Eficacia del 123 I-ioflupano (DaTSCAN©) en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos. Revisión sistemática y registro de casos. Efficacy of 123I-ioflupane (DaTSCAN©) on the diagnosis of parkinsonian syndromes. Systematic review and case registry. INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO Eficacia del 123 I-ioflupano (DaTSCAN©) en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos. Revisión sistemática y registro de casos. Efficacy of 123I-ioflupane (DaTSCAN©) on the diagnosis of parkinsonian syndromes. Systematic review and case registry. INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Sanidad y Consumo, y la Fundación Escola Galega de Administración Sanitaria (FEGAS). Para citar este informe: Puñal Rioboó J, Varela Lema L, Ruano Raviña A. Eficacia del 123I-ioflupano (DaTSCAN©) en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos. Revisión sistemática y registro de casos. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo. Avalia-t. Nº 2006/04. Información dirigida a profesionales sanitarios Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia agradece a la Dra. Rosa Yáñez Baña, Servizo de Neuroloxía del Hospital Cristal Piñor (Complexo Hospitalario de Ourense) y al Dr. Andrés Serena Puig, Servizo de Medicina Nuclear del Hospital do Meixoeiro (Complexo Hospitalario Universitario de Vigo) por su colaboración desinteresada y los comentarios aportados. Los revisores externos del documento no suscriben necesariamente todas y cada una de las conclusiones y recomendaciones finales, que son responsabilidad exclusiva de los autores. Edita: Ministerio de Sanidad y Consumo Impresión: Tórculo Artes Gráficas, S.A. ISBN: 978-84-95463-42-5 Dep. Legal: C 4129-2007 NIPO: 354-07-022-4 http://publicaciones.administracion.es Eficacia del 123 I-ioflupano (DaTSCAN©) en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos. Revisión sistemática y registro de casos. Efficacy of 123I-ioflupane (DaTSCAN©) on the diagnosis of parkinsonian syndromes. Systematic review and case registry. MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO Índice Lista de abreviaturas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Resumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Summary: Efficacy of 123I-ioflupane (Datscan©) on the diagnosis of parkinsonism syndromes. Systematic review and case registry. . . . . . . . . . . . . 17 I. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 I.1. Síndromes parkinsonianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 I.2. Breve descripción de la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . 22 I.3. Descripción de la tecnología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 I.4. Otros posibles usos de DaTSCAN©. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 II. Objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 III. Revisión sistemática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 III.1. Métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 III.1.1. Búsqueda bibliográfica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 III.1.2. Criterios de inclusión y exclusión de estudios . . . . . . . . . . . . 31 III.1.3. Valoración de los estudios incluidos y análisis de su calidad. 33 iii.2. Resultados.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 III.2.1. Resultados de la búsqueda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 III.2.2. Resultados obtenidos en la consulta técnica anterior . . . . . . 36 III.2.3. Resultados de capacidad diagnóstica del DaTSCAN©. . . . . . 37 III.3. Valoración de la calidad de los estudios. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 III.4. Discusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 III.4.1. Discusión del método. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 III.4.1.1. Discusión de la búsqueda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 III.4.1.2. Discusión de los criterios de inclusión y exclusión. . 44 III.4.2. Discusión de la metodología de los estudios incluidos . . . . . 45 III.4.3. Discusión de la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© . . . . . 47 III.5. Discusión de la calidad de los estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 REGISTRO DE CASOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 IV.1. Métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 IV.1.1. Recogida de información. Hospitales participantes. . . . . . . . 51 IV.1.2. Análisis de la información.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 IV.2. Resultados.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 IV.3. Discusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 IV.3.1. Discusión del método . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 IV.3.2. Discusión de los resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 V. Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 VI. Recomendaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 VII. Bibliografía.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Anexos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Anexo A. Clasificación por estadios de Hoehn & Yahr para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Anexo B. Tablas de evidencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Anexo C. Relación de los artículos excluidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Anexo D. Grupos de trabajo colaboradores en el registro de casos . . . . . . 84 Anexo E. Formularios empleados para la recogida de datos. . . . . . . . . . . . 85 Anexo E.I.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Anexo E.II. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Anexo F. Aplicación informática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 F.1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 F.2. Procedimientos de seguridad y control de acceso. . . . . . . . . . . 89 Anexo G. Manual del aplicativo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Índice de tablas Tabla I. Clasificación de los sindromes parkinsonianos. . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Tabla II. Escala elaborada especificamente para valorar la calidad de los estudios sobre efectividad del DaTSCAN© . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Tabla III. Estudios en los que se valora la influencia del DaTSCAN© en el tratamiento farmacológico del paciente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Tabla IV. Estudios en los que se valora la influencia del DaTSCAN© en el diagnóstico en los diferentes estudios incluidos. . . . . . . . . . . . . . . . 40 Tabla V. Resultados de captación del ioflupano mostrados por los distintos estudios. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Tabla VI. Distribución de los DaTSCAN© realizados por los distintos centros colaboradores en el registro de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Tabla VII. Distribución de los casos analizados por hospital de procedencia. . 53 Tabla VIII. Motivo de petición de la prueba. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Tabla IX. Análisis bivariante resultado de DaTSCAN©/ duración de síntomas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Tabla IX. Análisis bivariante resultado de DaTSCAN©/ duración de síntomas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Tabla X. Análisis bivariante resultado de DaTSCAN©/ cambio de tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Tabla XI. Análisis bivariante resultados de DaTSCAN©/ cambio de diagnóstico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Tabla XII. Resultado de DaTSCAN© en función de motivo de petición. . . . . . . 56 Índice de figuras Figura 1. Zonas encefálicas implicadas en la enfermedad de Parkinson. . . . . 24 Figura 2. Estructura del ioflupano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Figura 3. Selección de artículos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Figura 4. Puntuación media de la calidad de los artículos incluidos en la revisión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Figura 5. Distribución por edad de la muestra analizada. . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Lista de abreviaturas I-FP-CIT: ioflupano o DaTSCAN©. 123 AD: Alzheimer’s Disease (enfermedad de Alzheimer). AMS: Atrofia Multisistémica. DA: dopamina. DAT: dopamine transporter (transportador de dopamina). DCB: degeneración córtico basal. DLB: dementia with Lewy bodies (demencia de cuerpos de Lewy). EEUU: Estados Unidos. EP: enfermedad de Parkinson. L-dopa: Levodopa. MMSE: mini mental state examination. PDD: Parkinson’s disease with dementia (demencia en enfermedad de Parkinson). PET: positron emission tomography (tomografía por emisiones de positrones). PSP: progressive supranuclear palsy (parálisis supranuclear progresiva). PV: parkinsonismo vascular. PVF: parkinsonismo vascular funcional. ROI: regions of interest (región de interés). SPECT: single-photon emission tomography (tomografía computerizada por emisión de fotón único). TE: temblor esencial. UKPDSBB: United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. UPDRS-III: United Parkinson Disease Rating Scale III EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 11 Resumen Introducción: el Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Afecta al 1-2% de la población mayor de 65 años y se estima que alrededor de un 20-24% de los pacientes diagnosticados tiene un diagnóstico incorrecto. Diversos autores han indicado las dificultades que existen para establecer un diagnóstico clínico de Parkinson con cierta seguridad. Resulta difícil diferenciar entre la EP y patologías como el temblor esencial (TE), parkinsonismo vascular (PV), parkinsonismo farmacológico, parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (AMS), enfermedad de Alzheimer (AD) y demencia de cuerpos de Lewy (DLB). De hecho, el único modo de confirmar, hoy por hoy, la existencia de enfermedad de Parkinson es a través de la autopsia. El radiofármaco DaTSCAN© presenta una estructura análoga a la cocaína a la cual se fija una molécula de 123I, de modo que muestra afinidad por el transportador de dopamina. Debido a su estructura molecular el radiofármaco presenta la capacidad de detectar la degeneración presináptica dopaminérgica, característica de la enfermedad de Parkinson y de otros síndromes parkinsonianos. Objetivos: evaluar la eficacia del 123I-ioflupano en el diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson. Determinar la eficacia del DaTSCAN© en el diagnóstico diferencial de parkinsonismos secundarios (vascular, iatrogénico), temblor esencial, DLB y Alzheimer. Establecer las características de los pacientes con sintomatología compatible con EP que más se beneficiarían de la técnica. Métodos: se realizó una revisión sistemática en las siguientes bases de datos: Cochrane Library Plus, NHS Centre for Reviews and Disseminations (HTA, DARE y NHS EED), Medline, Embase, ISI Web of Knowledge, Tripdatabase y Clinicaltrial.gov. Los artículos fueron seleccionados por dos investigadores de forma independiente en base a unos criterios de inclusión/ exclusión. La información fue sintetizada en tablas de evidencia y la calidad de los estudios fue evaluada de forma independiente por dos investigadores, que emplearon para ello una escala elaborada específicamente. Se realizó un registro de casos con la colaboración de los cuatro hospitales gallegos donde se realiza la técnica (CHU Santiago de Compostela, CH de Ourense, Hospital do Meixoeiro y Centro Oncológico de Galicia, A Coruña). La comisión creada en cada centro se encargó de la cumplimentación del formulario de DaTSCAN© tanto en formato papel como electrónico (VIXIA). Finalmente se procedió al análisis de la información recogida mediante el programa informático SPSS 12.0. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 13 Resultados: en la búsqueda bibliográfica se recuperaron 185 referencias y fueron seleccionados 9 estudios. Como resultado de las actualizaciones se recuperaron 2 estudios más. Del total de estudios incluidos, 5 fueron estudios prospectivos y 6 estudios transversales. No fueron localizados ensayos clínicos aleatorizados. Tres estudios mostraron la influencia del DaTSCAN© sobre la medicación de los pacientes y del 17% al 69% de los pacientes modificaron su tratamiento después del SPECT. Seis estudios evaluaron la modificación que experimentó el diagnóstico de los pacientes tras la realización de la prueba. Cuatro de ellos mostraron que el 123I-ioflupano podría ser útil en el diagnóstico diferencial entre la EP y desórdenes no degenerativos (parkinsonismo vascular, iatrogénico y TE). Un estudio observó que el DaTSCAN© podría ayudar a diferenciar entre la EP y la enfermedad de Alzheimer y entre ésta y la demencia de cuerpos de Lewy. Un grupo de investigación mostró que el radiofármaco podría ser útil en el diagnóstico diferencial entre la EP y síndromes parkinsonianos como la atrofia multisistémica (AMS) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP). La edad media de la muestra analizada en el registro fue de 62 años y el 43% de los casos fueron mujeres. El 78% de las indicaciones fueron por: temblor tipico postural, parkinsonismo medicamentoso y parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a L-dopa. Al cabo de un año de seguimiento, se observó un cambio en el diagnóstico del paciente en el 33% de los casos y modificación de la terapia farmacológica en el 51%. Discusión: la discusión de los resultados fue realizada teniendo en cuenta la metodología de los estudios y también la eficacia diagnóstica de la técnica. La mayor parte de los estudios revisados presentan un reducido tamaño muestral, características de los pacientes heterogéneas (edad, duración de la enfermedad) y cortos periodos de seguimiento. DaTSCAN© podría tener la capacidad de detectar la degeneración dopaminérgica presináptica de forma precoz. Algunos autores mostraron que la disminución de los transportadores de dopamina y en consecuencia la menor captación del radiofármaco puede estar relacionada con la edad y no con la presencia de una enfermedad neurodegenerativa. Según la empresa fabricante de DaTSCAN© los fármacos antiparkinsonianos (levodopa, budipina, primidona, etc.) no influyen en las imágenes obtenidas por SPECT. Distintos estudios mostraron resultados discordantes en cuanto al efecto de la medicación sobre las imágenes. La distribución por sexo y edad de los casos analizados fue similar a la población afectada de síndromes parkinsonianos. Se ha recuperado poca información al cabo de un año de la realización del DaTSCAN© por lo que los resultados observados fueron poco concluyentes. 14 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Conclusiones/Recomendaciones: la evidencia científica disponible indica que el ioflupano podría ser útil para diferenciar la EP de parkinsonismo vascular, farmacológico, así como diferenciar la EP de la enfermedad de Alzheimer, y ésta de la demencia de cuerpos de Lewy. Sin embargo, la baja calidad de los estudios revisados limita la validez de las conclusiones. DaTSCAN© presenta una gran utilidad clínica en los pacientes con EP temprana con una duración de los síntomas de 1-2 años. Serían necesarios estudios de mayor calidad para evaluar la eficacia del DaTSCAN© en el diagnóstico diferencial entre los distintos desórdenes del movimiento. Según el registro de casos, el ioflupano resulta ser más útil en el diagnóstico de pacientes que no responden a L-dopa o con temblor tipico postural. El radiofármaco no es correctamente indicado en algunos pacientes. