P R O G R E S O S Obstetricia Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia D E y Ginecología Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia Práctica Clínica Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):87-90 Tratamiento de la neoplasia vulvar intraepitelial con cidofovir tópico: presentación de un caso y revisión de la literatura Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical cidofovir: a case report and literature review Juan Manuel Segura Palacios1, Juan Bosco Repiso Jiménez1, Miguel Aguilar Bernier1, Teresa Fernández Morano1, Magdalena de Troya Martín1 y Luz López Ortiz2 Servicios de 1Dermatología, y 2Obstetricia y Ginecología. Hospital Costa del Sol. Marbella, Málaga Resumen Palabras clave: Neoplasia vulvar intraepitelial. Cidofovir. Virus del papiloma humano. Imiquimod. Terapia fotodinámica. La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es una precursora del carcinoma vulvar invasivo. Aunque la cirugía es el tratamiento estándar, se están investigando nuevas terapias médicas con el fin de mantener la anatomía y función sexual de la vulva. Nuestro objetivo es describir la utilidad del cidofovir tópico en la VIN. Presentamos una paciente con una VIN resistente a terapia fotodinámica e imiquimod tópico, que fue tratada con cidofovir tópico con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial a nivel perineal y perianal. El cidofovir puede ser una opción terapéutica en el manejo de la VIN. Se necesitan más ensayos futuros para investigar la eficacia y la posología más recomendada. Abstract Key words: Vulvar intraepithelial neoplasia. Cidofovir. Human papillomavirus. Imiquimod. Photodynamic therapy. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) is a precursor of invasive vulvar carcinoma. Although the standard treatment is surgery, new medical therapies are under investigation to maintain the sexual anatomy and function of the vulva. Our objective was to describe the usefulness of topical cidofovir in VIN. We report a case of VIN resistant to photodynamic therapy and topical imiquimod, which was treated with topical cidofovir with complete response in the vulvar area and partial response in the perineal and perianal area. Cidofovir may be a therapeutic option in the management of VIN. Future trials are needed to investigate its efficacy and recommended dosage. Recibido: 28/03/2015 Aceptado: 01/07/2015 Segura Palacios JM, Repiso Jiménez JB, Aguilar Bernier M, Fernández Morano T, de Troya Martín M, López Ortiz L. Tratamiento de la neoplasia vulvar intraepitelial con cidofovir tópico: presentación de un caso y revisión de la literatura. Prog Obstet Ginecol. 2016;59:87-90 Correspondencia: Juan Manuel Segura Palacios. Servicio de Dermatología. Hospital Costa del Sol. Autovía A-7, km 187. 29603 Marbella, Málaga e-mail: juanmanuelo_1983@hotmail.com 88 J.M. Segura Palacios et al. INTRODUCCIÓN La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN, del inglés vulvar intraepithelial neoplasia) es considerada una precursora del carcinoma vulvar invasivo. Los dos tipos principales de VIN, el tipo usual y el tipo diferenciado, difieren en epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y potencial de malignidad (1). El VIN de tipo usual representa la mayoría de los casos de VIN y se asocia con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), principalmente por los genotipos 16, 18 y 33 (2). En el momento del diagnóstico, más de la mitad de las mujeres con VIN son menores de 40 años. El tratamiento estándar de la VIN consiste en la extirpación quirúrgica de las lesiones visibles. El problema es que se trata de una enfermedad multifocal difícil de delimitar clínicamente en muchas ocasiones y por tanto, la cirugía puede ser muy mutilante. De este modo, se están investigando nuevas terapias médicas con el fin de mantener la integridad anatómica y la función sexual de la vulva (1-3). El cidofovir es un nucleótido monofosfato análogo a la citosina con actividad antiviral de amplio espectro (papilomavirus, herpesvirus, poxvirus y adenovirus). En los últimos años se han publicado varios estudios en los que se informa sobre su eficacia y seguridad en el tratamiento de la VIN (3-5) (Tabla I). Se presenta el caso clínico de una paciente diagnosticada de VIN 3 con recurrencia/persistencia