Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIDAD CIENTÍFICA AVANCES FARMACOLÓGICOS Terapia inmunosupresora MARIÁN CARRETERO Vocal de Distribución del COF de Barcelona. La terapia inmunosupresora, aunque cara, puede mejorar la calidad de vida del paciente sometido a trasplante al reducir los episodios de rechazo agudo y crónico. La reducción del número de episodios de rechazo supone un ahorro de costes y la posibilidad de que un mayor número de pacientes puede beneficiarse de los escasos órganos disponibles. n la actualidad, el tratamiento E inmunosupresor tiene dos aplicaciones principales: prevención con actividad demostrada para la prevención del rechazo agudo son: micofenolato mofetil, ciclosporina, del rechazo agudo/crónico y trata- tacrolimus, azatioprina y corticoimiento del rechazo agudo. La expe- des. riencia clínica establece que la clasificación terapéutica de un agente inmunosupresor está determinada Terapia de rescate por la eficacia de su aplicación en lugar de por su clase bioquímica. Por su parte, la terapia de rescate es el tratamiento de un episodio de rechazo agudo mediante la adminisTerapia de prevención tración de fármacos con eficacia demostrada en rescate. Este tipo de teLa terapia de prevención reduce la rapia consiste en la adición de una incidencia y la frecuencia del recha- de estas drogas a un régimen inmuzo. Los agentes inmunosupresores nosupresor de prevención del rechaprofilácticos se administran en el zo hasta que se produzca la resoluperíodo inmediatamente posterior y ción del episodio de rechazo agudo. de forma crónica para el manteni- La terapia de rescate de primera límiento. Los agentes preventivos nea consiste normalmente en la ad- 140 OFFARM ministración de un corticoide por vía venosa, mientras que los agentes de segunda línea incluyen anticuerpos policlonales, como globulina antitimocítica (ATG) o globulina antilinfocitaria (ALG) y el anticuerpo monoclonal de origen murino muromonab-CD3. Algunos de los fármacos inmunosupresores utilizados en la prevención del rechazo agudo, son también eficaces en el tratamiento del rechazo agudo, como por ejemplo, tacrolimus y micofelonato mofetil. Terapia de inducción La terapia de inducción consiste en la administración de agentes de rescate en un entorno profiláctico. VOL 16 NÚM 4 ABRIL 2002 Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. AVANCES FARMACOLÓGICOS La utilización de este tipo de terapia se realiza en el período previo a la intervención quirúrgica y durante el postrasplante inmediato. Esta terapia también se puede utilizar para retrasar la administración de la primera dosis de agentes inhibidores de la calcineurina, para poder preservar el aloinjerto de los efectos nefrotóxicos de ciclosporina o tacrolimus en el período de postrasplante inmediato. Terapia de combinación En la mayoría de las unidades de trasplante se utilizan combinaciones de agentes inmunosupresores indicados en la prevención del rechazo agudo acompañado, o no, de un agente de inducción. La terapia de combinación permite administrar dosis más bajas de cada agente, por lo que se minimizan los efectos secundarios y toxicidades, a la vez que el efecto inmunosupresor puede ser aditivo. La terapia inicial consiste normalmente en la adiministración de ciclosporina en combinación con micofenolato mofetil, o azatioprina y corticoides (terapia triple). La terapia cuádruple incluye una terapia de inducción con anticuerpos como ALG, ATG o muromonabCD3, al inicio del tratamiento. Daclizumab La introducción de daclizumab supone la posibilidad de utilización de un anticuerpo con eficacia demostrada en la prevención del rechazo agudo en trasplante. Daclizumab está indicado para la prevención del rechazo agudo y proporciona una inmunosupresión eficaz durante todo el período de mayor riesgo que dura 120 días tras el trasplante, reduciendo la incidencia de rechazo. Los pacientes sometidos a trasplante renal que reciben