciones de la American Diabetes Asociation. El fumar cigarrillos está fuertemente asociado con el incremento de riego de ECC entre mujeres con diabetes mellitus tipo 2. Más aún, dejar de fumar, parece disminuir sustancialmente el exceso de riesgo; las mujeres con diabetes deberían ser seriamente advertidas contra el tabaco. Nº 144 TITULO: EFECTO DE LA TIBOLONA EN EL PERFIL LIPOPROTEICO POSTMENOPAUSICAS CON HIPERLIPO-PROTEINEMIA TIPO III. DE MUJERES AUTORES: F. de Beer, et al. REVISTA: Journal of Internal Medicine 251: 148-155, 2002. RESUMEN: La disbetalipoproteinemia familiar (DLF) es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de las lipoproteínas, causada por una disfunción de la apolipoproteína E ( APO E ). En estudios clínicos previos sobre el efecto del tibolone (Esteroide sintético) en mujeres postmenopáusicas, se ha visto que éste fármaco previene la pérdida de masa ósea y regula los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. Los autores se proponen, con este trabajo, investigar el efecto a corto plazo del tratamiento con tibolona sobre los niveles de lípidos plasmáticos y lipoproteínas en mujeres postmenopáusicas con hiperlipoproteinemia (HLP) tipo III. Los pacientes fueron randomizados para recibir de forma cruzada y doble ciego, una dosis fija de tibolona, 2.5 mg una vez al día o placebo durante 8 semanas. Los dos períodos de tratamiento fueron separados por un período de lavado de 6 semanas. En cada visita se recogió el peso corporal y la presión sanguínea. Antes y después de cada período de tratamiento, se obtuvieron muestras de sangre venosa en ayunas para mediciones bioquímicas. Se reclutaron mujeres postmenopáusicas con HLP III (edad £ 65 años) de las Clínicas de Lípidos de la Universidad de Leiden, del Centro Médico de Amsterdam, del Centro Médico de Utrecht y del Hospital Universitario de Rotterdam. Cinco de 25 mujeres con HLP III fueron elegidas para ser incluidas en el estudio. Cuatro de las cinco pacientes incluidas, completaron el estudio de acuerdo con el protocolo. Una paciente fue excluida ya que sus niveles de colesterol aumentaron por encima de 20 mmol L-1. Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol total disminuyeron de 6.82 ± 3.58 a 2.45 ± 1.36 mmol L-1 y de 13.53 ± 3.64 a 6.61 ± 2.03 mmol L-1, respectivamente ( P < 0.05). El Indice de Masa Corporal (IMC) permaneció sin cambios. El porcentaje de hemoglobina glicada disminuyó significativamente de 5.8 a 5.3 %. El tratamiento con tibolona resultó en una reducción profunda de los niveles de apoproteína E, VLDL colesterol y triglicéridos VLDL ( reducción media de 66, 77 y 70 %, respectivamente, P < 0.05). Concluyen que la tibolona tiene efectos beneficiosos sobre el perfil de las lipoproteínas en mujeres postmenopáusicas con HLP III. El compuesto fue bien tolerado en la mayoría de las pacientes y no causó hemorragias vaginales mensuales como otros tratamientos de terapia hormonal sustitutiva. Nº 145 TITULO: SECUELAS NEUROLOGICAS EN NIÑOS NACIDOS DESPUES DE UNA FERTILIZACION IN VITRO: UN ESTUDIO BASADO EN LA POBLACION. AUTORES: B. Stromberg, et al. REVISTA: Lancet 359: 461-465, 2002. RESUMEN: Alrededor de 50 000 niños nacen en el mundo cada año por medio de FIV, sin embargo, los efectos de la FIV a largo plazo y las secuelas neurológicas se desconocen. El objetivo de los autores con este trabajo fue comparar la frecuencia de tales problemas entre los niños nacidos por FIV y controles. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población en el cual compararon el desarrollo de problemas neurológicos de 5680 niños nacidos después de FIV, con 11 360 controles. Fueron seleccionados 2060 gemelos nacidos después de FIV y un segundo grupo de controles (n=4120). Los datos de los problemas neurológicos se obtuvieron de las historias clínicas de Centros de Habilitación Suecos. Los niños nacidos después de FIV, parece que necesitaron una mayor cantidad de servicios de habilitación que los controles (OR 1.7, 95 % IC 1.3-2.2). Para los nacidos únicos el riesgo fue de 1.4 (1.0-2.1). El diagnóstico neurológico más común fue parálisis cerebral, para