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 15 Summary Efficacy of 123I-ioflupane (Datscan©) on the diagnosis of parkinsonism syndromes. Systematic review and case registry Author(s): Varela Lema L, Puñal Riobóo J, Ruano Raviña A. Agency: Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias (avalia-t). Galician Agency for Health Technology Assessment. Contact: Ruano Raviña A. Date: May 2007. Pages: 103. Language: Spanish. References: 80. English abstract: yes. Technology: DaTSCAN© Keywords: datscan* OR “FP-CIT” OR IOFLUPAN*. Purpose of assessment: the parkinsonian syndromes are divided in two groups: the Parkinson’s disease (PD), and degenerative parkinsonism (multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy) and non-degenerative disorders (essential tremor, vascular parkinsonism, drug-induced parkinsonism). Parkinson’s disease is the second most affecting neurodegenerative disease, affecting the 1-2% of the population over 65. Around 20-24% of diagnosed patients are estimated to be misdiagnosed. The previous reports of the Galician Health Technology Assessment Agency (avalia-t), published in 2003 and 2005 about DaTSCAN© (123I-FP or 123I-ioflupane) showed that 123 l-ioflupane is a useful test for the diagnosis of PD or for early parkinsonian syndromes. It permits to differentiate between PD and ET (Essential Tremor). Nevertheless, the ioflupane usefulness was not reported for the differential diagnosis between PD and non-degenerative disorders, Alzheimer’s disease (AD) and Dementia with Lewy bodies (DLB). Objetives: to assess the efficacy of DaTSCAN© in the diagnosis of early Parkinson’s disease and determine the efficacy of 123I-FP in the differential diagnosis of vascular parkinsonism, drug-induced parkinsonism, essential tremor, DLB and AD. To establish patient’s characteristics with similar symptoms to PD who will obtain the most benefit of image technique. Clinical review: systematic review of the available literature using the Evidence Based Medicine Criteria from 01/06/2004 to 30/11/2006. Two EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 17 independent investigators reviewed and selected the articles according to predefined selection criteria based on language (English, Spanish articles included), sample size, diagnosis pre-scan, outcome assessments and type of publication. The information was synthesized in evidence tables and the quality of the original studies assessed by two independent reviewers using one scale specifically designed. Data sources: A systematic search of the literature was performed. The databases used were: Cochrane Library Plus, NHS Centre for Reviews and Dissemination that included the HTA (Health Technology Assessment), DARE (Database of Reviews of Effectiveness) and NHS EED (Economic Evaluation Database), MEDLINE (Pubmed), Embase (Silver Platter), ISI Web of Knowledge, Tripdatabase and Clinicaltrials.gov. Review process: undertaken by HTA experts. Cost/economic analysis: No. Expert opinion: Expert review. Main findings: The search strategy identified 185 references. After applying inclusion/exclusion criteria 9 articles were included in the systematic review. Two additional papers were included after updating. Of all included studies, 5 were cohort studies and 6 were cross-over clinical trials. No randomized clinical trials were found. Three papers assessed the effect of DaTSCAN© in medication of patients and found that 17 to 69% of the patients treatment changed after SPECT. Six studies assessed the change in the diagnosis for patients with parkinsonian syndromes after SPECT. Four of them showed that 123I-FP could be useful for the differential diagnosis between PD and non-degenerative disorders (vascular parkinsonism, druginduced parkinsonism, ET). One observed that ioflupane could help differentiate between PD and Alzheimer’s disease and between this last disease and DLB. The other investigation group showed that DaTSCAN© could help in the differential diagnosis between PD and parkinsonism syndromes such as multiple system atrophy (MSA) and progressive supranuclear palsy (PSP). The mean age of included patients was 62 years and 43% were women. The 78% of reported indications were: postural tremor, drug-induced parkinsonism and parkinsonism that did not respond to L-dopa. At 1 year follow-up, a change in the diagnosis was observed in 33% patients and a change in therapy in 51%. Conclusions/recommendations: The scientific evidence available indicates that 123I-FP can be useful to differentiate PD from non-degenerative disorders such as vascular and drug-induced parkinsonism, differentiate PD from Alzheimer’s disease and this last one from DLB. The quality of evidence was low, which limits the validity of the conclusions. 18 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN DaTSCAN© seems to show a greater clinical utility when it is used in patients with suspicious early PD, especially when symptoms have started in the previous 1-2 years, but is not useful in patients with advanced PD and responsiveness to L-DOPA. The case registry showed that ane was more useful in the diagnosis of patients without response to L-dopa or with postural tremor. 123I-FP could not be indicated correctly in some patients. High quality studies are necessary to assess the diagnostic efficacy of DaTSCAN© to differentiate between movement disorders. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 19 I. Introducción1 I.1. Síndromes parkinsonianos Los síndromes parkinsonianos se dividen en dos grandes grupos: primarios y secundarios. Dentro del primer grupo se incluiría la enfermedad de Parkinson esporádica o familiar y los parkinsonismos atípicos (tabla I). Tabla I. Clasificación de los sindromes parkinsonianos (tomado de Litvan I, 2005 [2]) Parálisis supranuclear progresiva (PSP) Degeneración corticobasal (CBD) Esporádico Primarios Enfermedad de Wilson Familiar Síndromes parkinsonianos Atrofia multisistémica (AMS) Demencia de cuerpos de Lewy (DLB) Parkinsonismos atípicos Enfermedad de Parkinson Forma rígida de enfermedad de Huntington Esporádico Familiar Inducido por medicación (neurolépticos) Enfermedades endocrinas (hiperparatiroidismo) Metales pesados (magnesio) Secundarios Enfermedades infecciosas (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Whipple’s) Hidrocéfalo normotenso Enfermedad vascular Toxinas Los criterios más utilizados para diagnosticar la enfermedad de Parkinson (EP) son los propuestos por el Banco de Cerebros de la Sociedad de Parkinson de Inglaterra, que consisten en la presencia obligatoria de acinesia, junto con al menos un síntoma o signo de: temblor de reposo de 4-6Hz, rigidez o inestabilidad postural. Aunque la rigidez ocurre en prácticamente todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, el temblor sólo aparece aproximadamente en un 75% de los casos. Por otro lado, la inesta- 1 Parte de la introducción se ha adaptado de la consulta técnica CT 2004/05 «Eficacia y seguridad del 123I-ioflupano (DaTSCAN©) en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos. Actualización» [1] EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 21 bilidad postural no es una característica que muchos neurólogos consideren útil para diagnosticar la EP, ya que aparece tardíamente, y cuando lo hace de forma temprana sugiere que el paciente sufre un parkinsonismo atípico. En función de los estudios clinicopatológicos, el diagnóstico de la EP es altamente probable cuando un paciente presenta progresivamente bradi o hipocinesia con temblor de reposo de 4-6Hz o rigidez, respuesta excelente o mantenida a la levodopa, parkinsonismo asimétrico al inicio y ausencia de signos asociados que sugieran otra enfermedad. Por el contrario, los pacientes sufren un parkinsonismo atípico cuando éste evoluciona rápidamente (estadio III en la escala de Hoehn & Yahr en tres años, ver anexo A), presenta una respuesta pobre o transitoria a la levodopa, se asocia con signos atípicos como parálisis supranuclear de la mirada, inestabilidad precoz, fallo autonómico precoz, presencia de piramidalismo, signos cerebelosos, demencia severa y precoz o apraxia ideomotora. Por tanto, en presencia de cualquiera de estas características es probable que el paciente no sufra enfermedad de Parkinson. I.2. Breve descripción de la enfermedad de Parkinson El Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, afectando al 1-2% de la población mayor de 65 años [3] y se estima que alrededor de un 20-24% de los pacientes diagnosticados tiene un diagnóstico incorrecto. La prevalencia mundial de la enfermedad de Parkinson se estima entre 4 a 6 millones de personas, y es en China donde alcanza valores más elevados (1,7 millones de afectados). La edad de comienzo de los síntomas está entorno a los 55-60 años [4]. En un estudio llevado a cabo en California la incidencia (en una población entre los 65-85 años) ajustada por edad y por sexo se estimó en 120 casos por 100.000 personas y por año [4], mientras en un estudio en España fijaba la incidencia (de una población de la misma edad), ajustada por edad y por sexo, en 186,6 por 100.000 personas y año [5]. La enfermedad de Parkinson aparece entre el 2% y el 19% de los pacientes con temblor esencial y el 10% de los enfermos de Parkinson tienen una historia familiar de temblor esencial [6]. Aún se debate si la fase presintomática de la enfermedad de Parkinson dura entre 3 y 5 años o entre 40 y 50 años [7]. La EP se trata de un trastorno crónico y progresivo que se manifiesta por un parkinsonismo idiopático sin que existan signos de otra alteración 22 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN neurológica más difusa. El temblor del Parkinson puede afectar a la boca y a la barbilla. Sin embargo, entre un 10% y un 15% de los pacientes presentan un temblor más rápido y de tipo postural que recuerda al temblor esencial, tanto por su aspecto clínico como por su respuesta al tratamiento farmacológico. Los síntomas más característicos de la enfermedad de Parkinson son rigidez, temblor y bradicinesia, y una alteración característica de la marcha y de la postura. La rigidez se debe a la contracción simultánea de los músculos agonistas y antagonistas de cada articulación durante los movimientos, lo que provoca una resistencia al movimiento. En el movimiento pasivo de la articulación se produce el fenómeno de la «rueda dentada», al vencerse bruscamente la resistencia del músculo antagonista y encontrarse con la del agonista. El temblor, presente durante el reposo y la actividad con una frecuencia de 4 a 6 ciclos por segundo es generalmente de comienzo distal y puede afectar a los cuatro miembros y a la cabeza. Cuando el paciente realiza movimientos voluntarios o cuando duerme, el temblor mejora o desaparece, y empeora con las emociones. La bradicinesia (lentitud en los movimientos) se caracteriza porque el enfermo pierde los movimientos «asociados» automáticos para cada acto motor, por lo que debe ajustarlos voluntariamente y hacer un gran esfuerzo para superar la rigidez muscular. Estos tres síntomas provocan inexpresividad facial, dificultad para caminar (arrastrando los pies, inestabilidad y lentitud al iniciar la marcha), distonías, trastornos en la escritura y dificultad para levantarse. Además, pueden ser importantes los signos de afectación autonómica, como el aumento en la salivación, los sofocos y el aumento de la secreción sebácea. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson están producidos por una pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra pigmentada y en el locus coeruleus mesencefálico [8]. El temblor esencial (benigno, familiar) puede confundirse con un temblor parkinsoniano, aunque son frecuentes los antecedentes familiares de temblor esencial; el alcohol en pequeñas cantidades puede mejorar este temblor y no existen otros signos neurológicos asociados. Además, el temblor esencial afecta con frecuencia a la cabeza (con un temblor de cabeceo o de lado a lado), mientras que el parkinsonismo respeta la cabeza aunque afecta a la cara y a los labios. Diversos autores han indicado las dificultades que existen para establecer un diagnóstico clínico de Parkinson con cierta seguridad. Resulta difícil diferenciar entre la EP y patologías como el temblor esencial (TE), parkin- EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 23 sonismo vascular (PV), parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (AMS) y enfermedad de Alzheimer (AD)[9]. De hecho, el único modo de confirmar, hoy por hoy, la existencia de enfermedad de Parkinson es a través de la autopsia. Figura 1. Zonas encefálicas implicadas en la enfermedad de Parkinson Núcleo caudado Putamen Pálido Tálamo Globo pálido Sustancia negra Cuerpo estriado Locus coeruleus Médula espinal La tomografía de emisión de positrones (PET) con F-DOPA (6-[18F] fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina) permite la cuantificación de la actividad dopa-descarboxilasa del estriado y la capacidad de almacenamiento de la F-dopamina. Sin embargo, esta técnica es poco empleada debido a su alto coste, la reducida disponibilidad de los equipos PET y la dificultad de obtención de F-DOPA. La técnica de neuroimagen funcional más difundida es la tomografía computerizada de emisión de fotón único (SPECT) en la que, con esta finalidad, se emplean radiofármacos análogos de la cocaína como el 123I-FP-CIT y el 123I-β-CIT. La tomogammagrafia (SPECT) con 123I-FP-CIT permite la diferenciación entre patologías que cursan con degeneración de las neuronas presinápticas como la EP, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear y degeneración córtico basal y los parkinsonismos no degenerativos, como el farmacológico y vascular [10-12]. El DaTSCAN© también ha mostrado su utilidad en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson en los primeros estadios de la enfermedad [10, 11]. Por otro lado hay estudios que señalan que del 4-15% de pacientes diagnosticados con criterios de EP presentan imágenes normales [12-14]. Además se ha observado que los resultados del SPECT están relacionados con la gravedad y la duración de la enfermedad en pacientes con EP [15]. 24 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN La utilización combinada de 123I-β-CIT y 123I-FP-CIT podría ayudar a diagnosticar la atrofia multisistémica (AMS) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP)[16, 17], sin embargo, el primero presenta una cinética muy lenta, por lo que no permite obtener imágenes hasta 20 horas después de la inyección del radiofármaco. I.3. Descripción de la tecnología El radiofármaco DaTSCAN© incluye un átomo de yodo-123 como parte de su estructura, análoga a la cocaína, y se une al transportador activo de dopamina (DAT) de la membrana presináptica. Según el fabricante, el protocolo se inicia con un bloqueo del tiroides seguido de la inyección del radiofármaco. A partir de las tres horas post-inyección se alcanza un nivel target/ fondo estable y adecuado para proceder a la adquisición de imágenes. El fabricante indica que el ioflupano es eficaz en el reconocimiento de síndromes parkinsonianos degenerativos y su diferenciación del temblor esencial, pero es incapaz de discriminar entre enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva. Ello se debe a que lo que demuestra DaTSCAN© es en realidad la existencia de una degeneración neuronal presináptica, que se observa, además de en la enfermedad de Parkinson, en las citadas patologías. Figura 2. Estructura del ioflupano (tomado dehttp://www.amershamhealth.com/products/ datscan/referring_physicians/high.shtml). El DaTSCAN© permite valorar la cantidad de DAT a nivel del estriado, que a su vez depende de la integridad de las proyecciones y neuronas nigro-estriatales. En los parkinsonismos degenerativos, como la EP, existe una degeneración de este sistema neuronal. De esta forma el SPECT con ioflupano sería un marcador de la integridad del sistema nigro-estriatal y permitiría reconocer la presencia de un parkinsonismo degenerativo mediante la observación de unas imágenes. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 25 La interpretación de las imágenes obtenidas con DaTSCAN© se realiza visualmente valorando la forma e intensidad de la captación a nivel del núcleo estriado (caudado y putamen) [11, 18]. En el sujeto normal la imagen del estriado se asemeja a la de una media luna, o una coma, y la fijación es homogénea y simétrica. Los pacientes con EP muestran una media luna irregular o asimétrica en el núcleo estriado (mayor pérdida de funcionalidad en núcleo putamen que en caudado). A medida que aumenta la severidad del parkinsonismo el núcleo estriado adquiere una forma de punto [19]. En el caso del TE la acumulación del radiofármaco es simétrica en el núcleo caudado y putamen y mantienen la forma de media luna [20]. La interpretación visual de las imágenes generalmente va acompañada de un análisis semicuantitativo de la captación del radiofármaco que aporta objetividad a la valoración de la funcionalidad del DAT [21]. La dopamina juega un papel primordial en la regulación y control del movimiento, motivación y cognición. