reviSión Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple

Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple
Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini
Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
RESUMEN. La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva que presenta síntomas motores, sensitivos, oculares y cognitivos. Las
alteraciones cognitivas se han infravalorado hasta hace pocos años. Estas alteraciones contribuyen a empeorar la calidad de vida de los
pacientes ya que influyen en algunas actividades de la vida diaria del paciente, como son en su trabajo, relaciones sociales y familiares y
situación económica. Las alteraciones más frecuentes son enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atención,
alteraciones en las funciones ejecutivas y en la memoria. Estas alteraciones deben ser exploradas por baterías neuropsicológicas de
cribado que sean sensibles a las características de la esclerosis múltiple. Ha surgido en el último año una batería de pruebas neuropsicológicas (BNB) validada para la población española. La neuroimagen ayuda a esclarecer, en parte, la causa y evolución de las alteraciones
cognitivas. Hasta ahora no se ha evidenciado ningún tratamiento farmacológico eficaz para estos déficits. En este trabajo se presenta una
revisión de las alteraciones cognitivas en los pacientes con esclerosis múltiple.
Palabras clave: esclerosis múltiple, alteraciones cognitivas, PASAT, SDMT.
ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a progressive disease of the CNS. The symptoms of this disease are motor, ocular, sensitive and
cognitive. The cognitive impairment contributes to poor quality of life in affected patients. The common cognitive symptoms include deficits in processing speed, attention, executive functioning and memory. A new neuropsychological battery (BNB) for MS has been validated for the spanish population The use of neuroimaging techniques has advanced our understanding of structural and functional changes
in the brain and the relationship with the cognitive impairment. The recent treatments have a limit benefit in the cognitive impairment. An
overview of the cognitive impairment in MS patients is presented.
Key words: multiple sclerosis, cognitive impairment, PASAT, SDMT.
L
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central, cuyas manifestaciones clínicas son muy heterogéneas,
e incluyen síntomas visuales, motores, cognitivos,
sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo se
ha infravalorado la existencia de alteraciones cognitivas en estos pacientes, dándosele mucha menos
importancia que a la discapacidad física. Muestra de
ello es la escala EDSS1 validada en 1983, que, siendo
la escala más usada y que se toma de referencia para
medir el deterioro en los pacientes, apenas tiene en
cuenta los déficits cognitivos. Sin embargo, la escala
MSFC2, que surgió más tarde (1999), mide las alteraciones cognitivas por medio de la prueba psicológica
denominada PASAT. Se han tenido poco en cuenta
las alteraciones cognitivas en los ensayos pivotales
de los inmunomoduladores y, en general, en la mayoría de los ensayos realizados hasta ahora.
El deterioro cognitivo se presenta en 40-65% de
los pacientes con esclerosis múltiple3, 4, e implica,
predominantemente, la atención, la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo, la memoria verbal y visuoespacial, así como las funciones ejecutivas5. Estas alteraciones cognitivas han sido descritas
en el 50% de los pacientes con EM en fases tempranas cuando son evaluados con baterías neuroposicológicas sensibles6-8. Fischer9 confirma que el 40% de
los pacientes con EM no tienen deterioro cognitivo,
40% tienen alteraciones cognitivas aisladas y el 20%
tienen alteraciones en dominios cognitivos múltiples.
En general, no existe un único perfil de deterioro
cognitivo asociado a la esclerosis múltiple10. La demencia subcortical no es frecuente en estos pacientes, y las alteraciones cognitivas corticales como la
amnesia, agnosia y afasia son raras en ellos. El deterioro cognitivo aparece en todos los tipos de esclerosis múltiple y progresa con la evolución de la enfermedad, siendo más frecuente en los pacientes con
EM secundaria progresiva (EMSP)11-13. Las alteraciones cognitivas tienen un impacto importante en las
actividades de la vida diaria del paciente, como son
el trabajo, la conducción, la participación en actividades sociales y la rehabilitación14; y todo ello puede
llegar a empeorar la calidad de vida del paciente.
Correspondencia: Celia Oreja-Guevara – Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple – Servicio de Neurología – Hospital Universitario La
Paz – Edificio Hospital General, Planta 11 – Paseo de la Castellana, 261 – 28046 Madrid – Telf.: 917 277 407 – E-mail: unidadem.lapaz@gmail.com
Revisión
❑ Alteraciones cognitivas en EM
Los trastornos cognitivos más frecuentes son los de
la velocidad de procesamiento de la información y los
de la atención, así como las alteraciones de la memoria y las alteraciones de las funciones ejecutivas15-18.