lo cual niños nacidos después de FIV tuvieron un aumento de riesgo de 3.7 (2.0-3.6) y los nacidos únicos por FIV de 2.8 (1.3-5.8). Se sospechó un retraso en el desarrollo 4 veces mayor (1.9-8.3) en niños nacidos después de FIV. Gemelos nacidos después de FIV no difirieron de gemelos controles en relación al riesgo de secuelas neurológicas. Los niños con bajo peso al nacer y prematuros son los que necesitaron más habilitación que los nacidos a término. La edad materna no afectó al riesgo. Este estudio sugiere que los niños nacidos después de FIV tienen un aumento del riesgo de desarrollar problemas neurológicos, especialmente parálisis cerebral. Estos riesgos son debidos en gran medida a alta frecuencia de embarazos gemelares, bajo peso al nacer y prematuridad entre éstos niños. Para limitar estos riesgos, los autores recomiendan que sólo sea transferido un embrión durante la FIV. Nº 146 TITULO: LA CERIVASTATINA Y EL FENOFIBRATO MEJORAN LA VASOREACTIVIDAD EN PACIENTES CON HIPERLIPIDEMIA COMBINADA. AUTORES: M. sebestjen, et al. REVISTA: Journal of Internal Medicine 251: 77-85, 2002. RESUMEN: Los autores de este trabajo realizan un estudio prospectivo, a doble ciego, para comparar los efectos vasorreactivos de la cerivastatina (una estatina de nueva generación, recientemente retirada del mercado para estudio de posibles efectos secundarios indeseables) y el fenofibrato, en 38 varones asintomáticos con sobrepeso, no fumadores, entre 40 y 60 años con hiperlipidemia combinada. Después de 6 semanas con el tratamiento dietético de fase I, de la Asociación Americana del Corazón, fueron sometidos a un tratamiento durante 12 semanas bien con fenofibrato (250 mg al día) o cerivastatina. La dosis diaria de cerivastatina fue de 0.2 mg durante 6 semanas y aumentó posteriormente a 0.4 mg al día, si el LDLcolesterol no disminuyó por debajo de 3.0 mmol L-1. Se midió mediante ecografía de alta resolución la dilatación mediada por el flujo (DMF) (endotelio dependiente) y dilatación inducida por nitroglicerina (DIN) (endotelio independiente) de la arteria braquial. El DMF aumentó de 3.4 ± 3.3 a 9.3 ±n2.4 % (P < 0.001) en el grupo de la cerivastatina, y de 3.3 ± 2.8 a 6.5 ± 3.1 % (P<0.001) en el grupo del fenofibrato, la mejoría fue significativamente mejor después de la cerivastatina (P=0.006). DIN aumentó de 11.5 ± 4.1 a 16.2 ± 3.5 % (P<0.01) y de 11.1 ± 2.5 a 16.0 ± 2.9 % (P<0.01), respectivamente, no encontrándose diferencias entre los grupos. La cerivastatina redujo el colesterol total en un 24% , LDL-colesterol en 31%, triglicéridos en 24%, LDL-ox en un 29% y aumentó la HDL-colesterol en un 5%, mientras que después del fenofibrato estos cambios fueron -15, -13, -41, -17 y 18% respectivamente. Sólo la disminución de LDL-colesterol fue un predictor independiente de la mejoría de DMF. La mejoría de la dilatación inducida por DIN no se correlacionó con los cambios en los lípidos plasmáticos. Concluyen que los resultados de este estudio sugieren que en los pacientes con incremento de la LDL-c y TGC, la reducción de LDL-c fue más importante que la reducción de TGC.Tanto la cerivastatina y el fenofibrato conducen a una mejoría de la dilatación de la arteria braquial endotelio dependiente y endotelio independiente en pacientes con sobrepeso, con hiperlipidemia combinada y otros factores de riesgo de arterioesclerosis. Los efectos sobre la DMF fueron mayores en sujetos que recibieron cerivastatina que en sujetos que recibieron fenofibrato, pero los efectos sobre DIN fueron iguales en ambos grupos. Nº 147 TITULO: ÁCIDO ZOLEDRONICO INTRAVENOSO EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS CON BAJA DENSIDAD MINERAL OSEA. AUTORES: Ian R. Reid, et al. REVISTA: N Engl J Med, 364: 653-661, 2002. RESUMEN: Los bifosfonatos orales han sido usados para el tratamiento de la osteoporosis, tanto para incrementar la densidad mineral ósea como para disminuir el índice de fracturas. Sin embargo, estos fármacos tienen limitaciones a largo plazo, por el desarrollo de intolerancia gastrointestinal y pobre o variable absorción por el tracto disgestivo. La administración