instituto universitario de bio-orgánica "antonio gonzález" (iubo-ag)

UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE
BIO-ORGÁNICA "ANTONIO GONZÁLEZ"
(IUBO-AG)
MEMORIA DE ACTIVIDADES 2015
Colabora en la Financiación el Cabildo Insular de Tenerife
1
ÍNDICE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Fines y Objetivos
Equipo Directivo
Comisión Permanente
Personal Investigador
Personal en Formación
Personal de Administración y Servicios
Investigadores, Profesores Invitados
Estancia de Investigadores en otros centros
Reconocimiento científico y Jubilaciones
17.
18.
19.
20.
21.
MEMORIA CIENTÍFICA
Proyectos de Investigación
Publicaciones
Participaciones en Congresos
Tesis Doctorales Defendidas en 2015
Premios y Reconocimiento
Programas de posgrados, másteres, títulos propios y programas de
doctorado impartidos, organizados o promovidos por el instituto
Organización de Conferencias, Congresos, Seminarios y Jornadas de
Divulgación
Conferencias y Cursos impartidos
Convenios de Colaboración
Trabajo Fin de Grado y Trabajos Fin de Máster realizados en el IUBO
Otras Actividades
Resumen Estadístico
22.
23.
MEMORIA ECONÓMICA
Subvención del Cabildo Insular de Tenerife
Subvención de la Universidad de La Laguna
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Página
3
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1. FINES Y OBJETIVOS
El Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González (IUBO-AG) es un centro
multidisciplinar orientado a la investigación en el campo de la Química Bio-Orgánica, Productos
Naturales Bioactivos y Química Médica. El Instituto fue fundado en los años 60 con la
necesidad de estudiar los metabolitos secundarios producidos por organismos marinos y
terrestres, para proporcionar una nueva fuente de compuestos únicos. Actualmente, los
objetivos del Instituto son el aislamiento, la biosíntesis, los cultivos de microorganismos, la
biotecnología y la síntesis total de sustancias farmacológicamente activas procedentes de
fuentes naturales. Además, son áreas de investigación de interés actual la evaluación biológica,
el aislamiento y producción de toxinas, estudios NMR de procesos biológicos, insecticidas y
repelentes naturales, etc.
Líneas de investigación IUBO-AG
 Agentes anticancerígenos procedentes de fuentes naturales
Varios productos naturales y sus derivados semisintéticos son producidos dentro de varios
proyectos comunes para el desarrollo de antitumorales con nuevos mecanismos de acción.
Algunos productos recientemente han mostrado in vitro una reversión de la MDR
(multirresistencia a fármacos) y efectos quimiopreventivos sobre el virus de Epstein-Barr.
 Estudios de la relación Estructura-Actividad
Para entender la base estructural de la actividad biológica de una molécula y para dirigir el
diseño de un fármaco más potente, el modelo cuantitativo tridimensional de la relación
estructura-actividad (3D-QSAR) se realiza a partir de quimiotecas de compuestos relacionados.
 Agentes antimicrobianos procedentes de fuentes naturales
Productos naturales procedentes de plantas y de derivados semisintéticos son de interés
para luchar contra varios microorganismos y sus mecanismos de acción.
 NMR en el estudio de procesos biológicos
Técnicas avanzadas de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se aplican para determinar
interacciones enzima-inhibidor como una alternativa novedosa en la búsqueda de nuevos
fármacos.
 Organismos marinos y toxinas
Los dinoflagelados son organismos marinos responsables de las mareas rojas y el
envenenamiento de moluscos. Entre otras, el ácido okadaico y las yessotoxinas son las toxinas
más comunes presentes en crustáceos europeos. Desarrollamos sistemas de cultivos
para proveernos de suficientes cantidades de toxinas para realizar estudios biológicos.
 Insecticidas y repelentes
Se están aislando productos naturales para su uso contra plagas, especialmente las que
afectan a la agricultura. Estos proyectos se llevan a cabo en colaboración con instituciones
públicas y compañías agroquímicas de Europa y de América Latina.