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo ventral se proyectan principalmente en el estriado (proyecciones dopaminérgicas nigroestriatales presinápticas) donde liberan dopamina, que interacciona con los receptores de la neurona postsináptica. Es esta zona encefálica la que se degrada paulatinamente en la enfermedad de Parkinson. Por esta razón el tratamiento principal de esta patología es la administración de L-Dopa para tratar de paliar el déficit dopaminérgico existente en los enfermos. El prospecto del ioflupano señala que los fármacos antiparkinsonianos como la levodopa no influyen en las imágenes del SPECT, de modo que no sería necesaria la retirada de dichos fármacos, excepto si el especialista así lo indica. I.4. Otros posibles usos de DaTSCAN© La demencia de cuerpos de Lewy (DLB) es la segunda causa de demencia degenerativa y afecta al 5% de la población mayor de 65 años [22]. El riesgo de desarrollar demencia en pacientes mayores que padecen enfermedad de Parkinson se sitúa en valores superiores al 70% [23, 24]. La demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (PDD) presenta características neuropsiquiátricas similares a la demencia de cuerpos de Lewy, como las alucinaciones visuales y fluctuación cognitiva [25, 26]. Varios estudios en los que han empleado el ioflupano para demostrar la pérdida de DAT, mostraban reducciones del transportador similares en EP y DLB, mientras que en PDD la pérdida de DAT era mayor [27]. 26 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Hay autores que proponen la utilización de ioflupano en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y demencia de cuerpos de Lewy. Se ha indicado que la principal diferencia neuroquímica entre Alzheimer y demencia de cuerpos de Lewy es el metabolismo dopaminérgico. En los pacientes con demencia de cuerpos de Lewy se ha observado un descenso en la concentración de dopamina en el putamen, al igual que en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, este déficit dopaminérgico no se observa en el Alzheimer [25]. Así, parece ser que hay una unión menor a los transportadores presinápticos dopaminérgicos en el putamen en los pacientes con demencia de cuerpos de Lewy, pero que no es tan pronunciada como en el Parkinson. Estas diferencias permitirían diferenciar in vivo la demencia con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. Un estudio elaborado por O’Brien y cols encontró que el FP-CIT SPECT mostró una especificad del 94%, una sensibilidad del 78% y un valor predictivo positivo del 89% en el diagnóstico diferencial entre la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de Alzheimer [28, 29]. Actualmente el Parkinsonismo Vascular (PV) se considera una afección neurológica perfectamente diferenciada de otros parkinsonismos [30]. En algunos estudios se muestra que el 3-6% de los casos de parkinsonismo pueden tener una etiología vascular [31]. La prevalencia en España está entorno al 2,5% [32]. El PV se caracteriza por desorden de la marcha, inestabilidad postural, rigidez, signos piramidales y pobre o nula respuesta a la L-dopa [31, 33]. El diagnóstico se confirma a través de un estudio histológico post mórtem en el cual se observa ausencia de despigmentación o cuerpos de Lewy en sustancia negra [32]. El parkinsonismo farmacológico puede ser debido a la administración de fármacos neurolépticos y bloqueantes de los receptores de DA [34]. Los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos podrían desarrollarse a los pocos días o tras varios años del comienzo del tratamiento. En la mayoría de los casos la sintomatología extrapiramidal desaparece al suspender el tratamiento aunque existe alguna excepción. En algunos pacientes los síntomas extrapiramidales aparecen meses o incluso años después de que el tratamiento farmacológico ha sido retirado [35]. De modo que resulta difícil el diagnóstico diferencial entre el parkinsonismo farmacológico y la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con esquizofrenia o déficit de la atención/hiperactividad pueden llegar a desarrollar síndromes parkinsonianos asociados a fármacos. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 27 Los pacientes esquizofrénicos utilizan como tratamiento de elección los antipsicóticos cuya acción farmacológica es el bloqueo de los receptores D2 [35-38]. Estos fármacos presentan como efecto secundario la aparición de parkinsonismo, sintomatología extrapiramidal, en un 30-54% de los pacientes tratados con antipsicóticos típicos y en un 15-20% en antipsicóticos atípicos a dosis bajas [36]. Algunos grupos de investigación encontraron que aproximadamente el 24% de individuos no tratados con antipsicóticos pueden presentar síndromes parkinsonianos [37-40]. El estudio de los receptores D2 estriatales post-sinápticos mediante radiofármacos específicos y técnica SPECT permite observar el grado de bloqueo que inducen los fármacos antipsicóticos en dichos receptores [41, 42]. Los psicoestimulantes (metilfenidato), inhibidores de la recaptación de DA, presentan eficacia a corto plazo en el tratamiento de pacientes con déficit de la atención/hiperactividad [43]. Existen estudios con resultados contradictorios acerca de si existe afectación del transportador de dopamina en estas patologías. Inicialmente se consideraba que los pacientes con déficit de la atención/hiperactividad presentaban un aumento en la densidad de DAT comparado con controles [44-46]. En un estudio posterior no se mostraban diferencias entre pacientes y controles [47]. Otros estudios mostraban una reduccion en la densidad de los DAT en pacientes en estriado [48] y cerebro medio [49]. 28 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN II. Objetivos • Evaluar la eficacia del 123I-ioflupano en el diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson a través de una revisión sistemática y de un registro de casos. • Determinar la eficacia del DaTSCAN© en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos secundarios (vascular, iatrogénico) y el temblor esencial versus la EP y entre la DLB y la enfermedad de Alzheimer. • Establecer las características de los pacientes con sintomatología compatible con EP que más se beneficiarían de la técnica. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 29 III. Revisión sistemática III.1. Métodos III.1.1. Búsqueda bibliográfica Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en distintas bases de datos: • Bases de datos especializadas en revisiones sistemáticas, como la Cochrane Library Plus y bases de datos del NHS Centre for Reviews and Dissemination donde se incluye la HTA (Health Technology Assessment), DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness) y la NHS EED (National Health Service Economic Evaluation Database). • Bases de datos generales, Medline, Embase, ISI Web of Knowledge (Institute for Scientific Information), International Pharmaceutical Abstracts (IPA) • Bases de datos específicas de GPC, Tripdatabase (National Guideline Clearinghouse, NeLH Guidelines Finder). • Bases de datos y repositorios de proyectos de investigación en curso, Clinicaltrials.gov, centerwatch, HSPROJ, etc. • Buscadores generales, como Google académico. Los términos empleados en la estrategia de búsqueda fueron: datscan* OR “FP-CIT” OR IOFLUPAN*. Se utilizó como límite de búsqueda aquellos estudios publicados del 01/06/2004 al 30/11/2006. El objetivo fue recuperar aquellos artículos que valorasen la eficacia del ioflupano en el diagnóstico diferencial de demencia de cuerpos de Lewy, Alzheimer, temblor esencial y parkinsonismos secundarios, no recogidos en la anterior consulta técnica de 2005 sobre la eficacia y seguridad del 123I-Ioflupano. Se realizaron actualizaciones de la búsqueda cada mes. III.1.2. Criterios de inclusión y exclusión de estudios Se emplearon los siguientes criterios de inclusión y exclusión para seleccionar los artículos incluidos. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 31 Según la unidad de estudio Se incluyeron estudios que analizaban exclusivamente humanos. Se excluyeron estudios in vitro, estudios in vivo o en animales. Según el tipo de publicación Se incluyeron revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios transversales y series de casos. Se excluyeron editoriales, cartas al director, revisiones narrativas, comunicaciones a congresos y estudios de un sólo caso. Según el tamaño de muestra Se incluyeron aquellos estudios con al menos 10 pacientes a los que se les haya realizado DaTSCAN©. En el caso que se realicen subgrupos, sólo se incluyen en el análisis de resultados aquellos subgrupos con más de 10 pacientes. Según las sospechas diagnósticas analizadas Se incluyeron pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson, síndromes parkinsonianos, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, degeneración córtico basal, temblor esencial, parkinsonismos secundarios (vascular e iatrogénico), demencia de cuerpos de Lewy y Alzheimer. Según la valoración de resultados Se incluyeron estudios que valorasen cambios de tratamiento de los pacientes o en su evolución clínica. Se excluyen estudios que valoren sólo la metodología de cuantificación mediante ROIs o implementan sistemas de valoración y cuantificación. Cuando en el estudio se proporcione los resultados del análisis cuantitativo por ROIs de cada una de las sospechas diagnósticas que se evalúan, aportando por tanto información sobre la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© si se incluye el estudio. Según el idioma Se incluyeron estudios en inglés o en castellano. Se excluyeron estudios en otros idiomas. 32 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN III.1.3. Valoración de los estudios incluidos y análisis de su calidad La valoración de la calidad de la evidencia fue realizada por dos revisores de forma independiente y ciega, mediante la utilización de una escala de calidad creada específicamente para dicha valoración (tabla II). Tabla II. Escala elaborada especificamente para valorar la calidad de los estudios sobre efectividad del DaTSCAN© Criterios de validez Tipo de estudio. Tamaño muestral. Sospechas diagnósticas evaluadas. Puntuación Prospectivo (periodo seguimiento ≥1 año) 20 Prospectivo (periodo seguimiento <1 año) 10 Transversal o retrospectivo. 0 10-20 0 21-50 5 >50 10 Se evalúa una sospecha diagnóstica. 15 Se evalúan dos sospechas diagnósticas. 5 Se evalúan tres o más sospechas diagnósticas. 0 <2 años. 20 Duración de los síntomas (término medio). Valoración de los resultados del DaTSCAN©. Peso (%) 0-20 0-10 0-15 0-20 >2 años o no se indica. 0 No se indica. 0 No ciega al diagnóstico clínico. 5 Ciega al diagnóstico clínico. 15 0-15 Criterios de aplicabilidad de los resultados Pacientes representativos de la población para evaluar (rango de edad amplia, sintomatología diversa, ambos sexos). Sí 20 EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 0-20 33 iii.2. Resultados. III.2.1. Resultados de la búsqueda En la búsqueda bibliográfica se recuperaron 33 artículos en Pubmed, 98 en Embase y 127 en ISI Web of Knowledge. En la figura 3 se muestra de forma esquemática el proceso de selección de los estudios incluidos en la consulta técnica. Figura 3. Selección de artículos 98 referencias Embase 33 referencias Pubmed 1 artículo repetidos 127 referencias ISI Wok 9 artículos repetidos 3 artículos repetidos 89 referencias 32 referencias 124 referencias 30 artículos 30 artículos Pubmed ISI Wok Embase repetidos repetidos 32 referencias Pubmed 89 referencias Embase 13 artículos 185 referencias Excluidos (Consulta anterior) 9 artículos incluidos revisión sistemática 34 124 referencias ISI Wok 28 artículos lectura texto completo Atendiendo a criterios de inclusión/exclusión INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Se leyeron a texto completo los artículos seleccionados de modo que se incluyeron finalmente 9 estudios [50-58] para la elaboración de la revisión sistemática. Se excluyeron 19 artículos. Como resultado de las actualizaciones de la búsqueda se recuperaron 4 estudios, dos de ellos fueron excluidos [41, 42] y otros dos fueron incluidos [59, 60] después de la lectura a texto completo de estos. Los artículos incluidos se encuentran resumidos en tablas de evidencia en el anexo B. Los motivos de exclusión de la mayor parte de los estudios fueron: • Por el tipo de publicación (revisión narrativa, comunicación, etc.): 3 artículos. • Debido al idioma: 1 artículo. • El tamaño muestral fue inferior al fijado: 1 artículo. • Valoración de nuevos métodos de representación y análisis de las imágenes de SPECT: 5 artículos. • Empleo del DaTSCAN© para determinar la degeneración presináptica en sujetos con distintas patologías (esquizofrenia, depresión, insomnio, déficit de la atención/hiperactividad, exposición a hidrocarburos e influencia de polimorfismos genéticos): 7 artículos. • No se valora la capacidad diagnóstica de la prueba: 4 artículos. En el anexo C se muestra la relación de artículos excluidos y el motivo de exclusión de cada uno de ellos. Todos los estudios recuperados se han realizado en Europa y la mayor producción se localiza en el Reino Unido con 4 estudios, Italia con 3 estudios, mientras que Alemania, España, Holanda y Bulgaria contribuyeron cada uno con 1 estudio. No se han recuperado ensayos clínicos aleatorizados. Del total de artículos recuperados, 5 presentaron un diseño prospectivo [50, 53, 55, 57, 59]. Los 6 artículos restantes presentaron un diseño transversal [51, 52, 54, 56, 58, 60]. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 35 III.2.2. Resultados obtenidos en la consulta técnica anterior El presente informe pretende ser una actualización de la consulta técnica realizada sobre DaTSCAN© en 2005 por la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (avalia-t) [1]. Por ello, en la revisión bibliográfica se han excluido los articulos empleados anteriormente y se ha recuperado información sobre la capacidad diagnóstica del ioflupano en indicaciones como el parkinsonismo vascular, parkinsonismo farmacológico, demencia de cuerpos de Lewy y enfermedad de Alzheimer, no recogidas en el anterior documento. Las conclusiones que se obtuvieron en el trabajo anterior fueron: • La gammagrafía con ioflupano es una prueba útil para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson o de síndromes parkinsonianos en fases precoces. • DaTSCAN© permite diferenciar la enfermedad de Parkinson del temblor esencial en la mayoría de los casos. • El ioflupano no permite diferenciar enfermedad de Parkinson de otras patologías en las que se produce degeneración presináptica nigroestriada como atrofia multisistémica o parálisis supranuclear progresiva. • Una imagen con ioflupano no implica la ausencia de enfermedad. La utilización de DaTSCAN© no permite, por si misma, diagnosticar la enfermedad de Parkinson en estadios precoces. Primero debe realizarse la exploracion clínica y neurológica del paciente y posteriormente la gammagrafía, pero en aquellos casos que hiciesen dudar sobre el diagnóstico, ya que no está claro su coste-efectividad en aquellos pacientes con un cuadro muy claro de enfermedad de Parkinson en sus fases iniciales. • Es necesaria la creación de unos estándares de utilización del radiofármaco, tanto en lo que respecta al tipo de pacientes en los que se debe utilizar como en la interpretación de las imágenes. 36 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN III.2.3. Resultados de capacidad diagnóstica del DaTSCAN© Estudios que valoran el cambio en el manejo del paciente tras la realización del DaTSCAN© En cuanto a la utilización de fármacos antiparkinsonianos, García Vicente y cols [55] siguieron a 42 pacientes con sospecha de EP de los cuales 36 presentaron dos o más síntomas parkinsonianos y observaron que en el 17% de los casos el SPECT introdujo un cambio en el tratamiento: En 4 pacientes se retiró la L-dopa ya que presentaron un SPECT normal y fueron diagnosticados de TE en un caso y de parkinsonismo vascular funcional (PVF) en otros 3 pacientes. Otros 3 pacientes fueron diagnosticados de EP debido a que presentaron un SPECT patológico y por tanto fueron tratados con L-dopa. Marshall y cols [53] encontraron que el DaTSCAN© supuso un cambio en el manejo clínico del 69% de los pacientes. Estudiaron a 150 pacientes durante un seguimiento de 2-3 años, cuyo SPECT inicial fue normal y con un diagnóstico pre-scan de desórdenes no degenerativos en 73 pacientes, parkinsonismo degenerativo en 44 y 33 pacientes sin sospecha diagnóstica clara. Observaron que de los 36 pacientes que recibieron fármacos antiparkinsonianos (levodopa en el 83% de los pacientes), a 27 se les retiró la medicación bien por falta de respuesta a la terapia (10 pacientes) o bien por respuesta incierta (17 pacientes). Sólo a 2 de estos 27 pacientes debió restaurárseles de nuevo la medicación debido a un empeoramiento clínico. En general, los pacientes que cumplieron el United Kingdom Brain Bank criteria emplearon más medicación pero no tienen más probabilidad de mantenerla o responder que los pacientes que no cumplen los criterios. En otro estudio [60] siguieron a 17 pacientes que presentaron distintas sospechas diagnósticas, EP en 8 pacientes, parkinsonismo farmacológico en 2 casos, y temblor con características atípicas en 2 pacientes entre otras, y mostraron resultados similares al anterior. El SPECT supuso la modificación del tratamiento farmacológico del 53% de los pacientes. En la tabla III se muestran los estudios en los que se ha evaluado la modificación en el tratamiento terapéutico después de la realización del DaTSCAN©. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 37 Tabla III. Estudios en los que se valora la influencia del DaTSCAN© en el tratamiento farmacológico del paciente Autor/año Tamaño muestral % pacientes en los que se modifica el tratamiento farmacológico García Vicente y cols. (2005) [55] 42 pacientes y 15 controles. Se modificó el tratamiento en el 17% pacientes (7 de 42). En 4 pacientes se retiró la L-dopa y 3 pacientes se instauró la L-dopa. Marshall y cols. (2006) [53] 150 pacientes. El DaTSCAN© supuso un cambio en el tratamiento en el 75% de los pacientes tratados con antiparkinsonianos. Se retiró la medicación en todos ellos, aunque finalmente se restauró en 2 pacientes por empeoramiento clínico. Manoharan y cols. (2007) [60] 17 pacientes. El tratamiento farmacológico fue modificado en el 53% de los pacientes. Se inicia tratamiento antiparkinsoniano en 7 pacientes y se retiró en 2. Modificación del tratamiento Estudios en los que el DaTSCAN© supone una modificación en el diagnóstico del paciente Con el objetivo de evaluar la efectividad diagnóstica del DaTSCAN®, Hesse y cols [50] siguieron a 283 pacientes que presentaron distintas sospechas diagnósticas. Incluyeron 120 pacientes sin déficit dopaminérgico, 17 con parkinsonismo vascular (PV), EP en 130 pacientes y variante parkinsoniana de AMS y PSP en 16 pacientes. Realizaron dos SPECT en un intervalo de al menos 4 días, uno de ellos empleando el ioflupano y el otro utilizando el 123 I-IBZM (marcador del receptor D2/D3 postsináptico). Encontraron que antes de la realización del SPECT existía un 38% de diagnósticos inciertos mientras que tras la tomografía sólo se observó un caso de diagnóstico incierto. En el 29% de los pacientes diagnosticados pre-scan de EP se modificó el diagnóstico, y resultó que el 3% fueron diagnosticados de AMS-P, el 1% de PSP o PV y el 26% sin déficit dopaminérgico. El 73% de los pacientes diagnósticados pre-scan de PV modificaron su diagnóstico, en el 25% fue de EP o AMS. El 75% de los pre-PSP y 80% de los pacientes que no presentaron déficit dopaminérgico cambiaron su diagnóstico, mientras que todos los pacientes con AMS pre-scan modificaron su diagnóstico. En general, el DaTSCAN© supuso la modificación en el diagnóstico en el 55% de los pacientes seguidos. En el estudio realizado por Marshall y cols se siguieron, durante 2-3 años, a 150 pacientes con distintas sospechas diagnósticas (desórdenes degenerativos en 73 pacientes, parkinsonismo degenerativo en 44 y 33 pacientes no diagnosticados) y que presentaron un SPECT inicial normal con DaTS- 38 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN CAN©. El diagnóstico después de un seguimiento de al menos dos años fue de parkinsonismo no degenerativo (parkinsonismo vascular o farmacológico) o temblor en el 97% con un SPECT normal. El 3% de los pacientes presentaron una progresión clínica y fueron diagnosticados de parkinsonismo degenerativo (EP en un caso, degeneración córtico basal en otro y dos casos inclasificables) [53]. Algunos autores [59] han evaluado la capacidad del SPECT en el diagnóstico de demencia de cuerpos de Lewy (DLB) en 20 pacientes, cuyo diagnóstico clínico fue de DLB en 13 pacientes, 6 enfermedad de Alzheimer y 1 caso de degeneración córtico-basal. La sensibilidad del diagnóstico del DLB a través de la evaluación visual del SPECT fue del 88% y la especificad del 83%. El diagnóstico realizado a través del análisis semicuantitativo del SPECT presentó una sensibilidad del 88% y una especificidad del 100%. Durante el periodo de seguimiento, tras la realización de la autopsia, el diagnóstico fue modificado en el 30% de los pacientes, que cambiaron de DLB a enfermedad de Alzheimer en un 15% de los casos y de probable a posible DLB en el otro 15%. En el estudio realizado por Manoharan y cols [60] observaron a 17 pacientes con distintas sospechas diagnósticas, EP en 8 pacientes, parkinsonismo farmacológico en 2 casos, temblor con características atípicas en 2 pacientes entre otras. El 65% de los pacientes presentó un SPECT patológico. Todos estos fueron diagnosticados de EP y presentaron como sospecha diagnóstica enfermedad de Parkinson en todos los casos excepto en uno que fue temblor atípico. La realización del DaTSCAN© supuso la modificación en el diagnóstico del 41% de los pacientes seguidos. En otro estudio [54] siguieron a 16 pacientes cuya sospecha diagnóstica fue de EP inicial. Observaron que la realización del SPECT supuso la modificación del diagnóstico en el 19% de los pacientes que presentaron unas imágenes normales y por lo tanto fueron diagnosticados de TE. Los pacientes que mostraron un SPECT anormal fueron diagnosticados de EP (confirmadas mediante un seguimiento 7 meses y respuesta a tratamiento con levodopa). Por lo tanto, la sensibilidad del DaTSCAN© en el diagnóstico de EP fue del 93% y la especificad del 100%. Eshuis y cols [52] estudiaron a 30 pacientes, de los cuales 13 presentaron EP «de novo» y 17 EP avanzado. Observaron que la sensibilidad del FP-CIT SPECT para la diferenciación entre la EP «de novo» y la avanzada, en base a nivel de captación estriatal, fue del 88% y la especificidad fue del 70%. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 39 En la tabla IV se muestran el cambio en el diagnóstico que supone el DaTSCAN©. Tabla IV. Estudios en los que se valora la influencia del DaTSCAN© en el diagnóstico en los diferentes estudios incluidos Autor/Año Tamaño muestral % pacientes en los que DaTSCAN© supone una modificación en el diagnóstico Se cambió el diagnóstico inicial en: Hesse y cols. (2006)[50] - 29% pacientes con EP. 283 pacientes. - 73% pacientes con PV. - 75% pacientes con PSP. - 80% pacientes sin déficit dopaminérgico. Marshall y cols. (2006)[53] WalKer y cols. (2007)[59] Modificación de diagnóstico más frecuente El 26% de pre-EP fueron pacientes sin déficit dopaminérgico. El 25% de pre-PV fueron EP o AMS. 150 pacientes. Se modificó el diagnóstico en el 3% de los pacientes (falsos negativos). El seguimiento (2,4 años) confirma el diagnóstico de parkinsonismo no degenerativo o temblor en el 97% de los pacientes (verdaderos negativos). No se especifica. 20 pacientes y 16 controles. Se modificó el diagnóstico en el 30% de los pacientes etiquetados como DLB en base a criterios clínicos. El 15% pasó de DLB a enfermedad de Alzheimer y el otro 15% pasó de probable a posible DLB. En 2 pacientes con temblor atípico pasaron a EP y AD. Manoharan y cols. (2007)[60] 17 pacientes. El DaTSCAN© supuso un cambio en el diagnóstico del 41% de los pacientes Piperkova y cols. (2006)[54] 16 pacientes. Se modificó el diagnóstico en el 19% de los pacientes evaluados. Se cambió el diagnóstico de EP temprana a TE. Eshuis y cols. (2006)[52] 30 pacientes. No se indica. No se indica. 40 Otro paciente cambió de parkinsonismo farmacológico a EP. Un caso pasó de sospecha de depresión severa a PSP. INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Estudios en los que se evalúa el nivel de captación del radiofármaco en patologías caracterizadas por degeneración nigroestriada En el estudio realizado por Ceravolo y cols [58] trataron de determinar si el DaTSCAN© podría resultar útil en la diferenciación entre Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy difusa y EP. Siguieron a 48 pacientes (13 con probable enfermedad de Alzheimer, 15 con DLB difusa y 20 con EP) y 8 controles. Encontraron que el nivel de captación del ioflupano, comparando con controles, fue menor en pacientes con EP y mayor en pacientes con Alzheimer. Filippi y cols [51] estudiaron la diferenciación entre EP y PSP en 36 pacientes cuyos diagnósticos pre-scan fueron de EP en 21 pacientes y PSP en 15 pacientes. Ambos grupos mostraron una reducción de las ratios de captación del radiofármaco aunque más marcada en los pacientes con PSP. En los sujetos que presentaron EP la reducción en la captación del ioflupano se producía de forma más marcada en el estriado contralateral del lado donde predominan los síntomas. Así, el índice de asimetría fue mayor en pacientes con EP (23,60±15,07) que en pacientes con PSP (9,66±5,83). Algunos autores [54] evaluaron la capacidad del DaTSCAN© en el diagnóstico de EP y TE. Para ello estudiaron a 16 pacientes con EP temprana. El SPECT en 81% pacientes mostró una captación reducida del ioflupano y la imagen del cuerpo estriado se observó como un punto con contorno irregular, mientras que el 19% restante mostraron imágenes de SPECT normales y una captación bilateral normal. La imagen del nigroestriado derecho fue normal en 10 pacientes y disminuida en 6 pacientes y la imagen nigroestriado izquierdo fue normal en 8 pacientes, moderadamente disminuida en 2 y disminuida en 6. El diagnóstico final fue de 13 pacientes con EP y 3 pacientes con TE. Por lo tanto, la sensibilidad del DaTSCAN© en el diagnóstico de EP fue del 93% y la especificad del 100%. En la tabla V se muestran los estudios que evalúan la captación del radiofármaco en patologías con degeneración presináptica dopaminérgica. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 41 Tabla V. Resultados de captación del ioflupano mostrados por los distintos estudios Autor/Año Tamaño muestral Ceravolo y cols. (2004) [58] 37 pacientes (13 con probable AD, 15 con demencia de cuerpos de Lewy difusa y 20 con EP) y 8 controles. Filippi y cols. (2006) [51] Piperkova y cols. (2006)[54] 37 pacientes (21 con EP y 15 con PSP) y 20 controles. 16 pacientes. Nivel de captación del ioflupano Los pacientes con AD presentaron mayor nivel de captación del radiofármaco (similar a controles). La menor captación la mostraron los pacientes con EP. Los pacientes con PSP presentaron un menor captación del radiofármaco. En los pacientes con EP la reducción de la captación fue asimétrica. Se observó una captación disminuida en los pacientes con EP temprana con respecto a los pacientes con TE. Estudios no incluidos en los resultados de la revisión Dos de los estudios recuperados no evaluaron la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© pero se ha considerado interesante presentar sus resultados. En uno de los estudios [56] evaluaron la influencia de la medicación (levodopa) sobre la captación del ioflupano. Para ello siguieron a 15 pacientes diagnosticados de EP, estables bajo tratamiento con levodopa y que presentaron un SPECT anormal. En un nuevo SPECT a los 20 días de la retirada de la medicación no se observaron diferencias en la captación del ioflupano en el estriado y tampoco en el córtex occipital. Sin embargo, se encontró un empeoramiento en el estado clínico y habilidad motora durante el periodo de lavado según la escala de H & Y y la escala UPDRS-III. Colloby y cols [57] estudiaron la reproducibilidad del DaTSCAN©, de modo que realizaron dos SPECT en un periodo de un año en pacientes con EP, demencia de cuerpos de Lewy y EP con demencia y medían la captación del radiofármaco en el caudado y el putamen anterior y posterior, pero no encontraron diferencias significativas entre las dos mediciones. La variabilidad intraindividual fue del 10% y existió una alta reproducibilidad. 42 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN III.3. Valoración de la calidad de los estudios La calidad de los estudios es baja según la escala elaborada específicamente. La puntuación media es de cerca de 42 puntos y la mediana se sitúa en 50 puntos. Ningún estudio supera los 65 puntos y hay 3 con una puntuación menor de 25 puntos. En la figura 4 se muestra la puntuación media obtenida por cada estudio. Figura 4. Puntuación media de la calidad de los artículos incluidos en la revisión EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 43 III.4. Discusión III.4.1. Discusión del método III.4.1.1 Discusión de la búsqueda En la búsqueda bibliográfica se emplearon términos como Datscan o FPCIT o IOFLUPAN* que han permitido recuperar la mayor parte de la bibliografía existente sobre el radiofármaco. Los términos empleados son bastante específicos ya que el ioflupano sólo se emplea en la detección de la degeneración presináptica nigroestriada característica de la EP y otros síndromes parkinsonianos. Como límite de búsqueda se empleó la fecha de publicación. Fueron recuperados aquellos artículos publicados desde el 2004 hasta la actualidad con el objetivo de poder detectar estudios en los que se valorase la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© en patologías como la enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, degeneración córtico basal, parálisis supranuclear progresiva, temblor esencial y parkinsonismos secundarios (vascular e iatrogénico) que no fueron incluidas en la consulta técnica anterior. III.4.1.2 Discusión de los criterios de inclusión y exclusión En la presente consulta técnica se ha fijado el tamaño de muestra en 10 pacientes debido al retroceso que ha experimentado la publicación de artículos donde se valora la capacidad diagnóstica en EP y síndromes parkinsonianos de este radiofármaco. El tamaño muestral en el caso de estudios que realizasen subgrupos fue fijado en un mínimo de 10 pacientes con el objetivo de que los resultados obtenidos en esos subgrupos fuesen relativamente fiables. En cuanto a las sospechas diagnósticas se ha incluido la AMS, PSP, enfermedad de Alzheimer, degeneración córtico basal y parkinsonismos secundarios (vascular y farmacológico) puesto que el DaTSCAN© está siendo empleado en la actualidad en el diagnóstico diferencial entre estas patologías y la EP. A diferencia de la consulta técnica anterior, en este caso se han incluido estudios en los que sólo se lleva a cabo la valoración diagnóstica a través de un análisis semicuantitativo ya que se han recuperado pocos estudios que presenten un periodo de seguimiento tras la realización del SPECT con 44 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN DaTSCAN© y únicamente muestran resultados de la captación del radiofármaco en los distintos grupos. III.4.2. Discusión de la metodología de los estudios incluidos Cinco de los estudios revisados [50, 53, 55, 57, 59] presentaban un diseño prospectivo con un periodo de seguimiento de al menos 1 año, lo que permite conocer si la realización del DaTSCAN© implica una modificación en el manejo clínico del paciente, mientras en dos estudios no realizaban un periodo de seguimiento ya que realizaban dos SPECT durante el estudio. En uno de ellos se evaluó la reproducibilidad de la técnica [57] y en otro la influencia de la medicación en la captación del radiofármaco [56]. Los estudios con un diseño transversal [51, 52, 54, 56, 58, 60] sólo permiten conocer si el diagnóstico obtenido con el DaTSCAN© concuerda con la sospecha diagnóstica previa. Sin embargo, hemos decidido incluir estos estudios puesto que aportan información sobre la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© en la diferenciación entre distintas patologías con o sin degeneración presináptica nigroestriada. Prácticamente la mitad de los grupos de investigación [51, 55, 57-59] incluían un grupo control con el objetivo de comparar los resultados mostrados en los distintos grupos de pacientes con individuos sanos. Las principales limitaciones metodológicas que presentan los estudios revisados se centran en el tamaño muestral, selección y características de los pacientes (edad, duración de la enfermedad), periodo de seguimiento e interpretación de las imágenes. Además, muchos de los estudios presentan conflicto de interés porque el fabricante del radiofármaco financia de alguna manera el estudio. En cuanto al tamaño de muestra, se han recuperado 4 estudios con un tamaño inferior o igual a 30 pacientes [52, 54, 56, 60], 5 artículos [51, 55, 57-59] presentan un tamaño muestral que oscila de 36 a 77 pacientes y dos estudios en los cuales se sigue a una muestra superior a 100 pacientes, concretamente 283 [50] y 150 sujetos [53]. A pesar del escaso tamaño de muestra en algunos artículos, en todos ellos se elaboraron subgrupos de pacientes en función de la sospecha diagnóstica por lo que el número de pacientes con una determinada patología fue reducido. En consecuencia, los resultados mostrados por los distintos grupos de investigación podrían no ser lo suficientemente robustos. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 45 La mayoría de los grupos de investigación [51, 52, 54, 56-59] realizan la selección de pacientes mediante el uso de criterios clínicos como United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank (UKPDSBB) Criteria y Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS III) en el caso de la EP, NINDS-SPSP International workshop en la PSP, NINCS-ADRDA criteria en enfermedad de Alzheimer, Consensus LBD criteria en demencia de cuerpos de Lewy entre otros. Estos criterios establecen un diagnóstico en función de los síntomas cognitivos y/o motores que presente el paciente. La utilización de distintos criterios diagnósticos en la inclusión de pacientes dificulta la comparación de los resultados observados por los distintos grupos de investigación. Otros estudios seleccionaron a los pacientes con una determinada sospecha diagnóstica pero no indicaron el criterio diagnóstico empleado o simplemente escogieron a los pacientes según su disponibilidad para el estudio [50, 53, 55, 60]. Ninguno de los estudios realizados ha sido tampoco aleatorizado. Los estudios revisados presentaron pacientes en un rango de edad muy amplio que oscila desde los 38 a los 88 años. Piperkova y cols [54] incluyeron pacientes de 38 a 81 años. Algunos grupos de investigación [61] han relacionado la edad con el grado de degeneración presináptica nigroestriada, por lo que la captación del radiofármaco puede verse disminuida en los sujetos de mayor edad y no estar relacionada con la existencia de EP o síndromes parkinsonianos. En 4 de los 5 estudios [55, 57-59] que incluyeron controles en sus investigaciones, la edad de éstos fue inferior por lo que podrían no ser comparables con los pacientes. La duración de la enfermedad podría estar relacionada con el grado de degeneración presináptica que presentan los pacientes. Eshuis y cols [52] compararon dos grupos de pacientes con EP, unos con EP temprana con una duración de la enfermedad de 1,3±0,5 años y otros con EP avanzado con una duración de 9,4±3,1 años y encontraron que la captación del radiofármaco estaba relacionada significativamente, aunque de forma moderada, con la duración de la enfermedad. Además, observaron una reducción de la captación anual del ioflupano del 3%. Parte de los artículos revisados [50-53, 56, 58] indican la duración de la enfermedad en los sujetos que estudian. Dos de éstos [52, 58] elaboraron subgrupos de pacientes en función de la sospecha diagnóstica que además tienen diferente duración de la enfermedad, de modo que el nivel de captación del FP-CIT puede no estar relacionado únicamente con la patología que presente el paciente. Otros trabajos [50, 56] incluyeron pacientes con la misma sospecha diagnóstica pero con una duración de la enfermedad muy variable. Schillaci y cols [56] estudiaron a pacientes con una duración de la enfermedad que oscila de 24 a 80 meses. 46 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN El grado de degeneración presináptica que presentan estos pacientes podría ser muy diferente, lo que reduciría la comparabilidad de los resultados. Otros grupos de investigación [54, 55, 57, 59, 60] no indicaron la duración de la enfermedad de los pacientes que incluyeron en sus estudios por lo que no puede valorarse este aspecto. Otra limitación metodológica de los estudios revisados es el modo en el que se realizó la valoración de las imágenes. Algunos autores llevaron a cabo un análisis cualitativo de las imágenes del SPECT [51, 53-55, 59, 60]. Parte de los estudios indicaron que la valoración visual del SPECT fue realizada por más de 2 expertos y de forma ciega al diagnóstico clínico [51, 53, 55, 59]. En el estudio elaborado por Marshall y cols [53] el análisis de las imágenes obtenidas mediante el SPECT fueron valoradas por 16 especialistas. Dos grupos de investigación no indicaron el número de expertos que realizaron la evaluación visual de las imágenes [54, 60]. Algunos artículos [50, 53, 55, 59] realizaron un seguimiento después del SPECT de al menos un año. WalKer y cols [59] siguieron a los pacientes durante un intervalo de 6 a 94 meses después del diagnóstico clínico y de la realización del DaTSCAN©. El periodo de seguimiento permitió en muchos casos confirmar el diagnóstico obtenido mediante la técnica y conocer si ésta ha supuesto una modificación en el manejo clínico del paciente. En un estudio se lleva a cabo un seguimiento de al menos 6 meses entre dos SPECT con el objetivo de valorar la reproducibilidad de la técnica en otro [57], y en otro valoraron la influencia de la medicación en las imágenes obtenidas con DaTSCAN© con un seguimiento de 6 semanas [56]. Otros estudios [51, 52, 54, 58, 60] no establecieron un periodo de seguimiento por lo que en estos no podría valorarse si el DaTSCAN© supone un cambio en el diagnóstico y/o tratamiento farmacológico. Aproximadamente la mitad de los estudios incluidos en la revisión [5052, 57, 59] podrían mostrar conflicto de interés ya que el radiofármaco ha sido aportado por la empresa fabricante. III.4.3. Discusión de la capacidad diagnóstica del DaTSCAN© Estudios patológicos [62] mostraron que la sintomatología de EP aparece cuando la afectación de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas resulta superior o igual al 50%, de modo que el DaTSCAN© tendría la capacidad de diferenciar claramente entre un sujeto normal y un paciente sintomático. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 47 Como consecuencia del retraso en la aparición de la sintomatología varios autores [63, 64] han encontrado resultados concordantes entre diagnóstico obtenido inicialmente a través de las imágenes del SPECT y el diagnóstico clínico definitivo tras un periodo de seguimiento de al menos 18 meses. Estos resultados indican la capacidad que presenta el DaTSCAN© en la detección de la degeneración nigroestriada antes del avance de la enfermedad. El uso de DaTSCAN© parece ser útil en el manejo de pacientes con desórdenes del movimiento como muestran algunos autores [65, 66] y la mayoría de los artículos incluidos en la revisión. Sin embargo, algunos grupos de investigación [67, 68] indican que los resultados obtenidos por esta técnica deben valorarse con cautela ya que se ha descrito una disminución de los transportadores de dopamina en pacientes de edad avanzada. García Vicente y cols [55] mostraron una cierta relación entre la menor captación y la edad avanzada aunque no fueron diferencias estadísticamente significativas. El DaTSCAN© puede presentar cierta utilidad en el diagnóstico diferencial entre EP y parkinsonismo vascular. Tal y como muestran estudios precedentes [69, 70] en ocasiones resulta difícil diferenciar clínicamente estas patologías debido a que la EP puede presentarse con signos clínicos atípicos, lo que conlleva que los pacientes afectados de PV sean diagnosticados de EP. En estos casos el 123I-ioflupano podría ser de bastante utilidad. Algunos autores han encontrado relación entre la EP y el parkinsonismo vascular. De hecho, algunos han mostrado que la prevalencia de encefalopatía vascular en pacientes con EP oscila entre el 6% y el 44 % [71-74], mientras otros han descrito que la encefalopatía o factores de riesgo vascular pueden agravar el cuadro de EP [71]. García Vicente y cols [55] mostraron, al igual que estudios precedentes [76-78], que el FP-CIT podría ayudar a diferenciar entre la EP y el PV, ya que los pacientes afectados de esta patología presentaron igual captación del radiofármaco que el grupo de controles lo que indica que la lesión vascular no afecta directamente al cuerpo estriado (caudado y putamen) sino que las lesiones podrían localizarse en los circuitos de conexión a nivel de la sustancia blanca frontal [72, 73]. Por ello, los pacientes con PV no presentan alteraciones significativas en la imagen obtenida en el SPECT y por tanto pueden diferenciarse de los pacientes con EP. Ceravolo y cols [58] muestran que los pacientes con AD presentaron valores de recaptación del radiofármaco similares a los controles. Otros au- 48 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN tores sugieren que la sintomatología extrapiramidal presente en pacientes con AD podría estar relacionada con existencia de «ovillos neurofibrilares» en la sustancia negra [74], alteraciones en el sistema aminobiogénico [75] o pérdida de los receptores dopaminérgicos D2 [76]. Todos los estudios indican que el DaTSCAN© no parece ser útil para el diagnóstico de AD, pero sí para la diferenciación entre esta entidad y la demencia de cuerpos de Lewy. Según la empresa fabricante del DaTSCAN© los fármacos antiparkinsonianos como la amantadina, budipina, levodopa, primidona, propanolol y selegilina no influyen en las imágenes obtenidas por SPECT, al igual que mostró uno de los estudios incluidos en la revisión [54]. En estudios precedentes se mostraron resultados discordantes, Guttman y cols [77] observaron una reducción significativa en la unión al DAT después de 6 semanas de tratamiento, mientras que otro grupo de investigación [14] sugirió que el efecto clínico de los agonistas dopaminérgicos no se relaciona con el estatus dopaminérgico medido con el SPECT. De los estudios revisados, 4 de ellos [50, 54, 56, 60] retiraron la medicación a los pacientes sometidos a la prueba mientras que 4 estudios [51, 53, 55, 58] no indicaron si retiraron o no la medicación a los pacientes que realizaron el SPECT. En los tres estudios restantes se permitió que los pacientes continuasen con la medicación [52] en un caso, L-dopa en dos casos [57, 59] y neurolépticos en otro [59]. III.5. Discusión de la calidad de los estudios Los estudios incluidos en el presente informe presentan en general una baja calidad según la escala elaborada específicamente para él. Aunque en la mayoría de los casos los criterios de aplicabilidad se cumplen casi siempre, muchos de los estudios no son prospectivos, lo que no permite valorar el impacto clínico de la realización de DaTSCAN©, tienen una muestra escasa y la duración de la sintomatología es muy variable, lo que hace que DaTSCAN© no se aplique en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, donde su utilidad sería máxima. Como la aplicabilidad nos habla de la validez externa, no podemos decir que ésta sea muy alta debido a que la validez interna de los estudios es escasa, como demuestran las puntuaciones de la escala. De hecho, según la escala, la puntuación media se sitúa por debajo de 42 puntos en una escala de 100 y la mediana en 59, pero ningún estudio supera los 65 puntos. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 49 REGISTRO DE CASOS IV.1. Métodos IV.1.1. Recogida de información. Hospitales participantes La recogida de información sobre la utilización del DaTSCAN© se realizó empleando el registro de pacientes pertenecientes a cuatro hospitales gallegos, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS), Complexo Hospitalario de Ourense (CHOU), Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (Hospital do Meixoeiro, CHUVI) y Centro Oncolóxico de Galicia (A Coruña). En cada uno de estos centros hospitalarios se creó una comisión compuesta al menos por un neurólogo y un médico nuclear (anexo D). Ésta se reunió una vez al mes con el objetivo de llevar a cabo la revisión de los historiales clínicos y la cumplimentación de los formularios de recogida de información que figura en el anexo E (anexo E I y E II). En el anexo E I se recogió la información de los pacientes en el momento de la realización del DaTSCAN©, mientras en el anexo E II se recogió la información relativa al año de seguimiento de dichos pacientes. Ambos anexos pueden consultarse en el anexo E de este documento. Finalmente se nombró una persona de referencia en la dirección médica de cada hospital que se encargó del envío de los formularios a la persona de referencia en la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t. Se elaboró en colaboración con la Subdirección Xeral de Información e de Servizos Tecnolóxicos perteneciente a la Consellería de Sanidade un formulario que pudo ser cumplimentado electrónicamente a través de una aplicación informática disponible en el programa VIXIA. En el anexo F se muestra el proceso de elaboración de la aplicación informática, mientras que en el anexo G se recoge el manual de utilización del formulario de DaTSCAN©. IV.1.2. Análisis de la información. Todos los casos se analizaron con el programa SPSS 12.0 usando un análisis descriptivo. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 51 IV.2. Resultados. Para el presente informe se han conseguido obtener datos de un gran número de las pruebas con 123I-ioflupano realizadas en Galicia, en el ámbito del sistema sanitario público, desde el inicio de su empleo en clínica en nuestra comunidad autónoma hasta la actualidad. Como se ha comentado, para conocer la eficacia de la prueba se han utilizado como fuentes de información dos anexos que debían cubrir los neurólogos solicitantes y responsables del seguimiento en cada centro peticionario. Estos anexos debían cubrirse en el momento de la petición (anexo E I) y al cabo de un año desde la realización de la prueba (anexo E II). Como cualquier neurólogo gallego puede solicitar esta prueba, lo más sencillo es clasificarlas en función de los 4 centros que tienen la autorización para realizar DaTSCAN©. En la siguiente tabla se describen todos los datos disponibles sobre los DaTSCAN© realizados en nuestra comunidad y los que finalmente han podido ser analizados en nuestro registro de casos. Tabla VI. Distribución de los DaTSCAN© realizados por los distintos centros colaboradores en el registro de casos Centro realizador DaTSCAN© realizados (n, %) Última actualización de información Centro Oncolóxico de Galicia 52 (28%) 12/04/2007 12 0 Complexo Hospitalario de Ourense 27 (14%) 15/01/2007 27 8 Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela 49(26%) 15/05/2007 49 0 Complexo Hospitalario Universitario de Vigo 60(32%) 22/01/2007 60 13 TOTAL 189 (100%) 29/05/2007 148 (78%) 21 (22%) Anexo E I (n) Anexo E II (n)* *Se indican sólo aquellos pacientes con la pregunta de si hubo cambios en el diagnóstico contestada. Los datos anteriores permiten indicar que en el registro de casos se han recibido el 100% de los anexos E I de los DaTSCAN© realizados salvo de uno de los hospitales, lo que supone el 78% del total de casos de los que tenemos constancia de su realización. Finalmente, se han incluido en el análisis 147 casos del total de recibidos. Un caso fue excluido debido a no presentar datos sobre su edad. La distribución por hospital de procedencia de los casos analizados se muestra en la siguiente tabla. 52 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Tabla VII. Distribución de los casos analizados por hospital de procedencia Hospital Número de casos % CH Arquitecto Marcide-Novoa Santos (Ferrol) 2 1,3 CH Xeral-Calde (Lugo) 3 2,0 CH Universitario de Santiago 46 31,3 CH de Pontevedra 37 25,2 CH de Ourense 27 18,3 Hospital da Costa (Burela) 10 6,8 CH Universitario de Vigo 21 14,3 POVISA 1 0,6 TOTAL 147 100 La edad media en años cumplidos cuando se realiza el DaTSCAN© de los pacientes analizados en el registro de casos ha sido 62,39 años (rango: 25-92 años). En cuanto a la distribución por sexos el 57% de los casos fueron varones. Podemos afirmar que no existen diferencias significativas en cuanto a la edad y el sexo que pudiesen influir en los resultados. En la siguiente figura se muestra la distribución por edad de la muestra analizada. Figura 5. Distribución por edad de la muestra analizada EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 53 Los motivos principales de solicitud de realización del DaTSCAN© reflejados en el anexo E I se pueden observar en la tabla VIII. Tabla VIII. Motivo de petición de la prueba Frecuencia Porcentaje (%) Porcentaje válido (%) Parkinson/posibilidad de simulación 7 4,7 6,6 Parkinson/temblor típico postural 47 31,8 44,3 Parkinsonismo juvenil 6 4,1 5,7 Parkinsonismo presumiblemente medicamentoso 17 11,5 16,0 Parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a L-dopa 19 12,8 17,9 Temblor típico postural con… 7 4,7 6,6 Temblor típico postural en pacientes < 65 años 3 2,0 2,8 Total 106 71,6 100,0 No consta 42 28,4 Total 148 100,0 Según se muestra en la tabla el parkinson/temblor típico postural, parkinsonismo presumiblemente medicamentoso y parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a L-dopa representan el 78% de las indicaciones que han reflejado los neurólogos solicitantes en el anexo E I para la solicitud del SPECT. La duración media de la sintomatología cuando los pacientes realizan el DaTSCAN© fue de 75 meses (rango: 1-671 meses), la mediana fue de 43 meses mientras que el percentil 75 se situó en 97 meses. En el anexo E II del formulario de recogida de casos de DaTSCAN© se recogió la opinión de los neurólogos sobre la utilidad de la prueba. 