intravenosa de bifosfonatos puede ser el camino para solventar estos problemas. Aun cuando se ha usado esta vía de administración de los bifosfonatos, la dosis óptima y los intervalos de las dosis no han sido estudiadas sistemáticamente. Los autores realizaron un ensayo randomizado, a doble ciego y controlado por placebo de un año de duración, donde estudiaron los efectos de 5 regímenes de ácido zoledrónico, el más potente bifosfonato, sobre el turnover y la densidad ósea en 351 mujeres postmenopáusicas con densidad mineral ósea baja. Las mujeres recibieron placebo o ácido zoledrónico en dosis de 0.25 mg, 0.5 mg o 1 mg a intervalos de 3 meses. Además, un grupo recibió una dosis anual total de 4 mg como una dosis única, y otro recibió dos dosis de 2 mg cada una, en períodos de 6 meses. La densidad mineral ósea en la columna lumbar fue el principal objetivo. Hubo aumento similares en la densidad mineral ósea en todos los grupos de ácido zoledrónico para valores en la columna vertebral que fueron de 4.3 a 5.1% más alto que aquellos del grupo placebo (P<0.001) y valores del cuello femoral que fueron de 3.1 a 3.5 % más alto que aquellos del grupo placebo (P<0.001). Marcadores bioquímicos de la reabsorción ósea fueron significativamente suprimidos a través del estudio en todos los grupos del ácido zoledrónico. Mialgia y pirexia ocurrió más comúnmente en los grupos de ácido zoledrónico, pero el abandono del tratamiento relacionado con la terapia fue similar en el grupo de placebo. Concluyen que las infusiones intravenosas de ácido zoledrónico dado a intervalos de hasta 1 año, produce efectos sobre el turnover óseo y la densidad mineral ósea tan grande como los conseguidos con las dosis orales diarias con bifosfonatos, sugiriendo que una infusión anual de ácido zoledrónico puede ser un tratamiento efectivo para la osteoporosis postmenopáusica. Nº 148 TITULO: ALTA INGESTA DE FITOESTROGENO EN LA DIETA SE ASOCIA CON UNA MAYOR DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS PERO NO EN PREMENOPAUSICAS. AUTORES: Jie Mei, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 5217-5221, 2001. RESUMEN: La osteoporosis es una importante enfermedad metabólica ósea que afecta a la mayoría de las mujeres postmenopáusicas. Para el tratamiento de esta enfermedad se ha utilizado la terapia hormonal sustitutiva (THS, pero desafortunadamente esta terapia presenta muchos efectos colaterales adversos. Los fitoestrógenos son un grupo de compuestos no esteroideos derivados de las plantas y en estudios animales se ha demostrado que tienen un efecto protector contra la pérdida de hueso después de la ovariectomía. Sin embargo, no existen datos sobre la ingesta de fitoestrógenos en la dietani de su relación con la densidad mineral ósea (DMO) en humanos. Los autores realizaron un estudio donde participaron 650 mujeres del sur de China, entre 19-86 años, para determinar la ingesta de fitoestrógenos en la dieta, por medio de un cuestionario de frecuencia alimentaria. Se midió la DMO de la columna lumbar y la cadera por medio de una absorciometría dual. Los sujetos fueron analizados en relación a varios perfiles de ingesta de fitoestrógenos. Entre las mujeres postmenopáusicas (n=357), diferencias significativas en la columna lumbar ( L2-4) DMO (0.820 ± 0.145 vs. 0.771 ± 0.131 g/cm2, P< 0.05) y DMO del triángulo de Ward (0.450 ± 0.151 vs. 0.415 ± 0.142 g/cm2; P < 0.05) se encontró entre la más alta y la más baja ingesta de isoflavona después de ajustar por edad, altura, peso, años de la menopausia, tabaco, consumo de alcohol, uso de THS e ingesta de calcio diaria. Las mujeres con la mayor ingesta de isoflavona tuvieron significativamente niveles más bajos de PTH sérica ( 19.38 ± 14.61 vs. 26.56 ± 11.19 pg/ml; P< 0.05), osteocalcina (4.95 ± 3.61 vs. 6.69 ± 5.05 mg/litros; P=0.05), y N-telopéptido urinario (34.18 ± 25.31 vs. 49.66 ± 41.00 nmol colágeno óseo equivalentes/mmol creatinina; P<0.05) cuando se comparó con aquellos con la menor ingesta de isoflavona. No hubo asociación entre ingesta de fitoestrógenos en la dieta y densidad mineral ósea cuando se estudió en las