 Productos químicos y farmaquímicos
Nuestro instituto cuenta con una larga experiencia en el campo de la síntesis orgánica
destinada a la síntesis de sustancias medicinales, especialmente enfocada en procesos
3
asimétricos. Es de interés particular encontrar el desarrollo de nuevas metodologías para la
síntesis total de sustancias activas biológicamente como toxinas, aminoácidos, análogos de la
esfingosina, alcaloides, etc.
 Catálisis metálica sostenible
En el actual contexto socioeconómico, el concepto de sostenibilidad ha irrumpido con
mucha fuerza. Para el ser humano, la sostenibilidad consiste en satisfacer las necesidades de la
actual generación sin sacrificar la capacidad de futuras generaciones. Dicho concepto tiene
implicaciones medioambientales, económicas y sociales.
Actualmente se consumen muchos recursos, se encarecen los precios, mientras la
sociedad demanda procesos más respetuosos con el medio ambiente.La catálisis posee el
potencial para convertirse en una de las claves tecnológicas del siglo XXI. Así se podrán llevar a
cabo nuevas reacciones y se desarrollarán procesos que permitan un ahorro de energía. Se
podrán desarrollar nuevas metodologías sintéticas que tengan el menor impacto
medioabmiental. Sin embargo muchos de los catalizadores empleados hoy en día son metales
de transición caros, poco abundantes en cantidades que garanticen un total suministro en
épocas venideras. Dentro de este contexto, estamos interesados en el desarrollo de nuevas
metodologías sintéticas orientadas a la obtención de heterociclos (oxigenados y nitrogenados)
de diversos tamaños, con potencial actividad biológica. Aplicar dicha metodología en la síntesis
de productos naturales bioactivos y derivados utilizando una catálisis metálica sostenible. Por
todas estas razones el hierro es una excelente alternativa a los metales preciosos en catálisis.
Es uno de los metales más abundantes, es accesible, con bajo precio y respetuoso con el medio
ambiente. Varias sales de hierro y complejos de hierro son accesibles comercialmente a gran
escala o fáciles de sintetizar. Es importante destacar que el hierro forma parte de sistemas
biológico como elemento esencial. El incremento en el número de reacciones catalizadas por
hierro que se han publicado reflejan una mayor demanda de la química sostenible.
 Descubrimiento fenotípico de compuestos antiproliferativos
Nuestra aproximación se fundamenta en el uso de estrategias convergentes para la
identificación precoz de la diana terapéutica de cada molécula bioactiva mediante la aplicación
de una estrategia global. Los compuestos que se analizan provienen no solo de grupos de
investigación de la Universidad de La Laguna, sino de colaboraciones estables que
mantenemos con grupos químicos nacionales e internacionales.
 Farmacología e investigaciónes biomédicas
El IUBO-AG participa activamente en programas de investigación en colaboración con los
hospitales y centros de investigación biomédicos de Canarias. El resultado de esta iniciativa es
la constitución del CIBICAN (Centro de Investigaciónes Biomédicas de Canarias) diseñado hacia
el desarrollo en conjunto en los distintos aspectos de las Ciencias Biomédicas y de la Salud en
Tenerife y Canarias.
 Micromorfología y biomarcadores arqueológicos
Al igual que hoy en día, la actividad humana en el pasado se desarrollaba en torno a materiales
orgánicos (comida, vestimenta, el paisaje natural...etc.). A pesar de ello, el registro
arqueológico orgánico es desconocido en su mayor parte debido a su bajo potencial de
conservación. Nuestra línea de investigación se basa en el análisis microscópico y molecular de
sedimento arqueológico para la identificación de partículas orgánicas y biomarcadores que nos
permitan generar una visión más completa del pasado humano.
