Un concepto aún vigente JJAlonso.Enero-2011 ` ` ` ` MOTIVACIÓN La fiebre de origen desconocido(FOD) sigue siendo un problema diagnóstico, aunque menos frecuente El reparto etiológico cambia al incorporarse nuevos medios diagnósticos La complejidad del problema, por su rareza, puede superar los algoritmos diagnósticos usuales JJAlonso.Enero-2011 ` ` OBJETIVO Documentar las dificultades diagnósticas de la FOD ◦ En un paciente con tres procesos posiblemente relacionados ◦ Sin conclusión etiológica definitiva en la necropsia ` Y reseñar algunas anotaciones sobre los cuatro diagnósticos clínicos finales JJAlonso.Enero-2011 ` AP:TB pulmonar tratada, HTA ligera ` EA.Consulta en Hematología por neutropenia(900/µL) en 2007 ` No anemia; macrocitosis ligera; B12:144 pg; ACP y AFI negativos GSP: gastritis crónica HP +(se erradica). Aspirado de médula ósea: freno madurativo en serie blanca TAC TAP: normal ` ` ` ` ` ` Diagnóstico:Carencia de B12⇨Tto:B12 mensual No mejora con B12;anemización(Hb:10 g) con reticulocitos bajos; neutrófilos estables.No infecciones Anal:↑-γglobulinemia(2.2 g/dl) ;PCR:5 mg/dl.VS:120 JJAlonso.Enero-2011 ` Marzo-2008:en consultas de M.interna ◦ Artralgias, ↓peso, nódulos subcutáneos dolorosos. Explor.:lesiones residuales. Biopsia:fibrosis e infiltrado linfocitario en dermis. PPD:14 mm ` Anal: VS:120; Hb:10 g; reticulocitos bajos; neutróf:≃;PCR:47 mg/dl. F.reumatoide:30,↑-γglob policlonal. ECA normal. No CMU. ` ` ` VIH,HCV,ANA:(-). Médula ósea:plasmocitosis de 5-10%(Diag.AP:mieloma)(¿?) Inmunofenotipo de sp: 7% linfos clonales (γδ)+; CD(2,3,5,8,16,56,57 )+ Enviado a la CMI de gammapatías monoclonales JJAlonso.Enero-2011 ` Julio-08: persiste SAG, artralgias, nódulos dolorosos con tumefacción recurrente del pie dcho.A la expl:nódulo sc doloroso. Mejora con AINE y dosis bajas de prednisona. Baja PCR; menor ↓ de VS. Hb:10-11 g/dl. ` ` ` Marzo-09: condritis auricular izq. Rápida mejoría con dosis decrecientes de prednisona (inicial: 15 mg) Ecocardio(E-2010):FEVI:66% Diagnóstico: ◦ Probable policondritis(recurrente) con paniculitis asociada) ◦ Linfocitosis clonal T(γδ)+en sangre periférica ◦ En F-2010:TVP de MID(estudio de trombofilia:negativo) JJAlonso.Enero-2011 ` ` ` ` ` 14-julio-10:deterioro de estado general y anemización desde un mes antes; desde una semana antes fiebre , disnea. En Urgencias:38.5 ºC. Rx:no neumonía Hb:6.6 g; VCM:107;N. y plaq.normales.PCR:40 mg/dl. VS:107;Alb:2.4 g/dl. F alcal:133 U/L TAC TEP : no embolismo; derrame pleural ligero Hemocultivos: negativos Mejoría transitoria con ceftriaxona, transfusión y diuréticos. Se pide ecocardio. JJAlonso.Enero-2011 ` ` PFR: restricción leve Se aumenta prednisona(20 mg/d) y se inicia MTX semanal(7.5 mg) ` A los 10 días reaparece la fiebre(39º) con anemización, (SOH:-), deterioro del estado general y disnea. Se instaura tto con rifa-INH-ciprofloxacino (después de cultivos). La fiebre se controla con naproxeno. ` Se inicia estudio de FOD.: ◦ TAC TAP:sin cambios ◦ Hemocultivos (incluidos para MB), cultivos de MO(MB, hongos); LCR(bact, MB, hongos); serologías(RPR, enterovirus, parvovirus, VIH, Borrelia burdogferi); AAC: todo negativo o normal ◦ PCR para enterovirus (plasma, faringe, LCR). Copro para enterovirus ◦ Biopsia de médula ósea para AP, IF y cultivos(negativos) ◦ Inmunofenotipo (sp y MO):persiste la pequeña población clonal conocida JJAlonso.Enero-2011 ` ` ` ` ` ` 28-J:Anemización, deterioro general y disnea. Se transfunden 2 CH A la exploración: crepitantes y tercer tono en punta Ecocardio:FEVI:39%; sugiere miocardio no compactado(MNC).Recomiendan RMN RMN:FEVI:27%;compatible con MNC Troponina T:0.23⇨1.7;CPK:normal Diagnóstico: ◦ Miocarditis subaguda (inmune?;postviral?) con insuficiencia cardíaca 2ª ◦ FOD secundaria ◦ Previos ` HC a cardiología: creen necesario cateterismo para descartar cardiopatía isquémica como causa JJAlonso.Enero-2011 ` ` 3-agosto: Rx:edema agudo de pulmón Sat Hb:84% Traslado a UCI: ◦ No mejoría clínica ni de Rx a pesar de balances negativos(inotrópicos y diuréticos) ◦ Suspenden naproxeno y reducen esteroides: reaparece la fiebre y persiste pese a ABS(vanco-tazocel-tuberculostát.) ◦ PCR:44 mg/dl;procalcitonina:2.6-0.5ng/ml ◦ Precisa intubación.Broncoscopia:negativa para infección ◦ Se ponen inmunoglobulinas IV(13-agosto) ◦ No se consigue hacer cateterismo ◦ Empeora la f. renal:oligoanuria ` Fallece en esta situación JJAlonso.Enero-2011 ` ` ` ` ` SE HACE NECROPSIA: Edema pulmonar con algún foco bronconeumónico agudo Hígado intensamente congestivo Riñones congestivos; necrosis tubular Corazón: ◦ Coronarias normales ◦ Intenso infiltrado inflamatorio crónico linfoplasmocitario(policlonal) en endo, peri y miocardio; infiltrado inflamatorio agudo en miocardio con necrosis miocárdica ◦ Conclusión de AP: xPancarditis aguda y crónica xEdema pulmonar bilateral con bronconeumonía aguda izq xSignos de shock( riñón, hígado, bazo) JJAlonso.Enero-2011 ` DIAGNÓSTICOS FINALES (con los datos de necropsia) ◦ Miocarditis subaguda, probablemente inmune (¿postviral?; ¿idiopática?), con insuficiencia cardíaca como causa de muerte ◦ Fiebre de origen desconocido secundaria ◦ Linfocitosis monoclonal T γδ con anemia y neutropenia secundarias ◦ Posible policondritis (con expresión clínica limitada) ◦ Estudios que probablemente hubieran sido informativos: x PCR para virus en miocardio x Anticuerpos cardíacos( receptorβ2. miosina, troponina) JJAlonso.Enero-2011 ` LGG:5-10% de los linfocitos circulantes ◦ CD8+: citotoxicidad mediada por Ag-CMH ◦ Células NK (CD [16,56]+): citotoxicidad mediada por Ac o no (no ∽ CMH) (virus, neoplasias, rechazo) ◦ Linfocitosis de LGG: x No clonal(reactiva) x Clonal (leucemia/linfocitosis clonal de s. incierto) (PCR, CMF) ` Clínica: ◦ Asociación con inmunopatías(AR[Felty], Sjögren, Hashimoto, Graves;PTI,AHAI, aplasia de serie roja...) ◦ S. de afectación general, fiebre, infecciones ◦ Puede ser asintomática JJAlonso.Enero-2011 ` Analítica: ` ` Frecuente neutropenia; hipergammaglobulinemia, inmunocomplejos circulantes, ANA +,FR + Variantes: ◦ CD4+, RCT αβ+(ligada a neoplasias) ◦ CD8+,RCTαβ+(la más frecuente) ◦ CD8var,RCTγδ+ :se considera indolente(la de este paciente) ` Tratamiento: ◦ Dependiente de sus manifestaciones ◦ MTX/CFM/CsA/fludarabina/alemtuzumab JJAlonso.Enero-2011 ` ` Es un síndrome Factores subyacentes supuestos ◦ Anomalías genéticas y daño del conectivo ` ` ` Criterios diagnósticos ◦ Afectación de cartílagos auditivos, nasales, respiratorios… ◦ Alternativa: condritis de ≥2 localizaciones+respuesta a esteroides o dapsona Clínica.Otros datos: ◦ Frecuente asociación a conectivopatías, vasculitis, mielodisplasia; a veces FOD; idem paniculitis y otras lesiones cutáneas Analítica: ◦ ↑ VSG, PCR; anemia; ANA +(22-66%); FR +.. ◦ Tratamiento: AINE ; prednisona en dosis mediabajas JJAlonso.Enero-2011 ` Etiología ◦ Viral o idiopática: Coxsackie B, adenovirus, influenza, HVH6 ◦ Otras infecciones:Chagas ◦ Asociada a conectivopatías(FR, LED, GW, Takayasu..) ◦ De células gigantes ◦ De hipersensibilidad (fármacos) ◦ Tóxicos(cocaína..) ` ` Clínica:Taquicardia, I. cardíaca, arritmias, bloqueos.. Diagnóstico: Difícil; la biopsia endomiocárdica es poco rentable(35% +) ` Tratamiento ◦ De la causa(inmunosupresión si autoinmunidad) ◦ Inmunoglobulinas IV (inmunomoduladoras y antivirales): dudoso efecto JJAlonso.Enero-2011 ` Etiología ◦ Cambiante según se incorporan métodos diagnósticos ◦ En un estudio holandés reciente: Conectivopatías(22%) (E. de Still y ACG sobre todo) Infecciones(16%)(TB, abscesos, endocarditis) Neoplasias(7%)( linfoma, leucemia, hipernefroma, hepatoca.) Sin diagnóstico etiológico: 51% (buen pronóstico en general) ◦ *Fármacos (sólo en 25% exantema y eosinofilia) x x x x ◦ *Hay casos descritos de FOD con: x Policondritis recurrente x Miocarditis JJAlonso.Enero-2011 ` Sugerencias del caso clínico: ` Confluencia de cuatro procesos posiblemente relacionados ` Indeterminación de las conexiones reales entre ellos ` El concepto “FOD” sigue teniendo vigencia, incluso con los métodos analíticos y de imagen disponibles ` Necesidad de una visión global y unificada del paciente para hacer el diagnóstico ` Insuficiencia de los informes anatomopatológicos: deben completarse con estudios moleculares para evaluar etiología JJAlonso.Enero-2011