Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja, 3 julio 2009

¿Cómo es posible que
se utilice Irinotecan en
cáncer colon siendo
tan poco eficaz y
extremadamente
tóxico?
Curso de Oncología. El Escorial, Madrid 1998
Fármacos con problemas de dosificación en el
momento de su introducción en la clínica
1.
Irinotecan o CPT11 (Camptosar®)
2.
Docetaxel (Taxotere®)
3.
Topotecan (Hycamptin)
4.
Doxyl (Caelyx®)
5.
Capecitabina (Xeloda®)
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Problemas de dosificación de los
nuevos fármacos antitumorales en el
momento de su introducción en la
clínica
Dr. Angel J Lacave
Jefe de servicio de Oncología médica
Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo)
Torrevieja, 3 de julio de 2009
1- Irinotecan
• Aprobado para el tratamiento de 2ª línea del
cáncer colorrectal en 1998
• Dosis recomendada: 350 mg/m2 cada 3 semanas
• 2 estudios fase III de confirmación:
- Cunningham D. Lancet 1998
- Rougier P. Lancet 1998
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“Dose finding study”
Estudio búsqueda dosis tolerable Irinotecan en 2ª línea CCR
• Vieitez JM, et al. Am J Clin Oncol 2003; 26: 107-11
• Do inicial: 250 mg/m2 cada 3 sem, ↑ o ↓ según toxicidad
• Dosis tolerable:
- Toxicidad no hematológia grado 2
- Toxicidad hematológica grado 3
- Si < toxicidad: ↑ Dosis y Si > tox: ↓ Dosis
• Mediana dosis tolerable: 250 mg/m2 cada 3 sem
• Rownsky. Cancer Res 1994: Fase I (100-350): 240 mg/m2
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2- Docetaxel
• Comercializado en España para el tratamiento del
cáncer mama IV en progresión a antraciclinas en
1996
• Dosis recomendada: 100 mg/m2 cada 3 semanas
• Las primeras pacientes tratadas fuera de protocolo
presentaron aplasia con dosis reducidas
• GON (Grupo Oncológico Norte España) propone un
estudio búsqueda dosis idónea
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“Dose finding study”
Estudio búsqueda dosis tolerable Docetaxel en cáncer mama
previamente tratado con antraciclinas
• Lacave AJ, et al. Proc ASCO 1999; 18: 133 (nº 510)
• Do inicial:
- 75 mg/m2 cada 3 sem, en bajo riesgo
- 60 mg/m2 cada 3 sem, en mayor riesgo
• Dosis tolerable: Si < toxicidad: ↑ Dosis y Si > tox: ↓ Dosis
• Mediana dosis tolerable: 60 mg/m2 cada 3 sem
• Dosis con > índice terapéutico en al menos cáncer
ovario, próstata, estómago: 70 mg/m2 cada 3 sem
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3- Topotecan
• Aprobado en España para el tratamiento del cáncer
ovario IV en 2ª línea en 1998
• Dosis recomendada: 1,5 mg/m2 d1-5 c3 semanas
• Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent
epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2183-93
Peculiaridades de este estudio
– 1º estudio fase III en cáncer ovario recurrente en 2ª línea
– Uno de los 1os estudios de la industria farmacéutica
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“Dose finding study”
Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario
previamente tratado
• Problemas en su introducción en la clínica:
- 3ª línea, más pretratadas que en estudio original
- ↑ Toxicidad si ↓ función renal
• Mediana dosis tolerable: 1,25 mg/m2 d1-5 cada 3 sem
- Gynecol Oncol 1997;66:480-6
- Symp New Drugs. Amsterdam 1998:67
• Estudios con 1 mg/m2 d1-5 cada 3 sem
- Gynecol Oncol 2000;77:383-8
- Gynecol Oncol 2001;81:257-62
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“Dose finding study”
Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario
previamente tratado
Conclusión:
• La dosis de 1,25 mg/m2 mantiene una eficacia similar a
dosis superiores (1,5 mg/m2) e incluso con la dosis de 1
mg/m2 d1-5.
• Es más importante mantener el esquema 5 días
• Se pierde eficacia si se da la misma dosis pero en 4 días
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4- Doxiciclina liposomal Doxil (Caelyx®)
• Aprobado para el tratamiento del cáncer ovario IV en 2ª
línea en el año 2000
• Gordon AN, Fleage JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME,
Lacave AJ, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3312-22
• Dosis recomendada: 50 mg/m2 cada 4 semanas
• ¿Es esta dosis recomendada la recomendable para las
pacientes que se ven en la consulta diaria que muchas
veces han recibido 2 o más líneas de Quimioterapia?
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“Dose finding study”
Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica
• La dosis de 40 mg/m2 se ha aceptado por varios
grupos europeos como standar en cáncer de ovario en
2ª línea.
Campos S, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: 2006-12
• En pacientes muy tratadas se mantiene la actividad a
la dosis de 9 mg/m2 sem (36 mg/m2 cada 4 sem).