4
2. EQUIPO DIRECTIVO
Director: Dr. D. Manuel Norte Martín
Categoría: Catedrático
Email: mnorte@ull.es
Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro
Categoría: Profesor Titular
Email: jjfercas@ull.es
Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun
Categoría: Profesora Titular
Email: aestebra@ull.es
3. COMISIÓN PERMANENTE
Director: Dr. D. Manuel Norte Martín
Categoría: Catedrático
Email: mnorte@ull.es
Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro
Categoría: Profesor Titular
Email: jjfercas@ull.es
Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun
Categoría: Profesora Titular
Email: aestebra@ull.es
Vocal: Dr. D. Víctor S. Martín García
Categoría: Catedrático
Email: vsmartin@ull.es
Vocal: Dr. D. Jesús María Trujillo Vázquez
Categoría: Catedrático
Email: jtruvaz@ull.es
Vocal: Dra. Dña. Isabel López Bazzocchi
Categoría: Profesor Titular
Email: ilopez@ull.es
5
4. PERSONAL INVESTIGADOR
Nombre y apellidos
Categoría
Correo electrónico
Ana Estévez Braun
TU
aestebraull.es
Ana Raquel Díaz Marrero
Investigador IMBRAIN
adiazmar@ull.es
Antonio M. Hernández Daranas
Investigador IMBRAIN
adaranas@ull.es
Carolina Mallol Duque
Investigadora Ramón y Cajal
cmallol@ull.es
Celina Elena García González
PCD Tipo 1
cgargon@ull.es
Fernando Pinacho Crisóstomo
Investigador IMBRAIN
fpinacho@ull.es
Ignacio Antonio Jiménez Díaz
TU
ignadiaz@ull.es
Isabel López Bazzocchi
TU
ilopez@ull.es
Jesús Manuel González Díaz
TU
jglezdll.es
Jesús María Trujillo Vázquez
CU
jtruvaz@ull.es
José Adrián Gavín Sazatornil
CU
jgavin@ull.es
José Antonio Palenzuela López
CU
jpalenz@ull.es
José Javier Fernández Castro
TU
jjfercas@ull.es
José Manuel Padrón Carrillo
PCD Tipo 1
jmpadron@ull.es
Juan Ignacio Padrón Peña
Científico titular CSIC
jipadron@ull.es
Manuel Norte Martín
CU
mnorte@ull.es
Mª del Mar Afonso Rodríguez
TU
mmafonso@ull.es
Mª Josefina Rodríguez Enríquez
TU
jenrique@ull.es
Mª Luisa Souto Súarez
PCD Tipo 1
msouto@ull.es
Matías López Rodríguez
TU
malopez@ull.es
Miguel Ángel Ramírez Muñoz
TU
mramirez@ull.es
Miguel Xavier Jesús Josefat
Fernandes
Oliver Callies
Investigador IMBRAIN
mfernand@ull.edu.es
Investigador IMBRAIN
oliver.callies@arcormail.de
Ricardo Borges Jurado
CU
rborges@ull.es
Ricardo Guillermo Álvarez
TU
riguial@ull.es
Rita Hernández Molina
TU
rrhernan@ull.es
Romen Carrillo Fumero
Investigador IMBRAIN
rocarril@ull.es
Tomás Martín Ruíz
Científico titular CSIC
tmartin@ipna.cisic.es
Víctor S. Martín García
CU
vmartin@ull.es
Antonio V. Herrera Herrera
Investigador Proyecto ERC
avherrer@ull.edu.es
CU: Catedrático Universidad; TU: Profesor Titular Universidad; PCD: Profesor Contratado Doctor
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5. PERSONAL EN FORMACIÓN
Nombre y apellidos
Adrian José Santiago
Benítez
Adrián Morales Amador
Alberto Jonatan Martín
Rodríguez
Alberto Kevin Muro Lorenzo
Alejandro Gutiérrez
González
Ángel Amesty Arrieta
Boukerouis Djoudi
Caterina Rodríguez de Vera
Claudia Rodríguez Sánchez
Dácil Reyes González
Diego Manuel Monzón
Rodríguez
Eduardo Iván De la Guardia
Salazar de Frias
Eduardo Martínez Rojas
Elva Martín Batista
Gabriela Brieba Plata
Guillermo Díaz Crespín
Héctor Arzola Hernández
Héctor José Tejera Linares
Humberto José Domínguez
Rodríguez
Iris Pérez García-Calvo
Jasmina González
Jose Gerardo Hernández
Jiménez (Dr.)