lesional tras varias intervenciones quirúrgicas y con refractariedad al tratamiento con imiquimod tópico y terapia fotodinámica, que fue tratada con cidofovir tópico al 1%, con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial a nivel perineal y perianal. tópico 3 veces/semana durante 16 semanas en varias ocasiones y con 4 sesiones de terapia fotodinámica con respuesta muy limitada. La analítica con serología hepática y de VIH resultó negativa y el genotipado para VPH identificó los subtipos 35 (alto riesgo) y 42 (bajo riesgo). Tras ser aprobado en nuestro hospital su uso fuera de ficha técnica (y firmando la paciente un consentimiento informado), se pautó tratamiento con cidofovir 1% en crema cada 48 horas sin oclusión sobre el área vulvar. A los 6 meses de tratamiento observamos desaparición de áreas vulvares marrón grisáceas y descenso > 50% de la superficie a nivel perineal y perianal (Fig. 2). Esto último fue confirmado con un mapeo con biopsias de dichas zonas, que mostraron ausencia de áreas neoplásicas vulvares y persistencia en grado VIN 3 sólo en una de las dos biopsias realizadas en el periné. Actualmente la paciente continúa con tratamiento, sin referir ningún tipo de efecto secundario y pendiente de biopsias seriadas en el futuro. DISCUSIÓN La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es una lesión precancerosa del epitelio escamoso de la vulva, pudiendo afectar a otras zonas anogenitales, siendo frecuente la afectación perianal. En 2004, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSVD) reclasificó la VIN en 2 grupos: de tipo CASO CLÍNICO Una paciente de 46 años, fumadora, con antecedentes personales de apendicectomía y conización por neoplasia cervical intraepitelial de alto grado en 2012, acudió a consulta presentando áreas marrón-grisáceas sobreelevadas, alternando con zonas blanquecinas, a nivel vulvar y zonas adyacentes (perianal y perineal), que fueron biopsiadas con diagnóstico histológico de VIN 2-3 (Fig. 1). Se intervino por parte de Ginecología en varias ocasiones con recidiva posterior y aparición de nuevos focos de carcinoma in situ. Realizó además tratamiento con imiquimod Figura 1. Antes del tratamiento con cidofovir tópico. Tabla I. Estudios publicados para el tratamiento de la VIN con cidofovir tópico Autores y año Número de pacientes Posología Duración (meses) Respuesta Koonsaeng et al. (2001) 1 1%/24 horas 5 días seguido de 5 días de descanso (9 ciclos) 3 Completa Tristram et al. (2005) 12 1%/48 horas 4 Completa: 4 Parcial: 3 Stier et al. (2013) 33 (VIH + y con PAIN, 8 con VIN asociada) 1%/24 horas 5 días seguido de 9 días de descanso (6 ciclos) 3 Completa: 15% Parcial: 36% Tristram et al. (2014) 89 1% 3 veces/semana Máximo 6 Completa: 46% PAIN: neoplasia perianal intraepitelial de alto grado. [Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):87-90] TRATAMIENTO DE LA NEOPLASIA VULVAR INTRAEPITELIAL CON CIDOFOVIR TÓPICO: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA Figura 2. A los 6 meses de tratamiento con cidofovir tópico. usual, que está asociado con el VPH, y el tipo diferenciado, que no está asociado con el VPH y sí con las enfermedades distróficas vulvares. VIN 1 ya no se utiliza porque éste no parece ser un precursor de cáncer sino más bien una atipia reactiva transitoria por el virus. La VIN actualmente se refiere sólo a las lesiones escamosas anormales de alto grado. La VIN de tipo usual abarca VIN 2 y 3, incluyendo los términos clínicos e histológicos antiguos tales como enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide, displasia y carcinoma escamocelular in situ (1). La frecuencia de la enfermedad es difícil de establecer, ya que en la mayoría de las series se hace referencia sólo a VIN 3. Actualmente se acepta 2,1 por 100.000 casos en Occidente, que va en aumento. Esto se relaciona, por un lado, con una mejora de la atención clínica y de los métodos diagnósticos, y por otro lado, a un cambio en la conducta sexual (que favorece la transmisión de infecciones como el VPH) y la adquisición de hábitos tóxicos como el tabaquismo (2,3). La participación multifocal y multicéntrica de la enfermedad, es decir, el carcinoma cervical o vaginal o la neoplasia intraepitelial es común. El síntoma más frecuente es el prurito o ardor genital. Otros síntomas incluyen disuria, dispareunia y eritema o hinchazón labial. Las lesiones pueden ser de color marrón, blanco, gris, o rojo, planas o elevadas con una superficie áspera (1,2,4). Los sitios afectados más frecuentemente son los labios menores, la horquilla posterior y el periné (3). El tratamiento de la VIN está dirigido a aliviar los síntomas, preservar la anatomía normal y la funcionalidad, y prevenir el [Prog Obstet Ginecol. 