Velocidad de procesamiento
Cerca de la mitad de los pacientes con EM muestran un enlentecimiento de la velocidad de procesamiento de la información19. Una de las principales
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explicaciones de las alteraciones cognitivas de los
pacientes con EM es la que supone que la lentitud en
el procesamiento de la información es el mecanismo
que está en la base de dichos déficits20. A este respecto, existen evidencias en pacientes con EM que
demuestran que cuanto mayor es la afectación de la
velocidad de procesamiento, menor es el rendimiento
del resto de procesos cognitivos21. El procesamiento
de la información está alterado desde las fases más
tempranas, y este hecho supone la inadecuada ejecución de otras muchas funciones. La velocidad de
procesamiento se asocia con la severidad de los síntomas y con los procesos de desmielinización22.
los controles, por ello se concluye que el problema
está en el aprendizaje inicial26, ya que una vez que
aprende el reconocimiento y repetición no se diferencia de los controles. Las disfunciones ejecutivas, el
enlentecimiento de la velocidad de procesamiento,
los déficits perceptivos y la susceptibilidad para las
interferencias empeoran las habilidades de aprendizaje de estos pacientes27. Los pacientes con formas
más progresivas de la enfermedad puntúan peor en
los test de memoria que aquellos con la forma remitente-recurrente. No se ha hallado una relación significativa entre el grado de afectación de la memoria y
la discapacidad física, ni los niveles de depresión28.
Atención
Es una de las funciones cognitivas más alteradas
en la EM. No es un proceso unitario, sino multifactorial. Los tres tipos de atención (selectiva, sostenida y
dividida) están alterados. También están alteradas la
atención a largo plazo y la vigilancia. En pacientes
con alteración cognitiva global, la atención empeora con la evolución de la enfermedad; sin embargo,
en pacientes sin alteraciones cognitivas, permanece
intacta. El deterioro de la atención está determinado por la cantidad de informaciones, las demandas
requeridas y el tiempo de ejecución23. Alteraciones
de la atención sostenida se pueden identificar en pacientes con síndromes clínicos aislados y un funcionamiento normal de la memoria. Se debe considerar
que la velocidad de procesamiento de la información
y la atención son dos funciones relacionadas y muy
difíciles de evaluar de forma separada, ya que se requiere un perfecto funcionamiento del sistema atencional para poder realizar operaciones cognitivas de
forma rápida y eficaz24.
Funciones ejecutivas
Éstas incluyen la habilidad de planificar, anticipar resultados y manejar los recursos apropiadamente. Estas funciones están alteradas hasta en un 19%
de pacientes con EM29. Se ha podido demostrar que
existe una relación entre estas alteraciones y los daños producidos en áreas frontales del cerebro. Los
pacientes tienen alteraciones, tanto en la fluencia semántica como en la fonémica30; además, perseveran
en los errores a pesar de reconocerlos.
Memoria
Entre el 40 y el 60% de los pacientes con EM
tiene alteraciones de memoria y aprendizaje, que
son frecuentes en fases tempranas. En los pacientes
con EM se alteran la memoria episódica, de trabajo
y semántica. La memoria implícita se mantiene intacta25, mientras que la explícita está deteriorada,
principalmente el reconocimiento tardío. La memoria
operativa, que se responsabiliza del recuerdo inmediato de información verbal y visuoespacial, también
se encuentra afectada. La memoria episódica, que
procesa la codificación y recuerdo de experiencias
personales y sucesos o episodios específicos, se halla alterada porque hay un déficit en la recuperación
de la información. Se discute si las alteraciones de la
memoria se deben a un problema en la recuperación
de la información o es un problema de almacenamiento. Los pacientes de EM necesitan más pruebas
de entrenamiento en los test de memoria verbal que
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Otras consideraciones
Además, los pacientes pueden mostrar alteraciones en el pensamiento abstracto, la planificación y en
la organización27.
Otros dominios afectados en los pacientes con
EM son la integración visuoespacial, la capacidad de
análisis y de síntesis.