Hensley, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: 464-9
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“Dose finding study”
Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica
• Estudio fase I en cáncer ovario platinorresistente (intervalo
< 1 año) con la asociación de Caelyx y Gemcitabina
realizado en Sº Oncología médica de HUCA (Oviedo).
Crespo G. ASCO 2008. Suficiencia investigadora y Tesis
doctoral defendida el 1 de julio de 2009
• Conclusión. Dosis recomendable: Caelyx 35 mg/m2 d1 +
Gemcitabina 1000 mg/m2 d1 y 14 en infusión de 10mg/m2
minuto cada 4 sem
Estudio farmacocinético. Dra Raquel Losa
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5- Capecitabina
• Aprobada para el tratamiento del cáncer colon IV en
el año 2000
• Dosis recomendada: 1250 mg/m2/12h d1-14 c3 semanas
• Los 1º pacientes tratados, a pesar de reducir dosis,
desarrollaban toxicidades que dificultaron su mantenimiento
• A pesar de la idoneidad de vía oral la dificultad de manejo
y combinación dificultó su empleo en muchos hospitales
de España: Galicia, Canarias,…
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Dehidropirimidina dehidrogenasa
“Dose finding study”
Búsqueda dosis tolerable Xeloda: nuestra experiencia
• Estudio búsqueda de dosis en cáncer gástrico IV (estudio
GON): CDDP 70 + Xeloda 800 mg/m2/12h d1-14 c3 sem
• Fase II en cáncer colon IV CAPIRI + Bevacizumab (Tesis
doctoral): Irinotecan 240 d1 + Xeloda 850/12h d1-14 +
Bevacizumab 7.5 mg/Kg d1 cada 3 sem
Dosis mín eficaz: 666 mg/m2/12h d1-14 cada 3 sem (Ficha técnica)
Dosis idónea en la práctica clínica en Oviedo desde 2002:
- 1000 mg/m2/12h 6 meses (adyuvancia)
- 800-850 mg/m2/12h en combinación (mestastásico)
- 825 mg/m2/12h diario + Radioterapia
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Dosificación standar de capecitabina siguiendo ficha técnica
• Dosis en adyuvancia con oxaliplatino, CAPOX:
1000mg/m2/12h d1-14 cada 3 semanas
• Dosis en estadio IV con irinotecan, CAPIRI:
1000mg/m2/12h d1-14 cada 3 semanas
• La toxicidad obligó a suspender CAPIRI a pesar de su
eficacia
Estudio
BICC-C
CPT11
Xeloda
Nº
RR SLP
SG Tox 3-4
250Brazo
1000
145 se
43%
5,9 17,6por78%
CAPIRI
suspendió
toxicidad con muertes tóxicas
EORTC
250
1000
231 22% 5,9
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14,8 Severa
Dosis reducidas de capecitabina en estudios recientes:
se mantiene eficacia con buena tolerancia
Autor
CPT11
Capecitabina
Avastin
Patt
200
1500
NO
200
1600
7,5
Ardavanis
220
1800
7,5
HUCA
240
1700
7,5
EEUU
Reinacher
Aleman, AIO
Oviedo
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6- Tratamiento del cáncer de ovario
• Dosis estándar:
• Carboplatino 5 ó 6 ABC* cada 3 semanas
• Paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas
• Concepto área bajo la curva (Fórmula de Calvert):
Dosis (mg) = ABC x (Función renal + 25)
Fórmula de Cockroft
¿ ABC 5 ó 6 ?
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“Dose finding study”
Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Paclitaxel
• Dosis inicial de carboplatino:
• ABC 5: No escalar si:
– Toxicidad hematológica grado 4 y/o
– Toxicidad no hematológica grado 3
• Si no hay esta toxicidad limitante de dosis (TLD)
– Siguiente ciclo ABC 5.5
• Si no hay toxicidad limitante de dosis (TLD)
– Siguiente ciclo ABC 6
• Si hay TLD se baja al escalón anterior
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“Dose finding study”
Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Taxol
• Solo el 20% tolera dosis de Carboplatino de ABC 6
• El 60% tolera la dosis de ABC 5.5
• El 20% no tolera más de ABC 5
Ahora, de inicio en no lábiles ABC 5.5
– Criterio práctico = Toxicity-based therapy
– Factor pronóstico independiente < 1000 neutrófilos
en el nadir aunque no recupere a las 3 semanas
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Cuáles son las bases para dosificar un fármaco
De qué depende la dosis:
1. de la superficie corporal …
Si el cuerpo fuese un tonel la dosis dependería del volumen:
body surface area, lean body weight
2. de la eliminación …
Si el cuerpo fuese una depuradora
dependería de: ABC
(función renal y hepática); ej. Carboplatino
Intestin o
3. de la capacidad enzimática …
Enzimas activadoras e inactivadoras
Proteómica
X elod a
H íga do
X elod a
CE
5'-D FC R
C yD
5'-D FU R
4. de la diana molecular …
Receptor, ruta bioquímica
Farmacogenómica
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