2016;59(2):87-90] 89 desarrollo de enfermedad invasiva (1,2,6). La actitud terapéutica va a depender de muchos factores que incluyen el tipo de VIN, la localización anatómica, las enfermedades asociadas, los problemas psicológicos que pueden asociar las cirugías ablativas, así como la edad de la paciente y su posibilidad de adherirse al seguimiento recomendado. La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección de la VIN, sobre todo en pacientes con edad avanzada, inmunosuprimidas o con sospecha de invasividad. No obstante, varios estudios han demostrado que hasta el 25% de las pacientes tratadas con escisión quirúrgica para un VIN 3 pueden presentar enfermedad recurrente y hasta un 10% carcinoma escamoso invasivo (3). Esto se debe a la presentación multifocal de la enfermedad, que hace necesario el establecimiento de otras estrategias terapéuticas. En ese sentido se han investigado nuevos tratamientos, entre los que incluimos la vacunación preventiva y terapéutica, el láser CO2, la terapia fotodinámica y el tratamiento tópico con imiquimod con resultados variables (4,6-8). Además, estos tratamientos han sido empleados de forma combinada, así tenemos el uso de imiquimod adyuvante tras la extirpación quirúrgica (9), la aplicación secuencial de imiquimod y terapia fotodinámica (10), así como imiquimod asociado a vacunación terapéutica frente al VPH (11). El cidofovir es un análogo nucleótido que actúa inhibiendo de forma competitiva la ADN-polimerasa de diferentes virus, incluyendo el VPH (12). Las preparaciones tópicas se han utilizado con éxito en el tratamiento de varias condiciones virales, incluyendo el herpes simple resistente y el condiloma anogenital (4,12). El primer caso de VIN tratado de forma exitosa con cidofovir al 1% fue descrito por Koonsaeng y cols. en 2001 para una paciente de 43 años que rechazaba la intervención quirúrgica y que había sido refractaria al tratamiento con interferón e isotretinoína (3). En un estudio piloto, 12 mujeres con VIN 3 fueron tratadas con cidofovir al 1% en días alternos durante 16 semanas. De las 10 mujeres que completaron el seguimiento, 4 mostraron resolución completa de las lesiones visibles, 3 tenían reducción de al menos un 50% en el área lesional y 3 no respondieron (4). Posteriormente, en un ensayo fase IIa en pacientes VIH positivos se ha utilizado cidofovir al 1% para el tratamiento de neoplasia vulvar intraepitelial y perianal de alto grado con una eficacia del 51% a corto plazo (5). Recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clínico fase II, aleatorizado, multicéntrico de tratamiento tópico con imiquimod y cidofovir en mujeres con VIN 3 demostrada por biopsia para determinar si son activas, seguras y factibles de utilizar. Ambos tratamientos consiguieron respuestas completas en el 46% de las pacientes (13). Los efectos secundarios se limitan a la mucosa afectada e incluyeron dolor, quemazón, irritación o ulceración (1,4,5,13). Las principales causas para la falta de respuesta incluyen la participación de los folículos pilosos, el incumplimiento por el dolor y la enfermedad invasiva no diagnosticada previamente (4). Una de las principales limitaciones del cidofovir es su elevado coste ya que se calcula que unos 10 g de crema equivalen a unos 300 euros (12). Por lo tanto, el cidofovir puede ser una opción terapéutica en el manejo de la VIN, no obstante, dado el número pequeño 90 de sujetos estudiados, la falta de grupos de comparación y un seguimiento estrecho, se necesitan más ensayos futuros para investigar la eficacia y la posología más recomendada. CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. RESPONSABILIDADES ÉTICAS Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Lai KW, Mercurio MG. Medical and surgical approaches to vulvar intraepithelial neoplasia. Dermatol Ther 2010;23(5):477-84. 2. 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