Existen algunos factores que influyen en la
función cognitiva de los pacientes, como la depresión, la ansiedad y la fatiga. Los pacientes que son
conscientes de su deterioro cognitivo pueden tener
más ansiedad y depresión31, 32. La fatiga empeora, sobre todo la velocidad de procesamiento y la atención
mantenida.
Además, la medicación concomitante, como
benzodiazepinas, antidepresivos, antiepilépticos, antiespásticos o analgésicos, influyen en la función cognitiva de estos pacientes. El grupo de Hämäläinen
ha demostrado que las funciones cognitivas empeoran con el aumento de temperatura, al igual que los
síntomas físicos.
No sólo en los adultos, también en los niños que
padecen EM, se detectan alteraciones cognitivas. Se
calcula que en un 30% de ellos están afectadas las
funciones cognitivas y, principalmente, la memoria
verbal, la atención compleja, las funciones ejecutivas y el lenguaje receptivo. En un 6% se encontraron
síntomas depresivos; y en un 73%, fatiga33, 34. En un
estudio longitudinal a dos años se observó empeoramiento de todas estas funciones en los niños33, 34.
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❑ Demencia subcortical
Sólo en el 10% de los pacientes con EM se puede observar una demencia subcortical15. Lo más común es
que la demencia ocurra en pacientes con déficits neurológicos severos, y preferentemente en las formas
clínicas secundariamente progresivas. Presenta un
patrón muy heterogéneo, la afectación de la atención,
de la memoria y la función ejecutiva, se asemejan al
patrón cognitivo observado en disfunciones frontosubcorticales, aunque algunos pacientes asocian trastornos del lenguaje, y apraxia35.
Aunque el desarrollo de una demencia subcortical en pacientes con EM es probablemente secundaria a una desconexión secundaria a la desconexión
córtico-subcortical, relacionada con la acumulación
de lesiones focales y daño difuso en la sustancia
blanca de apariencia normal, la causa y naturaleza
de esta desconexión permanece incierta. Al ser la
demencia subcortical y no cortical el test más ampliamente usado para las demencias, el mini examen
cognitivo (MMSE) no es sensible para la EM28; por
ello se recomienda usar tests más específicos para la
EM, como se comenta en el siguiente punto.
❑ Pruebas neuropsicológicas
La elección de la pruebas neuropsicológicas más
sensibles y específicas para la evaluación de las alteraciones cognitivas en pacientes con EM es causa
de una gran controversia hoy en día, y dicha elección
depende de los objetivos que se quieran conseguir.
Es importante señalar que cuanto más se profundice
en las diferentes funciones, la sensibilidad de las alteraciones encontradas va a aumentar, pero la especificidad de los estudios va a disminuir y perderá en
gran parte el interés de su utilización. Parece imprescindible buscar pruebas que se relacionen con las alteraciones específicas de la EM36.
Las pruebas neuropsicológicas más usadas son:
PASAT, symbol digit modalities test (SDMT), selective reminding test of Buschke (FCRST), tests de
fluencia verbal semántica y fonémica, la torre de Hanoi, set category test y el test de Token.
- El PASAT es un subtest de la escala MSFC2, y
mide la atención, velocidad de procesamiento y capacidad de cálculo. El paciente escucha de un reproductor o del examinador un número y deberá sumar
cada nuevo número al inmediatamente anterior. Se
cuantifica el número de respuestas correctas sobre los
60 posibles.
- El SDMT evalúa la atención sostenida y la capacidad de concentración, además de la velocidad
visuomotora24. Es el que mejor mide la velocidad de
procesamiento de la información.
- Los test de recuerdo selectivo evalúan la capacidad de aprendizaje y retención a largo plazo verbal.
Este test distingue entre memoria a corto y largo plazo y entre la dificultad de aprendizaje o de recuperación de la información24.
- Los test de generación de lista de palabras evalúan la fluidez verbal fonética y semántica.
Se han hecho muchos esfuerzos por intentar
agrupar algunas de las pruebas psicológicas mencionadas y hacer baterías de cribado neuropsicológico
elaboradas específicamente para la EM, que sean fáciles de utilizar y que no consuman mucho tiempo.