54 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Fueron incluidos en el análisis 74 casos de los cuales se obtuvo la siguiente conclusión: • El 73% consideran DaTSCAN© útil o muy útil. • Un 21,6% lo consideran moderadamente útil. • Sólo un 5% lo consideran poco útil. En cuanto al cambio en el manejo clínico, analizado en 21 pacientes, se observaron los siguientes resultados: • Siete de esos 21 pacientes (33%) tuvieron un cambio en el diagnostico al cabo de un año. De ellos, 5 cambiaron el tratamiento. • De los 14 que no tuvieron cambio en el diagnóstico 7 tuvieron un cambio en el tratamiento (50%). • Más de la mitad de los pacientes tuvieron un cambio en el tratamiento al cabo de un año. En cuanto al cambio en el tratamiento al cabo de un año, analizado en 72 pacientes, se encontraron los siguientes resultados: • El 51% tuvieron cambios en el tratamiento al cabo de un año. • El 49% de los pacientes no modificaron el tratamiento. Se realizó un análisis bivariante relacionando la duración de los síntomas con el manejo clínico del paciente. Los resultados obtenidos en dicho análisis se muestran en las tablas VIII, IX y X. No fue encontrada ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la duración de los síntomas y el resultado de DaTSCAN©, el cambio en el tratamiento farmacológico o el cambio en el diagnóstico del paciente. Tabla IX. Análisis bivariante resultado de DaTSCAN© / duración de síntomas Estadísticos de grupo Resultado de DaTSCAN© N Media Desviación típ. Error típ.de la media Normal 46 73,3696 104,43634 15,39830 Patológico 80 76,2000 90,36878 10,10354 Durac_sint EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 55 Tabla X. Análisis bivariante resultado de DaTSCAN© / cambio de tratamiento Estadísticos de grupo Cambio de tratamiento N Media Desviación típl. Error típ de la media si 35 76,0286 1020,58546 20,38266 No 33 70,2727 103,00676 17,93117 Durac_sint Tabla XI. Análisis bivariante resultados de DaTSCAN© / cambio de diagnóstico Estadísticos de grupo Cambio de tratamiento N Media Desviación típl. Error típ de la media no 12 58,4167 42,08964 12,15023 Si 6 82,1667 92,70689 37,84743 Durac_sint Los resultados de DaTSCAN© en cada uno de los motivos de petición del SPECT fueron recogidos en la tabla XI. En la muestra analizada se observó un 58,1% de resultados negativos frente al 41,9 % de positivos. Cuando las indicaciones para la realización de la prueba fueron parkinson/temblor típico postural, parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a L-dopa y temblor típico postural el porcentaje de SPECT patológicos fue mayor. Tabla XII. Resultado de DaTSCAN© en función de motivo de petición Resultdo de DaTSCAN© Motivo de petición del SPECT parkinson/posibilidad de simulación 56 parkinson/temblor típico postural normal patológico Total Recuento 5 2 7 % de Motivo de petición del SPECT 71,4% 28,6% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 11,4% 3,3% 6,7% Recuento 17 29 46 % de Motivo de petición del SPECT 37,0% 63,0% 100,0% INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN parkinsonismo juvenil parkinsonismo presumiblemente medicamentoso parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a L-dopa Temblor típico postural con... temblor típico postural en pacientes<65 años a... Total % de Resultado de DaTSCAN© 38,6% 47,5% 43,8% Recuento 4 2 6 % de Motivo de petición del SPECT 66,7% 33,3% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 9,1% 3,3% 5,7% Recuento 11 6 17 % de Motivo de petición del SPECT 64,7% 35,3% 100% % de Resultado de DaTSCAN© 25,0% 9,8% 16,2% Recuento 2 17 19 % de Motivo de petición del SPECT 10,5% 89,5% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 4,5% 27,9% 18,1% Recuento 3 4 7 % de Motivo de petición del SPECT 42,9% 57,1% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 6,8% 6,6% 6,7% Recuento 2 1 3 % de Motivo de petición del SPECT 66,7% 33,3% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 4,5% 1,6% 2,9% Recuento 44 61 105 % de Motivo de petición del SPECT 41,9% 58,1% 100,0% % de Resultado de DaTSCAN© 100,0% 100,0% 100,0% EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 57 IV.3. Discusión IV.3.1. Discusión del método La mayoría de la información fue recibida a través de formularios en formato papel. En este caso el circuito que debía seguir dicha información fue muy complejo, ya que en numerosas ocasiones el centro peticionario y el que realiza la prueba fue distinto, de modo que la información tuvo que ser recogida de distintas fuentes, lo cual dificultó la recopilación. Se elaboró un formulario electrónico con el objetivo de agilizar la recepción de la información. Sin embargo, la aplicación informática tan sólo fue empleada por los neurólogos del CH Universitario de Santiago. La baja utilización del formulario electrónico puede deberse a la dificultad con la que se encuentran la mayoría de los facultativos para disponer de un ordenador en el que utilizar la aplicación informática. IV.3.2. Discusión de los resultados. En la tabla VI se muestra el número de casos que aporta al registro cada uno de los centros. Los hospitales de Pontevedra, Santiago y Ourense proporcionan un mayor número de casos. Esta diferencia puede deberse a que son estos centros los que solicitan un mayor número de pruebas. Parece improbable que existan diferencias entre la población analizada y aquella en la que podría utilizarse el ioflupano. En cuanto a las características de la población analizada observamos que presentan una distribución por edad y sexo similar a la que se encuentra en la población general con síndromes parkinsonianos. Algunos autores señalaron que la edad de comienzo de los síntomas se sitúa entorno a los 55-60 años [4]. En la muestra analizada la edad media se sitúa en 62 años. En el análisis del registro de casos hemos encontrado que los pacientes presentan una duración media de la sintomatología de 6 años (rango: 1-671 meses), por lo que en algunos casos los pacientes son de edad avanzada en el momento que se les realiza el SPECT. Según algunos autores puede existir relación entre la degeneración dopaminérgica presináptica y la edad [61]. Sólo se han recuperado un reducido número de anexos II, por lo que los resultados obtenidos al cabo de un año de seguimiento deben tomarse con cautela. En cuanto al cambio en el manejo clinico del paciente observamos que de los 14 casos que no tuvieron cambio en el diagnóstico, 7 modi- EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 59 ficaron su tratamiento. Este resultado puede deberse a que el cambio en el tratamiento se realizó atendiendo a otros criterios y no según el resultado del SPECT. 60 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN V. Conclusiones • E l 123I-ioflupano se ha mostrado como una técnica de imagen eficaz para la detección de degeneración presináptica nigroestriada. • Al igual que fue reflejado en consultas técnicas anteriores, DaTSCAN© permite diferenciar la enfermedad de Parkinson en sus estadios iniciales de otros síndromes parkinsonianos no degenerativos con una fiabilidad relativamente elevada ya que ayuda a diferenciar entre la EP y el TE. El ioflupano parece no presentar utilidad en el diagnóstico diferencial entre EP y atrofia multisistémica o parálisis supranuclear progresiva. • La literatura revisada indica que el radiofármaco puede ser útil para diferenciar EP de parkinsonismos secundarios, como el vascular o iatrogénico. • La evidencia existente muestra que el DaTSCAN© podría ser también empleado en el diagnóstico diferencial entre la EP con demencia y enfermedad de Alzheimer y entre ésta y demencia de cuerpos de Lewy. • La literatura no permite conocer cuál es el impacto clínico de la utilización del radiofármaco, pero se observa que un porcentaje importante de pacientes sufren un cambio en el tratamiento y un reclasificación diagnóstica. Estos cambios están influenciados por la tipología de pacientes incluidos en los estudios. • La calidad de la evidencia fue escasa debido a la heterogeneidad de las características de los pacientes incluidos, tiempos de seguimiento y sintomatología presente, lo cual reduce la validez de las conclusiones aportadas. • El registro de casos mostró que el 50% de los pacientes modifican su tratamiento y un tercio su diagnóstico tras la realización del DaTSCAN©. Éste parece ser más efectivo en aquellos pacientes que presentan parkinsonismo sin datos atipicos que no responden a L-dopa o con temblor típico postural. • El ioflupano puede no ser correctamente indicado en algunos pacientes de edad avanzada o con una duración de la sintomatología elevada. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 61 VI. Recomendaciones. • DaTSCAN© parece mostrar un mayor potencial de utilidad clínica cuando se utiliza en pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson en fases iniciales, preferentemente cuando la sintomatología ha comenzado hace 1-2 años. No parece lógico y eficiente emplear el radiofármaco en pacientes con EP diagnosticada hace años y respondedores a L-dopa. Sería muy recomendable que se estableciese un protocolo de indicación del procedimiento entre los expertos. • Se hacen necesarios estudios bien diseñados que permitan conocer la eficacia diagnóstica de DaTSCAN© en cuanto a la sintomatología que presentan los pacientes. También sería útil disponer de una metodología estandar de cuantificación, universalmente aceptada y así mismo conocer, en función de esta, los niveles normales de captación estriatal en función del sexo y la edad (captación esperada). EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 63 VII. Bibliografía. [1] Ruano Raviña A. 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Pathological correlates of extrapyramidal signs in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1997;41:368-74. [75]Zubenko GS, Moossy J, Martinez AJ, Rao G, Claassen D, Rosen J, et al. Neuropathologic and neurochemical correlates of psychosis in primary dementia. Arch Neurol. 1991;48:619-24. [76]Joyce JN, Murray AM, Hurtig HI, Gottlieb GL, Trojanowski JQ. Loss of dopamine D2 receptors in Alzheimer’s disease with parkinsonism but not Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacology. 1998;19:472-780. [77]Guttman M, Stewart D, Hussey D, Wilson A, Houle S, Kish S. Influence of L-dopa and pramipexole on striatal dopamine transporter in early PD. Neurology. 2001;56:1559-64. 72 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexos Anexo A. Clasificación por estadios de Hoehn & Yahr para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (Hoehn MM, Yahr MD. Neurology 1967. 17: 427-442). 0 No hay signos de enfermedad. 1 Enfermedad exclusivamente unilateral. 1,5 2 2,5 Afectación unilateral y axial. Afectación bilateral sin alteración del equilibrio. Afectación bilateral leve con recuperación en la prueba de retropropulsión (test del empujón). 3 Afectación bilateral leve a moderada; cierta inestabilidad postural, pero físicamente independiente. 4 Incapacidad grave; aún capaz de caminar o de permanecer en pie sin ayuda. 5 Permanece en una silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 75 76 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Walter y cols. (2007) [59] Manoharan y cols. (2007) [60] Autor/ Año 20 pacientes con demencia y 16 controles. Estudio prospectivo/ 17 pacientes. Estudio transversal/ Diseño/ Tamaño muestral Escala H & Y: 1.4±1.5 en no-DLB y 1,9±1,5 en DLB. Sexo: 3 hombres y 9 mujeres en no-DLB y 3 hombres y 5 mujeres en DLB. Edad al momento del SPECT: 77,8±9 años en noDLB y 76,5±9 en DLB. Sexo: 10 mujeres y 7 hombres. Edad: 44-84 años. Características pacientes Se incluyeron pacientes en los que se realizó el SPECT y para los cuales la familia permitió la autopsia. No se indican. Criterios inclusión/exclusión Anexo B. Tablas de evidencia Durante el periodo de seguimiento el diagnóstico clínico fue cambiado en tres pacientes. En tres pacientes que fueron diagnosticados de probable DLB fue cambiado a posible. La sensibilidad y especificidad del diagnóstico clínico de DLB llega a ser del 88% y del 58% respectivamente. La sensibilidad del análisis semicuantitativo del SPECT fue del 88% y la especificidad del 100%. Los 6 pacientes restantes que mostraron SPECT normal fueron diagnosticados: enfermedad cerebrovascular (1), parkinsonismo farmacológico (1), enfermedad de Wilson (1), desorden del movimiento (1), AD (1), síndrome parkinsoniano (1). Se retiró la medicación en AD y PF. Se observaron 11/17 SPECT anormales. Estos fueron diagnosticados de EP (10) y PSP (1) e iniciaron tratamiento antiparkinsoniano en 7 casos y continuó en otro. Resultados Se permitió el uso de medicación (levodopa y neurolépticos). El seguimiento desde realización del DaTSCAN© hasta la autopsia fue de 6-94 meses. Se retiró la medicación: anfetaminas, benzotropinas, bupropión, cocaína, etc. Comentarios EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 77 Filippi y cols. (2006) [51] Hesse y cols. (2006) [50] Autor/ Año Estudio transversal / 37 pacientes (21 con EP, 15 con PSP) y 20 controles. 283 pacientes. Estudio prospectivo/ Diseño/ Tamaño muestral -controles: sujetos sin enfermedad neuropsiquiátrica antigua o actual. Se excluyeron pacientes con lesiones cerebrales por TC y desórdenes metabólicos. -Sexo: 9 hombres y 6 mujeres -Duración enfermedad: 32±13,8 meses. -Sexo: 9 hombres y 11 mujeres. -Edad: 63,8±7 años. Grupo control: -PSP (criterio de NINDS-SPSP International Workshop). -forma acinético rígida de EP (criterio UKPDSBB). Se incluyeron pacientes: El IA (índice de asimetría) es mayor en pacientes con EP (23,60±15,07) que en pacientes con PSP (9,66±5,83). Los pacientes con PSP presentan reducción de ratios S/O, C/O y P/O tanto contralateralamente (58%, 57% y 59%) como ipsilateralmente (58%, 57% y 59%) (comparando con controles). Los pacientes con EP presentan una reducción en ratios S/O (46%), C/O (43%) y P/O (49%) contra e ipsilateralmente (41%, 37% y 41%) del lado donde predominan los síntomas (comparando con controles). 