Ciclo celular y cáncer - Genética y Biología Molecular

Objetivos del tema
I. INTRODUCCIÓN Y
BASES
CELULARES DE LA
HERENCIA
El alumno...
4. Regulación del ciclo
celular y cáncer
4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas
que ejercen funciones anti-proliferativas cuya
mutación provoca la aparición de células
malignas.
4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de
proliferación y proteínas promotoras de
proliferación y su relación con el cáncer.
4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la
acumulación de mutaciones hace a las células
propensas a proliferación desregulada.
X
4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de
percibir daño a su material genético, o bien
señales erróneas de proliferación y la decisión
de promover mecanismos de muerte celular.
X
Tiempo asignado: 1 h
Conoci- Compren- Aplicamiento
sión
ción
X
X
Clase 4
Ciclo celular y cáncer
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Cáncer
• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las
que el organismo produce
un exceso de células
malignas, las cuales
tienen un índice de
crecimiento y división
más allá de los límites
normales
• Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Tumores benignos y malignos
• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se
diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por
ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es
muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo
del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo
(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de
desarrollo del
cáncer
• Iniciación: mutación
en una o varias
células, ciclo celular
alterado
• Progresión:
mutaciones
adicionales que
brindan ventaja
selectiva a la célula,
selección clonal
El cáncer es el resultado de la
acumulación de anormalidades en
una célula
Factores que promueven el
desarrollo del cáncer
• Ambientales:
- químicos: esteres de forbol,
asbestos, hormonas
esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma
- biológicos: virus y bacterias
(H. pylori)
• Genéticos
- mutaciones en
protooncogenes y genes
supresores de tumores
Para que una célula se
transforme (se haga
cancerosa) es necesaria la
combinación de dos o más
de estos factores
• Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA
• Agentes promotores:
inducen división celular
Características de las células
cancerosas
• No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento:
estimulación de crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su
superficie (esto promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de
tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la
generación de vasos sanguíneos a su alrededor
(angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis
Factores genéticos
• Alteraciones en genes supresores de
tumor o en protooncogenes
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Oncogenes vs. Supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para
promover cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar
su actividad y promover cáncer
Una división celular descontrolada puede ser
causada por mutaciones ó por cambios epigenéticos
Protooncogenes
• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de función
• A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
Diferentes formas de generar un oncogen
Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal,
promueve la
entrada a la fase S
• Relacionado con
cáncer de vejiga, de
mama, de pulmón y
de esófago
• Las mutaciones
más frecuentes son
de translocación o
amplificación
Protooncogenes: Familia génica
Ras
• Modifica
moléculas que
intervienen en
la transducción
de señales de
regulación del
crecimiento y
división celular
• Mutados en
más del 40%
de los tumores
humanos
• Presenta
mutaciones no
conservativas
en un solo
aminoácido
Genes Supresores de Tumores
• En general, regulan los
puntos de control del
ciclo celular o inician el
proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento
en respuesta a daño a
DNA o a señales
extracelulares o
participan en la
reparación de DNA
dañado
• En cáncer, sufren
mutaciones de pérdida
de función
p53
• Guardián del genoma
• Mutado en más del
50% de los cánceres
• Es un factor de
transcripción que
reprime o estimula la
transcripción de más
de 50 genes
• Responde a daño en el
DNA, detiene el ciclo
celular y estimula la
reparación de los
daños o estimula la
apoptosis si los daños
no son reparados
p53
• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y
reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
Genes Supresores de Tumores
RB1
• Codifica a la
proteína de
retinoblastoma,
pRB. Esta
proteína regula el
punto de control
G1/S
• Mutado en cáncer
de mama, pulmón
y vejiga
• El gen mutado es
un gen recesivo
BRCA1
• Las mujeres que
heredan una
mutación en este gen
tienen 60% más de
probabilidad de
desarrollar cáncer de
mama después de
los 50 años, mientras
que las que tienen el
gen normal tienen
sólo un 2% de
probabilidad
• Repara genes PTEN,
que son supresores
de tumores
Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la
Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos
tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer
cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión
de protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma
Humano
Oncogenes del Papilomavirus:
E7 y E6
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia
Modo de acción
Hidroxiurea
Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se
(5-fluorouracilo)
incorpora en RNA
Análogos de purina (6mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina
Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina
Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos
(Tratamiento para leucemia)
La droga bloquea la vía del oncogen
Resumen de cáncer