daclizumab no presentan un aumento del riesgo de experimentar efectos adversos asociados con la terapia inmunosupresora, ni requieren una monitorización adicional a consecuencia de su administración; todo ello es debido a VOL 16 NÚM 4 ABRIL 2002 Esquema gráfico de la respuesta inmune Macrófago Célula dentrítica IL-12 IL-2 IL-1 IL-2 IFNy IL-4 IFNy IL-2 Actividad citocida activada por los macrófagos y producción de citocinas inflamatorias Proliferación de células T TH TH IFNy Inducción de antígenos de Clase II en muchas células Clave TH = célula T helper NK = célula natural killer TC = célula citotóxica precursora CTL = célula citóxica efectora B = célula B P = célula plasmática IL-2 IFNy TH TH IL-2 IFNy IL-4 TH IL-2 IFNy Proliferación de células T NK IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 TH B Aumento de la actividad CTL citotóxica P Proliferación y diferenciación en Actividad citotóxica células plasmáticas secretoras efectora después de la interacción con de anticuerpos antígenos del MHC The Handbook of Transplant Inmunology Wood K (ed.) MedSci Publication, 1995 Actividad ADCC de fijación del complemento Las respuestas inmunes mediadas por los linfocitos T requieren la transformación de éstos de un estado de reposo a un estado activado. La activación de los linfocitos T requiere dos señales (Waldmann & Goldmann 1989). Se inicia con el procesamiento, la presentación y la interacción apropiada del antígeno con un receptor de superficie, diana y específico, de los linfocitos T, y va seguida de la expresión de interleucina-2 (IL-2) y el receptor de IL-2 (IL-2R) de alta afinidiad, por el linfocito T. su eficacia bien establecida y excelente perfil de seguridad. En la actualidad, el siguiente desafío es controlar la incidencia de rechazo crónico y eliminar la nefrotoxicidad y la tendencia de los inmunosupresores disponibles a aumentar el riesgo de infecciones y neoplasias. Hasta el momento, los fármacos inmunosupresores poseían importantes limitaciones: – Carecer de selectividad inmunológica. Al no ser específicos del aloantígeno, no sólo tienen como objetivo las células implicadas en la respuesta inmune dirigida por el aloantígeno del donante, sino también, los leucocitos involucrados en otras respuestas inmunes relacionadas con los agentes infecciosos. – Poseer una eficacia limitada. El rechazo agudo y crónico continúa siendo un importante problema clínico. – Producir inmunodeficiencia. Que puede dar lugar a infecciones oportunistas y a un aumento de las neoplasias inducidas por virus. – Poseer efectos adversos. Los anticuerpos policlonales, tales como ALG y ATG, son sueros con actividad inmunosupresora potente que se producen en conejos y caballos. Producen una linfopenia profunda y una depleción de linfocitos T prolongada, efectos que dan lugar a un aumento del riesgo de que se desarrollen neoplasias e infecciones oportunistas. Uno de los principales problemas derivados de la administración de anticuerpos policlonales es la inmunosupresión excesiva, que está asociada con la falta de especificiOFFARM 141 Documento descargado de http://www.doymafarma.com el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ICAM-1 CD4 LFA-1 dad de los anticuerpos. Se puede que se utilizó en trasplante fue mu- noácidos extrañas para el sistema manifestar en forma de infección, romonab-CD3, un anticuerpo mo- inmunológico humano aunque sobre todo de tipo viral, por noclonal murino con eficacia de- pueden seguir siendo inmunogénicos, lo que limita su eficacia y acorta su vida media sérica, reduciendo su potencial de uso repetido. Moléculas de interacción con los linfocitos T/células Los anticuerpos monoclonales presentadoras de antígeno humanizados conservan sólo los componentes mínimos necesarios del anticuerpo de ratón, sólo el lugar de unión al antígeno se combiLinfocito Receptores del T factor de na con la estructura de la región V crecimiento humana y las secuencias de