Julio Rodríguez López
Kriss Dayana Pantoja
Lorena Cruz García
Marcelle Dayana Peretti
Martín
María Fariña Ramos
María Ainara Sistiaga
Gutiérrez
Categoría
Alumno de Doctorado
Correo electrónico
Ajsb_88@hotmail.com
Alumno de Doctorado
Becario Predoctoral PLOCAN
adrian_tf@hotmail.com
martin.rodriguez.aj@gmail.com
Trabajo Final de Máster
Prácticas de verano,
estudiante de química
Farmacéutico. Becario
Universidad de Caracas
Univ. Laghouat, Algeria
Alumna de Doctorado
Trabajo Fin de Grado
angelamesty@yahoo.es
boukerourousdjoudi@yahoo.fr
Caterina_rv@hotmail.com
alu0100767384@ull.edu.es
Estudiante CFGM Marítimo
Pesquera – Cultivos
Acuícolas
Alumno de doctorado
alu0100542936@ull.edu.es
Trabajo Fin de Grado
alu0100606614@ull.edu.es
Estudiante CFGS Informática
y Comunicaciones
Trabajo Fin de Grado
Personal Adscrito
Becario MAE
Estudiante Grado Química
Estudiante CFGM Marítimo
Pesquera – Cultivos
Acuícolas
Becario FPU
Trabajo Fin de Grado
Trabajo Fin de Grado
Contratado CONSOLIDER
g.b.plata@gmail.com
gdiazcrespin09@gmail.com
ektor202@hotmail.com
humbertodguez@gmail.com
jghdezj@gmail.com
Becario FPI - Doctorando
Universidad del Valle
Colombia
Trabajo Fin de Grado
Alumna de Doctorado
jrlopez@ull.es
Estudiante de Máster, ULL
Del 3/11/14 previsto fin del
Máster
msistiag@ull.es
Contrato Proy. del Consejo
Europeo de Investigación
(ERC)
Lorenacg7@hotmail.com
mdperretti@gmail.com
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Miguel Díaz Amador
Mónica Blanco Freijo
Nathalia Peixoto Nocchi
Carneiro
Nayra Inmaculada
Rodríguez Perestelo
Neldemary Arismendi Díaz
Oliver Callies
Pedro Martín Acosta
Priscila López Rojas
Raquel Pérez Acosta
Rayco Herbert Pérez
Schmeller
Rodolfo Gastón Silveira
Dorta (Dr.)
Rosalía González Brito
Sandra María Oramas Royo
(Dra.)
Sara Tejera Díaz
Sergio Joaquín Álvarez
Méndez
Sixto José Pérez Moreno
Varkha Rammnani Gul
Trabajo Fin de Grado
Estudiante de Doctorado
Becaria Ciencia sin Fronteras
nathaliapeixop@hotmail.com
Contratada Proyecto
nirperes@ull.es
Estudiante Fin de Grado
Universidad Albert-Ludwigs
de Freiburg
Alumno de Doctorado
Alumna de Doctorado
Trabajo Fin de Grado
Trabajo Fin de Grado
oliver.callies@arcormail.de
pmartac@gmail.com
alu0100595659@ull.edu.es
Becario Predoctoral ACIISI
Baja el 25/09/2015
Alumna de Doctorado
Licenciada en Químicas.
Becaria Gobierno Autónomo
Estudiante postgrado
Becario FPU - Doctorando
gastonsilveira@gmail.com
Becario FPU - Doctorando
Trabajo Fin de Grado
sjperez@ull.es
soramasroyo@gmail.com
stejera@ull.es
salvmen@ull.es
6. PERSONAL DE ADMINISTRACIÓN Y SERVICIOS
Nombre
Categoría
Ángel López Ruiz
Grupo IV
Antonio Díaz Herrera
Grupo III
Gregorio Rois Grajal
Grupo IV
Nicolás Pérez Pérez
Grupo C
Pastora Izquierdo Herrera
Grupo III
Pedro Rodríguez Zuppo
Grupo III
Yo no pondría a Pedro
8
7. INVESTIGADORES Y PROFESORES INVITADOS
Nombre
Ahmed Makhlouci (Dr.)
Aline Zancheti Ameni
Ana Maria Loureiro da Seca
Azzurra Jon
Cintia Anabella Menéndez
Elena Alicia Cóndor
Cuyubamba
Ines Sifaoui
Irene Lagunes Apodaca
Jimena Scoccia (Dra.)
Dr. Francisco Cen Pacheco
Dr. José David Terrero
Dr. Larbi Ben Larbi
Lina Graciela Quispe Quispe
Marco Bassetto
Dr. Marvin José Núñez Rivas
Pabla Andrea Barra Oliva
Salma Saoudi
Soumaya Hajaji
Procedencia
Univ. Bechar, Algeria
Univ. de Sao Paulo
Universidad de Azores
Erasmus
Estudiante Doctorado Univ.