mujeres premenopáusicas con altos niveles de estrógenos endógenos (n=293). Concluyen que los resultados de este estudio sugieren que una ingesta diaria elevada de isoflavonas está asociada con un aumento de la DMO en la columna lumbar y en la región de la cadera en mujeres postmenopáusicas, aunque esta relación no es estadísticamente significativa. La alta ingesta de isoflavona puede ayudar a revertir el estado de hiperparatiroidismo secundario asociado con la retirada de estrógeno y por tanto bajar el índice del turnover óseo en las mujeres postmenopáusicas. Nº 149 TITULO: TRATAMIENTO POSTNATAL TEMPRANO DE HIPOGONA-DISMO HIPOGONADOTROFICO CON FSH Y LH RECOMBI-NANTE HUMANA. AUTORES: Katharina M Main, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology 146: 75-79, 2002. RESUMEN: Los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico pueden ser diagnosticados immediatamente después del nacimiento debido a la existencia de micropene ycriptorquidea, combinados con niveles subnormales de LH y FSH durante el período postnatal. Estos niños pueden ser tratados de forma temprana al diagnóstico con terapia hormonal sustitutiva y evitar los trastornos producidos por el déficit de gonadotrifinas en la edad adulta. El objetivo de los autores fue investigar si el tratamiento postnatal de esos pacientes con gonadotrofinas, pudiera asemejar al desarrollo fisiológico, mejorando el crecimiento testicular y la potencial fertilidad en la vida adulta. Presentaron a un paciente al cual le diagnosticaron un micropene al nacer. Se midieron las concentraciones hormonales en suero mensualmente después del parto: LH y testosterona fueron indetectables, FSH e inhibina B estuvieron por debajo de lo normal (0.050.17 UI/L y 79-112 pg/ml respectivamente). Desde los 7.9 a los 21.3 meses de edad, el paciente fue tratado con FSH y LH humana recombinante en dosis de 20 y 21.3 UI s.c. dos veces a la semana respectivamente. Durante el tratamiento las concentraciones de LH, FSH, inhibina B y estradiol aumentaron a valores dentro de los límites normales (0.7-1.88 UI/L, 0.17-3.24 UI/L, 121-268 pg_/ml y 40-55 pmol/L respectivamente) mientras que los niveles séricos de testosterona permanecieron indetectables. La longitud del pene aumentó de 1.6 a 2.4 cm y el volumen testicular, estudiado por medio de ultrasonidos, aumentó en un 70 %. No se observaron situaciones adversas significativas. Concluyen los autores, que el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrófico en la infancia con FSH y LH recombinante humana, induce el crecimiento testicular y del pene y aumenta las concentraciones séricas de inhibina B, logrando un desarrollo fisiológico similar a lo que ocurre después del nacimiento en condiciones normales. Nº 150 TITULO: ASOCIACIÓN ENTRE VARIACIÓN GENETICA EN EL GEN PARA EL FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE A LA INSULINA TIPO-I (IGF-I) Y EL BAJO PESO AL NACER. AUTORES: Norbert Vaessen, et al. REVISTA: Lancet 359: 1036-1037, 2002. RESUMEN: El hallazgo de un bajo peso al nacer, constituye un predictor importante para la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular en la edad adulta. A pesar de ello, los autores, han querido mostrar que le relación entre el bajo peso al nacer y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular está estrechamente relacionado con una alteración genética; específicamente un polimorfismo en el gen para la IGF-I. Se trata de un sub-estudio de un estudio de Rotterdam, donde recogieron el peso al nacer y el DNA de 463 adultos, incluidos 97 con diabetes tipo 2. La diferencia entre el peso al nacer y el genotipo fue mas fuerte entre los individuos con historia de diabetes (p=0.001). Los individuos que no tenían el alelo 192 BP ( tipo salvaje) del polimorfismo tuvieron 215 gr menos de peso al nacer que aquellos homocigoticos para su alelo (95% IC -411-10). Con estos datos los autores concluyen que la variación genética que afecta al crecimiento fetal puede influir en la asociación entre bajo peso al nacer y la susceptibilidad de padecer diabetes y enfermedad cardiovascular en la vida adulta.