152/278 pacientes (55%) cambiaron el diagnóstico después del SPECT. Se excluyeron: Demencia de cuerpos de Lewy. -AMS y PSP: 16. -EP: 130. Los diagnosticados pre-scan de EP, tenían MSA-P en 3%, PSP o VP en 1% y el 26% de SWEDD. ¼ pacientes con VP tenían PSP o MSA. De los casos inciertos, fueron diagnosticados: 28% de EP, 6% de MSA-P, 5% de PSP, 9% de PV y 53% fueron SWEDD. El 38% de los pacientes tenían un diagnóstico incierto antes del SPECT y sólo 1 paciente después. Resultados -parkinsonismo vascular: 17. -sin evidencia de déficit dopaminérgico (SWEDD): 120 (18 pacientes con TE, 2 distonías, 2 parkinsonismo farmacológico 1 con patología desconocida) Se incluyeron pacientes: Criterios inclusión/exclusión -Edad: 63,5±5,6 años. Grupo PSP: -Duración enfermedad: 32±22,2 meses. -Sexo: 12 hombres y 9 mujeres. -Edad: 64,3±7,7 años. Grupo EP: Estadios de H & Y: 2,23±0,72 (no determinado en grupo SWEDD) Duración de síntomas: 3,8±3,5 años Sexo: 147 hombres y 136 mujeres Edad: 65±10 años Características pacientes En el grupo de EP 13 pacientes toman L-dopa y 6 pacientes en PSP. UKPDSBB: United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Se realizaron dos SPECT, uno de ellos con 123I-FPCIT y otro con 123 I-IBZM. El análisis estadístico fue realizado en 278 pacientes. Comentarios 78 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Eshuis y cols. (2006) [52] 150 pacientes. Estudio prospectivo/ Estudio transversal /30 pacientes (13 con EP «de novo» y 17 con EP avanzado). Marshall y cols. (2006) [53] Diseño/ Tamaño muestral Autor/ Año -Diagnósticos pre-scan: desordenes degenerativos (73), parkinsonismo degenerativo (44), no diagnosticado (33). -Duración desorden movimiento: 2,7 años. -Edad: 63±12 años. -Sexo: 84 mujeres y 66 hombres. -Duración enfermedad: 9,4±3,1 años. -Edad: 64±6 años. -Sexo:15 hombres y 2 mujeres. «Grupo EP avanzado»: Grupo EP avanzado: -Duración enfermedad: 1,3±0,5 años. Seguimiento de al menos 2 años post- imagen. Paciente con SPECT normal. Excluyeron: pacientes con signos atípicos, desórdenes psiquiátricos, etc. -duración enfermedad: 5-15 años. -2/3 síntomas cardinales. -duración enfermedad <3 años. -2/3 síntomas cardinales. Grupo EP «de novo»: Criterios inclusión/exclusión -Edad: 54±11 años. -Sexo: 10 hombres y 3 mujeres. Grupo EP «de novo»: Características pacientes El diagnóstico después del seguimiento fue de parkinsonismo degenerativo o temblor en 146 casos. De los 4 pacientes que mostraban reducción en la captación del ioflupano, 1 paciente fue diagnosticado de EP, un caso de degeneración córtico basal y dos inclasificados. Se retiró la medicación en 27/36 pacientes. Se restauró la medicación en 2/27 por empeoramiento clínico. La sensibilidad del FP-CIT SPECT para la diferenciación entre EP avanzado y «de novo» fue de 0,88 y la especificidad de 0,70. La captación del ioflupano está relacionada significativamente con la duración de enfermedad. Reducción anual captación del 3%. La captación del ioflupano en el estriado esta relacionada moderadamente con la escala H&Y y con la escala UPDRS-III. Resultados De los 36 pacientes que fueron tratados con antiparkinsonianos se incluyen 23/44 pacientes con diagnóstico de parkinsonismo degenerativo prescan. Se permitió medicación antes del SPECT. Se retiró la medicación antiparkinsonian 12 horas antes del examen clínico. Comentarios EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 79 García Vicente y cols. (2005) [55] Piperkova y cols. (2006) [54] Autor/ Año 42 pacientes y 15 controles. Estudio prospectivo/ 16 pacientes. Estudio prospectivo/ Diseño/ Tamaño muestral Sexo: 26 mujeres y 16 hombres (pacientes) y 10 mujeres y 5 hombres (controles). Edad (media):78,7 años (50-88) y 58 años en controles. Sexo: 7 mujeres y 9 hombres. Edad: 64 años (38-81 años) en mujeres y 64 años (5275) años en hombres. Características pacientes Excluyeron: pacientes sin diagnostico establecido por el clínico y pacientes con hidrocefalia asociada a vasculopatía cerebral. Todos presentan signos de vasculopatía cerebral (evidenciada por TC o RM). El resto no cumplían criterios de parkinsonismo. 36 pacientes presentan dos o más síntomas parkinsonianos (temblor, rigidez bradicinesia y/o alteraciones posturales o de la marcha. Cumplieron al menos dos de los criterios clínicos TRAP (evalúan 4 aspectos: temblor, rigidez, acinesia y inestabilidad temporal) y no tenían historia familiar de EP. Se incluyeron pacientes con EP temprana. Criterios inclusión/exclusión En el 17% de los pacientes (7/42) el SPECT introdujo un cambio en el manejo del paciente. En 4 pacientes se retiró la L-dopa por SPECT normal y se diagnosticaron como TE(1) y PVF(3). En los 3 pacientes restantes se diagnosticó EP y se introdujo la L-dopa por SPECT patológico. No se observaron diferencias significativas en el índice de captación entre el grupo control y los pacientes con PVF y SPECT normal. Pero sí entre los pacientes con probable EP y SPECT patológico y pacientes con PVF. En un grupo de pacientes hubo 23 SPECT normales y 19 patológicos Indican una sensibilidad del 93% y una especificidad del 100% en el diagnóstico de EP. El diagnóstico final fue de EP en 13 pacientes y de TE en 3 pacientes. En 3/16 pacientes mostraban unas imágenes de SPECT normales y una captación bilateral normal. En 13/16 pacientes con EP temprano mostraban captación reducida del ioflupano y de la región del nigroestriado irregular. Resultados Intervalo de tiempo entre TC o RM y el SPECT <a 12 meses. Se interrumpió el tratamiento durante 7 días de fármacos como anfetaminas, benzotropinas y otros sedantes. Comentarios 80 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Colloby y cols. (2005) [57] Schillaci y cols. (2005) [56] Autor/ Año 55 pacientes (20 con DLB, 20 con EP y 15 con EP con demencia) y 22 controles. Estudio prospectivo/ 15 pacientes. Estudio transversal/ Diseño/ Tamaño muestral Sexo: 14 hombres y 6 mujeres en DLB y EP, 9 hombres y 6 mujeres en EP con demencia y 13 hombres y 9 mujeres en controles. Edad (1er scan): 74,8±7,0 en DLB, 74,3±4,6 años en EP, 71,5±5,7 en EP con demencia y 71,6±4,0 en controles. -Sin levodopa: 2,53±0,58 (1-3). -Con levodopa: 1,73±0,45 (1-2,5) Escala H & Y: Duración del tratamiento con L-dopa: 31,60±18,77 meses (10-60 meses) Duración de enfermedad: 48±19,65 meses (24-80 meses) Sexo: 8 hombres y 7 mujeres. Edad: 68,4±5,99 años (5877 años). Características pacientes 17 pacientes tuvieron DLB probable y 3 posible. Todos los pacientes con EP y EP con demencia cumplen los criterios de UK Brain Bank criteria. Se excluyeron a pacientes con lesión cerebral (tomografía) o desórdenes metabólicos y pacientes con fármacos antiparkinsonianos, benzodiazepinas u otras drogas neuroactivas. Se incluyeron pacientes con una forma acinética-rígida de EP idiopático. Criterios inclusión/exclusión Se observó una disminución en la captación del ioflupano (diferencias significativas) entre los dos SPECT en pacientes con demencia de cuerpos de Lewy y demencia en EP pero no en EP. La variabilidad de la prueba en el mismo individuo fue del 10% y la reproducibilidad fue alta. El periodo de lavado no produjo cambios en la captación en el córtex occipital. Tampoco se encontraron diferencias entre los dos SPECT en el caudado, putamen y entre izquierdo y derecho. No se producen diferencias significativas en la captación del ioflupano en el estriado con medicación (1,84±0,40) y en el periodo de lavado (1,80±0,34). Atendiendo a la escala H&Y se produce un empeoramiento del estado clínico y de la habilidad motora durante el periodo de lavado. Ningún paciente presenta un SPECT normal. Resultados Se realizaron 2 SPECT en un intervalo de tiempo de 1 año (383,3±32,9 días). Se permitió que los pacientes tratados con L-dopa continuasen con la medicación. Se retiró la L-dopa, de modo que los pacientes tenían un periodo de lavado de al menos 20 días cuando realizaron el 2º SPECT. Se realizaron dos SPECT en un periodo de 6 meses. Comentarios EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 81 Ceravolo y cols. (2004) [58] Autor/ Año 13 pacientes con probable AD, 15 con DLB difusa (DLBD), 20 pacientes con EP y 8 controles. Estudio transversal/ Diseño/ Tamaño muestral En AD: 3,9±2,5 años, en DLBD: 2,7±2,3 años y en EP: 4,3±1,9 años. Duración enfermedad: En AD: 6 mujeres y 7 hombres, DLBD: 7 mujeres y 8 hombres EP: 7 mujeres y 13 hombres Controles: 3 mujeres y 5 hombres. Sexo: En AD: 71,3±4,5 años, en DLBD: 70,5±5,3 años, en EP: 66,8±8,1 años y en controles: 65,5±9,3 años. Edad: Características pacientes Se excluyeron pacientes que emplearon neurolépticos. Criterios inclusión/exclusión - En controles put. der.: 2,60±0,16, put. izq.: 2,56±0,14, caud. der.: 2,92±0,05 y caud. izq.: 3,01±0,08. - En DLBD put. der.: 1,45±0,39, put. izq.: 1.33±0.25, caud. der.: 1,84±0,61 y caud. izq.: 1,88±0,51. - En EP put der: 1,29±0,31, put izq: 1,28±0,20, caud. der.: 1,64±0,59 y caud. izq.: 1,70±0,54. - En AD put. der.: 2,62±0,09, put. izq.: 2,67±0,03, caud. der.: 2,89±0,13 y caud. izq.: 2,89±0,22. Captación del radiofármaco: Resultados Los pacientes con AD tuvieron parkinsonismo, principalmente rigidez y bradicinesia. Comentarios Anexo C. Relación de los artículos excluidos Autor/Año Motivo de exclusión Costa DC, Walter Z, Walter RWH, Fontes F. Dementia With Lewy Bodies versus Alzheimer’s Disease: Role of Dopamine Transporter Imaging. Mov Disord.2003; 18(suppl.7): S34-S8. Revisión narrativa. Lorenzo IBC, Cuberas Borros G, Rodríguez FM, Caresia P, Aguade Bruix S, Castell Conesa J.Quantitative evaluation of (123)I-FP-CIT SPECT: Validation of a semiautomated method. Rev Med Nucl.2005; 24(4): 244-9. El objetivo es la validación de un método semicuantitativo. Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Fernandez-Egea E, Pavia, et al. Coger striatal dopamine transporter binding in neuroleptic-naive schizophrenic patients is not related to antipsychotic treatment but it suggests an illness trait. Psychopharmacology (Berl). 2007; 191 (3): 805-11.2006. No se estudia la capacidad diagnóstica del DaTSCAN©. Thomas P, Hazif-Thomas C, Lalloue F, Monteil J.Ioflupane image contribue to the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Revue Geriatr.2004;29(9): 759-61 Comentario de otro artículo anterior. Minchev D, Peshev N, Kostadinova I, Shotekov P, Grigorova O, Trindev P, et al. Brain receptor single-photon emisión computer tomography with 123i-datscan in Parkinson’s disease. Roentgenologiya I Radiologiya.2005;44(2): 111-5. El idioma del artículo es el búlgaro. Marshall VL, Patterson J, Hadley DM, Marquardt M, Reininger C, Grosset DG. Parkinson’s disease is overdiagnosed clinically: 3-year European study. On behalf on the European FP-CIT Study Group.Eur J Neurol. 2006; 13: 17. Se trata de una comunicación. Marshall VL, Patterson J, Hadley DM, Grosset KA, Grosset DG. Successful antiparkinsonian medication withdrawal in patients with Parkinsonism and normal FP-CIT SPECT. Mov Disord. 2006; 21 (12): 2247-50. Tamaño muestral de cada grupo inferior a 10 pacientes. Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Font M, Fernandez E, Pavia J, et al. Decreased striatal dopamine transporter binding assessed with I-123 FP-CIT in first-episode schizophrenic patients with and without shortterm antipsychotic-induced parkinsonism. Psychopharmacology.2005; 181(2): 401-6. Emplea el DaTSCAN© para confirmar degeneración en esquizofrénicos. Hamilton D, List A, Butler T, How S, Cawley M. Discrimination between parkinsonian syndrome and essential tremor using artificial neural network classification of quantified DaTSCAN© data. Nucl Med Commun.2006; 27(12): 939-44. Evalúa un sistema de cuantificación de datos de DaTSCAN©. Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Font M, Fernandez E, Pavia J, et al. Striatal dopamine transporter density decrease in first episode schizophrenic patients treated with risperidone. Rev Esp Med Nucl. 2006; 25(3): 159-65. Emplea el SPECT para evaluar la degeneración presináptica en pacientes esquizofrénicos. Spiegel J, Hellwig D, Samnick S, José W, Mollers MO, Fassbender K, et al. Striatal FP-CIT uptake differs in the subtypes of early Parkinson’s disease. J Neural Transm.2006: 114(3):331-5. No muestra resultados de la capacidad diagnóstica de la prueba. 82 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Autor/Año Motivo de exclusión Larisch R, Sitte W, Antke C, Nikolaus S, Franz M, Tress W, et al. Striatal dopamine transporter density in drug naïve patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Nucl Med Commun.2006; 27(3): 267-70. Emplea el DaTSCAN© para determinar la degeneración presináptica en pacientes con desorden de hiperactividad/déficit de atención. Koch W, Radau E, Hamann C, Tatsch K.Clinical Testing o fan Optimizad Software Solution for an Automated, Obsever-Independent Evaluation of Dopamine Transporter SPECT Studies. J Nucl Med.2005; 46(7): 1109-1118. Evalúa un modo automatizado de analizar las imágenes de DaTSCAN©. Colloby SJ, O’Brien JT, Fenwick JD, Firbank MJ, Burn DJ, Mckeith IG, et al. The application of statistical parametric mapping to (123) I-FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Neuroimage.2004; 23(3): 956-66. Presenta un nuevo método de representación y análisis de las imágenes de DaTSCAN©. Sarchiapone M, Carli V, Camardese G, Cuomo C, Di Giuda D, Calcagni ML, et al. Dopamine transporter binding in depressed patients with anhedonia. Psychiatry Res.2006; 147(2-3): 243-8. Emplea el DaTSCAN© para determinar la degeneración presináptica de pacientes con depresión. Contin M, Martinelli P, Riva R, Dondi M, Fanti S, Pettinato C, et al. Assessing dopaminergic function in Parkinson’s disease: levodopa Kineticdynamic modelling and SPECT. J Neurol.2003; 250(12): 1475-81. No se valora la capacidad diagnóstica de DaTSCAN©. Contin M, Martinelli P, Mochi M, Albani F, Riva R, Scaglione C, et al. Dopamine transporter gene polymorphism, SPECT imaging, and levodopa response in patients with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol.2004; 27(3): 111-5. Valora la captación del radiofármaco según el polimorfismo genético del transportador de dopamina. Canesi M, Bentin R, Marotta G, Cilia R, Isaias IU, Gerundini P, et al. Striatal dopamine transporter binding in patients with Parkinson’s disease and severe occupational hydrocarbon exposure. Eur J Neurol.2007;14: 297-9 Valora la captación del ioflupano en función del grado de exposición a hidrocarburos en el trabajo. Happe S, Baier PC, Helmschmied K, Meller J, Tatsch K, Paulus W. Association of daytime sleepiness with nigroestriatal dopaminergic degeneration in early Parkinson’s disease. J Neurol.2007. Estudia la relación entre la degeneración dopaminérgica y el insomnio en pacientes con EP temprana. Lorberboym M, Treves TA, Melamed E, Lampl Y, Hellmann M, Djaldetti R. [123I]-FP/CIT SPECT imaging for distinguishing drug-induced parkinsonism from Parkinson’s disease. Mov Disord. 2006; 21(4): 510-4. No muestra datos de la capacidad diagnóstica del DaTSCAN©. Soret M, Koulibaly PM, Dacourt J, Buvat I. Partial volume effect correction in SPECT for striatal uptake measurements in patients with neurodegenerative diseases: impact upon patient classification. Eur J Nucl Med Mol Imaging.2006; 33(9): 1062-1072. Se evalúan cuatro esquemas de corrección del nivel de captación del radiofármaco. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 83 Anexo D. Grupos de trabajo colaboradores en el registro de casos • Complexo Universitario de Ourense Dra. Almudena S. Tinajas Puertas (Directora de Servizos Centrais). Dra. Montserrat Delgado Castro (Jefa de Unidad de Medicina Nuclear). Dra. Rosa Yánez Baña (Servizo de Neuroloxía). • Complexo Hospitalario Universitario de Vigo Dr. Juan Gómez Alonso (Jefe de Servizo de Neuroloxía. Hospital Xeral-Cíes). Dr. Jesús Romero (Jefe de Sección de Neuroloxía. Hospital Meixoeiro). Dr. Andrés Serena Puig (FEA Medicina Nuclear). • Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela Dr. Julio Barandela Salgado (Medicina Nuclear). Dr. Álvaro Rubial Morell (Medicina Nuclear; reserva). Dr. Alfonso Castro García (Neurología). Dra. Ana Lucía Fernández Eroles (Directora de Servizos Centrais). Dra. Begoña Ares Pensado (Neurología). Dr. Ángel Sesar Ignacio (Neurología). • Centro Oncológico de Galicia Dr. Camilo Veiras Candal (Director Médico y Especialista en Oncología Radioterápica). Dr. Paulino Pais Silva (Jefe de Servizo de Medicina Nuclear, Especialista en Medicina Nuclear). Dr. Antonio Martínez Figueroa (Especialista en Neurología). 84 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexo E. Formularios empleados para la recogida de datos ANEXO E.I. SOLICITUD DE PETICIÓN DE DaTSCAN© . (Por favor, escriba con letra clara) 1. Fecha de cumplimentación. 2. Datos de identificación del paciente. Nombre y apellidos. Fecha de nacimiento. Número de historia clínica. 3. Sospecha diagnóstica. 4. Fecha de inicio de la sintomatología 5. Datos del solicitante. Nombre y apellidos. Servicio Centro Hospitalario. 6. Motivo de la petición. Marque lo que proceda Entidades autorizadas. a) Síndromes parkinsonianos clínicamente dudosos. • Posibilidad de simulación. • Temblor típico de reposo aislado. • Parkinsonismo juvenil. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 85 • Parkinsonismo presumiblemente medicamentoso. • Parkinsonismo sin datos atípicos que no responden a levodopa. b) Temblor típico postural con… c) Temblor típico postural en pacientes < 65 años a… d) Enfermedad de Wilson. Comentario: 7. Pruebas realizadas. a) TAC/RM cerebral. b) Respuesta a LD/Apormofina. c) Otras (especificar). 8. Tratamiento actual. a) Levodopa. b) Agonistas dopaminérgicos. c) Bomba de Apomorfina. d) Bomba de Duodopa. e) Rasagilina. f) Neuroestimulación. g) Sin medicación. h) Otros (especificar) 86 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 9. Centro donde se realiza el DaTSCAN©. Nombre del Centro. Ciudad y provincia. 10. Fecha de realización de DaTSCAN©. 11. Resultado de DaTSCAN©. Normal. Patológico Comentario: ANEXO E.II. DATOS DE SEGUIMIENTO A UN AÑO DEL PACIENTE CON DaTSCAN©. (Por favor, escriba con letra clara) 1. Fecha de cumplimentación. 2. Fecha y centro de realización de DaTSCAN©. 3. Datos de identificación del paciente. Nombre y apellidos. Fecha de nacimiento. Historia clínica. 