Nacional del Sur, Argentina
Prof. Univ. Nacional de
Ingeniería, Perú
La Maisa, Túnez
Universidad Veracruzana,
México. Becaria CONACYT
Ayudante Docencia, Univ.
Nacional del Sur, Argentina
Universidad de Veracruz
Univ. Autónoma de Santo
Domingo
Univ. Bechar, Algeria
Univ. Nac. San Agustín de
Arequipa
Univ. de Studi di Padona.
Becario Erasmus
F. Farmacia, Univ. de El
Salvador
Univ. de Concepción, Chile
Laboratoire d’Ecologie et de
Technologie Microbiennes”,
Letmi-INSAT, University of
Carthage, Tunisia
Faculty of Sciences of Bizerte,
University of Carthage,
Tunisia
Periodo de Estancia
Del 7/05/15 al 13/05/15
Del 16/10/14 al 13/03/2015
Del 8/06/15 al 12/06/15
Del 11/02/15 al 31/07/15
Del 6/9/15 al 4/12/15
Del 1/10/15, previsto hasta
final febrero 2016
Del 01/10/15 al 20/12/15
Del 15/02/15 al 15/08/15
Del 14/09/15 al 13/12/15
Del 01/06/15 al 01/08/15
Del 9/07/15 al 17/07/15
Del 26/02/15 al 25/05/15
Del 21/01/15 al 07/03/15
Del 03/02/15 al 22/09/15
Del 12/09/15 al 22/10/15
Del 7/05/15 al 4/08/15
Del 29/09/2015 al
20/12/2015
Del 20/09/15 al 20/12/15
9
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8. ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN EN OTROS CENTROS
Investigador: Antonio Manuel Hernández Daranas.
Lugar: Imperial College London
Grupo: Dr. John C. Lindon
Fechas: Julio-Agosto 2015
Investigador: Alberto Jonathan Martín Rodríguez.
Lugar: Instituto Karoliska (Suecia)
Grupo: Ute Rouling
Fechas: Febrero-Abril 2015
Investigador:. María Josefina Rodríguez Enríquez
Lugar: Plant Sciences Department University of Oxford UK
Fechas: 20 de Junio del 2015 al 26 de Enero de 2016
11
9. RECONOCIMIENTO CIENTÍFICO Y JUBILACIONES
El día 18 de diciembre se celebró en el Salón de Actos del IUBO el acto de
reconocimiento a los Dres D. Matias López Rodríguez y D. Javier Gutiérrez Luis por la
labor investigadora que desarrollaron en el IUBO. En el mismo acto, se reconoció
igualmente las labores de apoyo a la investigación realizada por Doña Pastora
Izquierdo Herrera. En dicho acto el Director del Instituto Dr. Manuel Norte puso de
manifiesto la trayectoria y los resultados mas relevantes alcanzados por los
investigadores, así como su aportación al crecimiento del Instituto a lo largo, en ambos
casos, de mas de cuarenta años de dedicación al mismo. Así mismo se puso de
manifiesto la crucial labor de apoyo a la investigación de Doña Pastora Izquierdo en las
diferentes funciones que realizó durante sus años en activo. A los Dres López
Rodríguez y Gutiérrez Luis se les entregó la medalla del IUBO y Doña Pastora Izquierdo
una Placa conmemorativa.
Una vez finalizado el acto, se ofreció a todo el personal del IUBO y resto de
asistentes, un brindis en las dependencias del Instituto.