la región C humana. Estos anticuerpos monoclonales conservan la capaciMoléculas Receptores de: dad para reconocer secuencias dia«de adhesión» TCR na, pero son menos inmunogéniInterleucinas 1-12 LFA-1, CD2 Interferones Péptido Ag CD4, CD8 cos que los anticuerpos de ratón o Factores de necrosis LFA-3, ICAM-1 tumoral, etc. MHC CD28, B7 etc. quiméricos. Estas características del diseño mejoran las propiedades farmacocinéticas del anticuerpo y reducen su inmunogeniciFactor de Otras dad, lo que permite prolongar el crecimiento células período de tratamiento y adminisCélulas prsentadoras del antígeno trar tratamientos repetidos. La vida media sérica larga de estos antiReimpresión de: Trends Pharmacol Sci, Vol 14, cuerpos monoclonales implica que Waldmann H. y Cobbold S. The use of monoclonal se puedan manipular como una antibodies to achieve inmunological tolerance, p143-8, Copyright 1993, con permiso de Elsevier Science proteína endógena.Daclizumab es un fármaco inmunosupresor diseñado a medida específicamente ejemplo, citomegalovirus (CMV), y mostrada para retrasar el rechazo en para superar los defectos generales da lugar a una morbilidad e incluso el período postrasplante inicial e in- de los anticuerpos monoclonales. mortalidad significativa del paciente. vertir los episodios de rechazo agudo Se trata de una versión humanizaincluso en pacientes que no responden a esteroides a dosis altas y a A través de la ingeniería Anticuerpos monoclonales ALG policlonales. Pero el uso de muromonab se asocia a efectos se- genética se están creando Un agente inmunosupresor ideal cundarios producidos por la liberanuevos anticuerpos estaría dirigido selectivamente a ción de citoquina tales como fiebre, monoclonales murinos los linfocitos T destinados a parti- escalofríos, cefaleas, mialgia, náuseas, para superar los cipar en la reacción inmune al an- vómitos y diarrea. La inmunosupretígeno del donante. Puesto que el sión no selectiva del fármaco da luproblemas asociados, péptido Tac es selectivo para las gar también a una incidencia alta de especialmente la células T activadas, un anticuerpo infecciones oportunistas y linfomas. monoclonal que inactivase selectiSe han desarrollado diversos anti- inmunogenicidad, como vamente estas células, inhibiría las cuerpos monoclonales murinos de son los anticuerpos respuestas inmunes incipientes o alta afinidad, son específicos de difeen curso, sin suprimir la inmuni- rentes epítopes presentes en la cademonoclonales dad natural o la capacidad para na alfa. Estudios experimentales han quiméricos o producir una respuesta inmune es- demostrado su eficacia pero los repecífica a un antígeno nuevo, una sultados obtenidos en pacientes no vez completada la terapia anti Tac. han sido del todo satisfactorios. da obtenida por ingeniería genétiDesde principios de los años 80 A través de la ingeniería genética ca. La mayor parte de la molécula se han desarrollado una serie de se están creando nuevos anticuer- está elaborada a partir del IgG1 anticuerpos monoclonales dirigi- pos monoclonales murinos para humano, tiene una vida media cirdos contra varios procesos de la superar los problemas asociados, culante más larga, inmunogeniciactivación de los linfocitos T. La especialmente la inmunogenici- dad reducida y una actividad citomayoría están dirigidos a los re- dad, como son los anticuerpos mo- tóxica in vitro dependiente del anceptores celulares de superficie. noclonales quiméricos o humani- ticuerpo elevada. ■ Los anticuerpos monoclonales se zados. han investigado experimentalmenLos anticuerpos monoclonales te, obteniéndose resultados varia- quiméricos están compuestos por bles, en terapia de inducción para regiones constantes humanas y rela prevención del rechazo agudo giones variables de cadenas pesadas resistente a esteroides. y ligeras de ratón, por consiguiente El primer anticuerpo monoclonal contiene menos secuencias de ami142 OFFARM VOL 16 NÚM 4 ABRIL 2002