4. Neurólogo y centro que realiza el seguimiento del paciente. Neurólogo. Centro. 5. Diagnóstico. Sospecha diagnóstica previa (antes de la realización de DaTSCAN©): Sospecha diagnóstica actual: EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 87 Valore de 1 a 5 la utilidad de DaTSCAN©. Muy poco útil 1 2 3 4 Muy útil 5 6. ¿Ha supuesto la realización de DaTSCAN© un cambio en el tratamiento del paciente? Sí. No. 7. Tratamiento actual. a) Levodopa. b) Agonistas dopaminérgicos. c) Bomba de Apomorfina. d) Bomba de Duodopa. e) Rasagilina. f) Neuroestimulación. g) Sin medicacion. h) Otros (especificar) 8. ¿Cree útil realizar un nuevo DaTSCAN© al paciente? Sí. No. En caso afirmativo, ¿cuándo? 88 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexo F. Aplicación informática F.1.Introducción El Sistema de Información de Vigilancia de Salud Pública -SIVSP/VIXIA- es un proyecto web para el registro de enfermedades de declaración obligatoria (Sistema SXNOE) o de Vigilancia Especial (Tuberculosis, VIH, Sida,…). El aplicativo permite la creación de nuevos elementos para vigilar con sus correspondientes formularios de declaración, clasificables por secciones; y está diseñado para que distintos usuarios con distintos perfiles puedan declarar en cualquier sección y, por tanto, sobre cualquier elemento, para los puntos de declaración a que se les dé acceso (siempre que estén activados para dichos elementos). Estos puntos de declaración pueden ser todos los de los municipios que se deseen si se trata de personal en delegaciones del Sergas, o sólo los del personal de los centros que se especifiquen. Dado que es un programa tan genérico, pero a la vez tan configurable, se adaptó para el programa de evaluaciones tecnológicas (avalia-t), dentro de la parte correspondiente al registro de casos de vigilancia especial. En particular, para avalia-t, se creó un tipo de perfil de usuario específico, lo que permite acceder a pantallas y menús adaptados a dicho perfil. De este modo, aparenta ser una aplicación totalmente independiente, sobre la que poder crear elementos de evaluación con sus correspondientes formularios de declaración. Hasta el momento se han creado tres secciones distintas para incluir en ellas a los distintos usuarios. Cada sección dispone de un elemento a vigilar y de un formulario específico. F.2.Procedimientos de seguridad y control de acceso El acceso a la aplicación se realiza mediante el usuario y contraseña que habitualmente utiliza el usuario para acceder al sistema de Windows. El sistema valida estos datos contra LDAP, y acto seguido comprueba si el usuario está dado de alta en la aplicación. La aplicación almacena dos tipos de ficheros de texto: uno para el registro de accesos y otro para el log de errores que pueda provocar la aplicación. Los formatos de estos ficheros siguen la política del SERGAS para la generación de este tipo de archivos. Dado que en el sistema se registran datos de nivel alto, las comunicaciones del sistema Vixía son cifradas (SSL) con objeto de asegurar la confidencialidad de la información. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 89 Anexo G. Manual del aplicativo BASE DE DATOS DE DaTSCAN© El proceso de introducción de datos en la aplicación consta de 5 pasos, en los que habrá que proceder de la siguiente manera: Paso 1: Para entrar en la aplicación basta con introducir el mismo usuario/ password que el utilizado para autentificarse en Windows. Paso 2: Búsqueda de los casos declarantes. Es suficiente con cubrir una de las casillas de identificación y pulsar la pestaña . Aparecerá una tabla en la parte de abajo con las personas que se ajusten al dato de identificación introducido, de ser un dato único (NIF, CIP o Núm. Afiliación Seg. Soc.) aparecerá únicamente el nombre de la persona que se corresponde con ese dato. 90 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Paso 3: Datos personales. Hacer un doble clic sobre el nombre del paciente que queremos incluir en la base de datos. Aparecerá una ficha con los datos del paciente. En la parte de debajo de la ficha, en la zona marcada en azul, se muestran datos del paciente que se pueden implementar, como el numero de teléfono, dirección de contacto… Una vez confirmado que los datos corresponden al paciente, se valida pulsando sobre . Una vez validada la ficha del paciente se cierra y se pulsa la pestaña SEGUINTE EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 91 Paso 4: Punto declarante. En este paso del formulario simplemente se introduce el código personal de la persona encargada de cubrir el formulario en ese momento. El código de punto declarante es personal y se le proporionará uno propio a cada persona encargada de introducir datos en la base. A pesar de que el código que se introduce es largo, el aplicativo da facilidades para que no sea engorroso; al introducir *XXXX (siendo XXXX las 4 últimas cifras del código que le corresponde a cada profesional) y pulsar el tabulador, se completa la información automáticamente. El cuadro donde se debe introducir el número no aparece en el dibujo para que no se vea el código, ya que es personal. Una vez hecho esto nuevamente se pulsa el botón SEGUINTE Finalmente se accede al formulario electrónico. 92 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Paso 5: Formulario de declaración de casos de DaTSCAN©. EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 93 ELABORACIÓN DE INFORMES TÉCNICOS Y OTRAS PUBLICACIONES Proyectos 2006 Fundación Progreso y Salud. Andalucía (AETSA Nº 06/01-36) ANDALUCÍA 1. Red estatal de identificación, priorización y evaluación temprana de tecnologías sanitarias nuevas y emergentes 2. Revisión, actualización y edición de una versión electrónica de la Guía de Adquisición de Nuevas Tecnologías en hospitales 3. Estudio de la implantación de GINF en el sistema sanitario y redacción de una nueva versión mediante método de consenso 4. Actualización y edición de la Guía de incorporación de nuevas pruebas genéticas 5. Informes de síntesis de tecnologías emergentes 6. Dianas terapéuticas en cáncer (detección de marcadores expresados, como HER2 en cáncer de mama) 7. Uso y utilidad de la cromotagrafia líquida desnaturalizante de alto rendimiento (DHPLC) en el cribado genético poblacional masivo 8. Estudio de la mutación del Gen APC en el análisis genético del cáncer de colon 9. Estudio de la mutación del Gen RET en el análisis genético del cáncer de tiroides 10. Vigilancia, quimioprofilaxis y cirugía (mastectomía y ooforectomía) en mujeres portadoras de mutaciones en genes BRCA 11. Efectos de los factores de crecimiento tisular (IGF, etc.) tras la resección mayor de hígado 12. RM Perfusión en patología cerebral 13. RM en cáncer de mama 14. Coronariografia digital mediante TAC multicorte 15. Utilidad de tomografía por emisión de positrones (PET) en la valoración de la respuesta a la terapia neoadyuvante en el cáncer de mama, esófago y pulmón EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 97 16. Utilidad de tomografía por emisión de positrones (PET) en la valoración de la respuesta del linfoma a la quimioterapia y la inmunoterapia 17. Radiología vascular intervensionista en patología neurológica 18. Tratamiento endovascular del Aneurisma de Aorta Torácica 19. Cirugía endoanal 20. Uso de la telemedicina en el seguimiento de situaciones crónicas (diabetes) 21. Uso de la telemedicina en el seguimiento de situaciones crónicas (dermatología) 22. Análogos de la insulina 23. Nuevos antidiabéticos orales (metformina frente a glitazonas frente a combinación metformina + glitazonas, sulfonilureas frente a metiglinidas) 24. Eficacia de la acupuntura en el dolor crónico y cuidados paliativos 25. Efectividad de la acupuntura en la lumbalgia y en el dolor agudo 26. Efectividad de la acupuntura en la cefalea / migraña y en otras patologías 27. Eficacia clínica de las intervenciones con ozonoterapia en la hernia discal y otras patologías: asma, caries dental, condromalacia rotuliana, enfermedad de Meniere y enfermedades osteoarticulares 28. HATD para el uso de los anticoagulantes orales para la prevención del Accidente Cerebro Vascular 29. Intervenciones relacionadas con los síntomas y problemas de salud en el climaterio (menopausia y perimenopausia) 30. Estándares de uso adecuado de tecnologías sanitarias (método Rand) 31. Reparación de válvula mitral Vs. Sustitución protésica 32. Modelos organizativos en la asistencia a pacientes con Diabetes Mellitus 1 o 2 33. Modelos organizativos en la asistencia a oncología 34. Modelos organizativos en la asistencia en cuidados paliativos 35. Leucorreducción universal de productos sanguíneos 36. Efectividad de la eritropoyetina en la autodonación de sangre para cirugía sangrante 98 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS Nº 06/01-03) ARAGÓN 1. Coordinación del programa de elaboración de GPC 2. Elaboración de una GPC de cáncer de próstata 3. Cómo utilizan las tecnologías los proveedores sanitarios Fundación Canaria de Investigación y Salud “ FUNCIS (FCIS Nº 06/01-16) CANARIAS 1. Desarrollo de la metodología para incorporar los métodos cualitativos de investigación a la evaluación de tecnologías sanitarias 2. Revisión de estrategias asistenciales en el tratamiento de enfermedades mentales en los menores (trastorno de conducta, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad) 3. Evaluación cualitativa de los modelos organizativos en cuidados paliativos. Análisis de la situación en España 4. Efectividad y coste-efectividad de diferentes modalidades organizativas para la prestación de cuidados paliativos: unidades integradas Vs. Unidades hospitalarias 5. Efectividad y coste- efectividad de la cirugía de cataratas en ambos ojos 6. Efectividad y coste- efectividad de la tarctrectomia en diferentes grupos poblacionales 7. Efectividad y coste- efectividad de las actividades preventivas en salud buco-dental en menor de 5 años de edad 8. Efectividad y coste- efectividad de la aplicación de las tics en neurología (teleneurología) 9. Análisis y coste-efectividad de la mamografía para el cribado del cáncer de mama en la población general para diferentes grupos de edad (40-49, 50-64, 65-70) EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 99 10. Análisis y coste-efectividad del cribado del cáncer de próstata con la prueba de diagnóstico antígeno especifico de próstata (PSA) 11. Revisión sistemática y análisis coste-efectividad del cribado de retinopatía diabética con cámara no midriática con una imagen de 45º frente 30º, interpretada por oftalmólogos frente médicos de familia 12. Efectividad de la rehabilitación cardíaca en pacientes con cardiopatía isquémica en el ámbito de la A.P. 13. Revisión sistemática de la efectividad de sistemas alternativos al Holter para almacenar señales electrocardiográficas para el estudio de las arritmias cardiacas 14. Estudios biomecánicos de la columna vertebral (estudios isocinéticos) 15. Evaluación de la adecuación de las diferentes modalidades de rehabilitación en la cervicalgia, lumbalgia y síndrome de la vaina de los músculos rotadores del hombro 16. Análisis coste-utilidad y de la calidad de vida relacionada con la salud en cirugía ortopédica de cadera y rodilla 100 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Agencia d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Cataluña (AATRM Nº 06/01-15) CATALUÑA 1. Descripción de las características de los cribados de cáncer ofrecidos por el sistema de salud a la población española, revisión de la evidencia científica que los respalda y actualización de la misma 2. Desarrollo de indicadores y estándares, basados en guías de práctica clínica para la mejora del proceso y los resultados en la asistencia oncológica 3. Descripción del estado de situación de cribado prenatal de las cromosopatías fetales más frecuentes (principalmente Síndrome de Down) en España y propuestas de mejora en la práctica clínica habitual 4. Desarrollo de la metodología e implementación piloto de registros de implantes protéticos articulares en el SNS 5. Programa de elaboración de Guías de práctica clínica basadas en la evidencia para la ayuda a la toma de decisiones clínicas en el SNS 6. Elaboración de un sistema de priorización de pacientes en lista de espera para técnicas de reproducción humana asistida 7. Monitorización de la utilización de la tomografía por emisión de positrones (PET) y PET-TAC mediante los registros evaluativos de la CCAA de Madrid y Cataluña 8. Efectividad a los 5 años de la prostatectomía radical, la braquiterapia y la radioterapia conformacional externa 3D en el cáncer de próstata órgano-confinado de bajo riesgo 9. Evaluación modelos de provisión en atención primaria 10. Incontinencia asociada al embarazo y parto 11. Telerehabilitación en discapacidad neurológica 12. Calidad en rehabilitación integral de discapacidad neurológica 13. Impacto económico y organizativo nuevas espec. Enfermería 14. Comparativa de instrumentos evaluación competencia 15. GPC sobre tratamiento y prevención secundaria del accidente cerebrovascular EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 101 Fundación Pública Escola Galega de Administración Sanitaria AVALIA-t Nº 06/(01-08) GALICIA 1. Red Estatal de identificación, priorización y evaluación temprana de tecnologías nuevas y emergentes 2. Eficacia diagnostica y consecuencias clínicas de la cápsula endoscópica en el diagnostico de sangrado gastrointestinal de origen oscuro 3. Efectividad y seguridad del balón intragástrico en pacientes obesos y con sobrepeso 4. Eficacia y seguridad del 123I-ioflupano en el diagnóstico de síndromes parkinsonianos 5. Seguimiento a medio plazo de los casos ya incluidos en el Uso Tutelado 6. Programa de elaboración de Guías de Práctica Clínica (GPC) basadas en la evidencia, para la ayuda a la toma de decisiones clínicas en el SNS. GPC sobre el manejo de la depresión 7. Efectividad clínica del cribado neonatal de los errores congénitos del metabolismo mediante Espectrometría de Masas en Tándem. Revisión Sistemática 8. Detección precoz de mucopolisacáridos y oligosacaridosis en el período neonatal mediante cribado poblacional: Revisión sistemática Agencia Laín Entralgo. Madrid (UETS Nº 06/01-10) MADRID 102 1. Elaboración y validación instrumentos metodológicos para la evaluación de productos de las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias 2. Estándares de uso adecuado de tecnologías sanitarias. 3. Evaluación económica de los stent recubiertos de fármacos en el tratamiento de la cardiopatía isquémica. 4. Evaluación del rediseño del proceso diagnóstico en cáncer colorrectal. INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 5. Evaluación de la cirugía mínimamente invasiva guiada por imagen: eficacia, seguridad e impacto económico de la Resonancia Magnética Abierta 6. Análisis coste-efectividad del cribado de cáncer colorrectal en población general 7. RS Y evaluación económica de la cirugía endoscópica endoanal. 8. 08.- Registros evaluativos PET-TAC de Madrid y Cataluña 9. Robótica en el tratamiento tumores: Eficacia, seguridad e impacto económico de equipos de ultrasonidos localizados de alta intensidad (HIFU-EXABLATE) 10. GPC para el manejo de pacientes con trastornos de ansiedad. Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitaria (OSTEBA Nº 06/01-08) PAÍS VASCO 1. Red estatal de identificación, priorización y evaluación temprana de tecnologías nuevas y emergentes 2. Revisión externa y validación de instrumentos metodológicos para la lectura crítica y la síntesis de la evidencia 3. Desarrollo de protocolos de búsqueda bibliográfica de la literatura adaptándolos a los diferentes productos de evaluación 4. 04.- Mejora del proceso de atención en cuidados paliativos a pacientes no oncológicos 5. Establecimientos de estándares, registro y análisis de casos de tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal mediante granulocitoaféresis 6. Guía de práctica clínica de diabetes 7. Análisis de la introducción de la telemedicina en la gestión y coordinación entre primaria y especializada. Evaluación de resultados y costes de experiencias preexistentes (teleoftalmología) 8. Programa de elaboración guías de práctica clínica, para la ayuda de toma de decisiones (manejo paciente cuidados paliativos) EFICACIA DEL 123I-IOFLUPANO (DATSCAN©) EN EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROMES PARKINSONIANOS 103 AVALIA-T Nº 2006/04 MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO P.V.P.: 6 euros www.msc.es I