Las baterías más usadas son la BRB de Rao37, 38 y la
MACFIMS (Minimal assessment of cognitive function in MS) de Benedict39, 40. La BRB fue publicada
en 1990 y es la más usada en los ensayos clínicos si
se cuantifican alteraciones cognitivas. Normalmente
se suele administrar en 25 minutos, y existen unas
15 formas diferentes de la misma con impresos diferentes, con lo que evita el efecto aprendizaje. Consta
del test de recuerdo selectivo, del test de generación
de lista de palabras, del test de recuerdo espacial, del
PASAT y del SDMT. Macfims fue publicada en 2002
y consiste en siete pruebas neuropsicológicas que exploran 5 dominios comúnmente afectados en la EM.
Si se muestra un resultado patológico en estas baterías, hay que hacer pruebas psicológicas más específicas según los dominios afectados.
Además, se ha validado recientemente la BNB
(batería neuropsicológica breve), que es una batería
neuropsicológica breve de cribado en español que
está normalizada. Consta del Pasat, que no tiene límite de tiempo, el SDMT, la evocación categorial y un
test de memoria de recuerdo inmediato y demorado
(FCSRT). Se administra en quince minutos. Un estudio41 presentado en 2008 muestra que la BNB es una
batería con capacidad discriminatoria para valorar el
deterioro cognitivo en pacientes con EM.
En nuestra unidad se ha administrado la batería
BNB a 46 pacientes, resultando que el 44% de los
pacientes mostraban alteraciones en el SDMT y el
30% en el PASAT (Figura 1). La velocidad de procesamiento (SDMT) fue la variable que mejor pronosticó la ejecución en el PASAT, tanto para el número de aciertos como para el tiempo de ejecución42.
Se mostraban correlaciones moderadas significativas
entre el PASAT y el EDSS y el SDMT y el EDSS
(Tabla I).
❑ Asociación entre las alteraciones
cognitivas y la discapacidad física
La asociación entre las alteraciones cognitivas, la
duración y evolución de la enfermedad, así como la
discapacidad física, no es clara, y ha dado lugar a al-
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% Pacientes con > 1sd
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5
0
SDMT
E.C. sem
PASAT
E.C. fon
DIF L
Pruebas neuropsicológicas
INM T
INM L
DIF T
PASAT
SEG
Figura 1 Resultados de los test neuropsicológicos de la BNB en 46 pacientes de la Unidad de EM del Hospital Universitario La Paz. E.C .sem: evocación categorial semántica; E.C. fon: evocación categorial fonética; DIF L: recuerdo diferido libre;
INM T: recuerdo inmediato total; INM L: recuerdo inmediato libre; DIF T: recuerdo diferido total.
Tabla I
12
SDMT
PASAT
EDSS
DUR
Correlaciones entre la discapacidad y las
pruebas neuropsicológicas PASAT y SDMT
SDMT
1,000
0,691**
-0,679**
-0,293
PASAT
EDSS
DUR
1,000
-0,405**
-0,150
1,000
0,501**
1,000
**p=0.01.
gunas publicaciones contradictorias. La discapacidad
física progresa con el curso de la enfermedad, pero
las alteraciones cognitivas no progresan de la misma
forma. Asimismo, las alteraciones cognitivas pueden
aparecer al inicio de la enfermedad, pero también en
fases más evolucionadas.
Un estudio de Lynch43 con 253 pacientes muestra
que las alteraciones cognitivas no correlacionan con
la duración de la enfermedad en los estadios iniciales,
pero sí a largo plazo; además, confirma que el déficit
cognitivo correlaciona con el índice de progresión de
la enfermedad. En un estudio multicéntrico reciente44
con 550 pacientes asocian altos EDSS con pacientes
con alteraciones cognitivas; sin embargo, no asocian
la duración de la enfermedad y la función cognitiva.
Otros estudios45 han demostrado que la memoria verbal empeora con el tiempo, independientemente de
otros factores de actividad de la enfermedad.
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En general, la discapacidad física y cognitiva
convergen a largo plazo en pacientes con formas severas y de larga duración.
❑ Alteraciones cognitivas y neuroimagen
Aunque la resonancia magnética se ha usado mucho
para evaluar el daño en los pacientes con EM, las correlaciones entre la RM convencional y las medidas
de la alteración cognitiva son muy moderadas.
Estudios recientes, usando técnicas de resonancia
cuantitativas, como la resonancia magnética de tensor de difusión y la RM de transferencia de magnetización, han confirmado que el daño tisular no sólo se
produce en las lesiones visibles en T2, sino también
en la sustancia blanca de apariencia normal y en la
sustancia gris de apariencia normal46, 47. La presencia
y la extensión de las lesiones de EM y de la sustancia blanca de apariencia normal parecen ser factores
de particular relevancia a la hora de explicar las alteraciones cognitivas48, 49. También, la afectación de la
sustancia gris parece jugar un papel importante en la
alteración de los procesos cognitivos50.
Las medidas de volumen cerebral son consideradas usualmente como marcadores de daño tisular
irreversible51. Aunque algunos estudios han mostrado
una relación entre la atrofia cerebral (global y regional) y alteraciones cognitivas52, 53, estas correlaciones
son débiles. Recientemente, el desarrollo de voxel-
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based morphometry (VBM), método específico para
analizar las imágenes de RM que reflejan la sustancia gris regional en escala de un voxel, permite lograr una descripción más completa de los cambios
en la sustancia gris y mejorar la correlación entre los
cambios estructurales del cerebro y la presencia de
alteraciones cognitivas permanentes54, 55. La atrofia de
sustancia gris se ha asociado más a alteraciones en la
memoria verbal y fluencia verbal, y la de la sustancia
blanca se asocia más a alteraciones en la velocidad
de procesamiento y memoria de trabajo56.
Finalmente, la resonancia magnética funcional
esta siendo usada para estudiar los mecanismos neuronales del SNC y para definir los patrones cerebrales
de activación anormal debidos a la enfermedad. Los
estudios de resonancia magnética funcional han confirmado que en pacientes con EM durante algunas tareas cognitivas ocurre una activación alterada, donde
se reclutan más áreas de activación y la activación es
más extensa56, 57. Penner58, en un estudio de RM funcional, ha demostrado que cuando los mecanismos
compensatorios fallan en un momento determinado,
entonces las alteraciones cognitivas son más severas.
Por tanto, las alteraciones estructurales en la sustancia blanca y la sustancia gris y una función alterada de las áreas cerebrales contribuyen a la existencia
y mantenimiento de las alteraciones cognitivas.
Estudios adicionales son necesarios para explorar el rol de la reorganización cortical en la aparición
de las alteraciones cognitivas en los pacientes.
❑ Tratamiento de las alteraciones cognitivas
Los inmunomoduladores mejoran la actividad clínica
de los pacientes al reducir la carga lesional en T2, reducir los brotes y estabilizar la progresión. Se ha constatado, al aplicar las pruebas neuropsicológicas a pacientes tratados con inmunomoduladores, que éstos tienen
un beneficio en las alteraciones cognitivas59, aunque no
está claro si es por causas indirectas al disminuir la progresión y las lesiones estructurales del cerebro.
Se han hecho estudios con pocos pacientes con
fármacos anticolinesterásicos, como el donepezilo60, 61
y la rivastigmina62, pero hasta ahora los resultados obtenidos con ellos no han sido satisfactorios.
La otra posibilidad de tratamiento es la rehabilitación cognitiva. Hasta la actualidad, los resultados
obtenidos en estudios con estimulación cognitiva son
contradictorios.
Por tanto, se necesitan futuras investigaciones en
fármacos que puedan mejorar las alteraciones cognitivas.
❑ Conclusiones
Los pacientes con esclerosis múltiple presentan alteraciones cognitivas, las cuales tienen un gran impacto en las actividades de la vida diaria, como el
trabajo, relaciones sociales y familiares y situación
económica, y pueden influir negativamente en el
tratamiento.
Hay diversas causas que empeoran las alteraciones cognitivas en estos pacientes, como la depresión, fatiga, dolor y tratamientos concomitantes. Las
alteraciones cognitivas más frecuentes son alteraciones en la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atención, en la memoria y en las funciones
ejecutivas. En muy pocos pacientes, las alteraciones cognitivas severas pueden desembocar en una
demencia subcortical. Las alteraciones cognitivas
se deben explorar con una batería neuropsicológica
de cribado que sea específica para la EM. Las alteraciones estructurales mostradas por la resonancia
magnética con técnicas convencionales y no convencionales y las alteraciones funcionales explican,
en parte, las causas de las alteraciones cognitivas
y el importante papel que juegan los mecanismos
compensatorias.
Se necesitan más estudios para demostrar si los
anticolinesterásicos u otros tratamientos son eficaces en el tratamiento del las alteraciones cognitivas
de los pacientes con EM.
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