Pastora Izquierdo (2ª Izda); Dr. Javier Gutiérrez (3º Izda) y Dr Matias López (2ºdcha) junto con el equipo
directivo del IUBO
12
MEMORIA CIENTÍFICA
13
10. PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN SUBVENCIONADOS
Síntesis de nuevas entidades químicas para cartografiar la bioactividad
en el espacio químico
Resumen
Nuestra propuesta de investigación se centra en la síntesis de pequeñas moléculas para
cartografiar la bioactividad en el espacio químico. El objetivo general del proyecto es diseñar y
desarrollar metodologías sintéticas basadas en procesos catalíticos (orgánicos y metálicos) y/o
dominó para la síntesis de colecciones moleculares de moléculas pequeñas, las cuales incluirán
productos naturales y homólogos, motivos estructurales privilegiados y plataformas
moleculares sintéticas. Haremos uso de estrategias sintéticas tales como síntesis orientada a
una estructura (producto natural) (TOS), síntesis de estructuras homólogas a partir de
intermedios avanzados comunes (DTS) y síntesis orientada a la diversidad como ejes de
innovación para la construcción molecular y el descubrimiento de nuevos cabezas de serie. Las
colecciones de pequeñas moléculas serán evaluadas de acuerdo a nuestra implementación de
la aproximación denominada “Phenotypic Drug Discovery” (descubrimiento de fármacos
basados en fenotipos), la cual permite explorar contextos de relevancia biológica sin
conjeturar mecanismos de acción. Los módulos existentes de evaluación contribuirán a
explorar áreas relevantes del espacio farmacológico (biológico) (antitumorales, antibióticos,
anti-infamatorios), en busca de nuevas topologías químicas bioactivas. Utilizaremos los tres
módulos de ensayos fenotípicos denominados Cáncer, Enfermedades Infecciosas y Lesión
Pulmonar Aguda. Los cabezas de serie seleccionados en los ensayos primarios serán validados
mediante ensayos secundarios y de confirmación para descubrir sus mecanismos de acción y
así como la identificación de la diana biológica. En el contexto de este proyecto
desarrollaremos un nuevo módulo de evaluación destinado al estudio de la actividad
“antibiofouling” (el biofouling es la acumulación no deseada de depósitos, esencialmente
microbiológicos, sobre una superficie artificial sumergida o en contacto con agua de mar).
Synthesis of Novel Chemical Entities to Map Bioactivity In The Chemical
Space Synocemabics
Summary
This research proposal relates to the synthesis of small molecules to map bioactivity in the
chemical space. The general aim of the project is to design and develop synthetic
methodologies based on domino and/or catalytic manifolds (organic and metallic) for the
synthesis of libraries of small molecules including natural products, natural products-like,
14
privileged structural motives and synthetic scaffolds. We will make use of front edge synthetic
strategies such as target-oriented synthesis, diverted–oriented synthesis and diversityoriented synthesis as innovation axes for molecular construction and lead discovery. The
resulting small molecule libraries will be screened using our implementation of the so-called
Phenotypic Drug Discovery approach, which allows interrogating relevant biological contexts
without predisposed bias toward action mechanisms. Running screening modules will
contribute to explore relevant areas of the pharmacological (biological) space (antitumor,
antibiotics, anti-inflammatory) in the search for novel bioactive chemical topologies. Three
phenotypic assay modules, namely Cancer, Infectious Diseases and Acute Lung Injury will be
used. Primary assays will be used to select initial lead compounds that will be submitted to
secondary and confirmatory assays to unravel their mechanism of action in addition to
identification of the biological target. Within this project we will start a new module devoted
to the evaluation of antibiofouling activity
Número de investigadores/as: 6
Cód. según financiadora: CTQ2011-28417-C02-01
Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años
Fecha fin: 31/12/2015
Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; IUBO- AGUniversidad
de La Laguna
Cuantía subproyecto: 216.590 €
IP: Dr. D. Victor Sotero Martín García
Síntesis orgánica bajo el paradigma de la sostenibilidad
Resumen
El concepto de sostenibilidad en química ha emergido como uno de los retos más
significativos y paradigmáticos a los que se enfrenta la comunidad química en este siglo. Este
nuevo paradigma requiere una nueva aproximación holística a la síntesis orgánica. El objetivo
de sintetizar cualquier molécula imaginable a partir de precursores simples y accesibles, faro
de guía de la síntesis orgánica durante el siglo pasado, ha dejado su lugar a uno nuevo y
mucho más ambicioso: la síntesis de estas moléculas en una manera realmente práctica
(aplicable), cualquiera que sea su forma, tamaño o complejidad. Este nuevo cambio exige que
los procesos no sólo sean eficientes y selectivos (valores intrínsecos del proceso), sino que
además, sean respetuosos con el medio ambiente, simples de ejecutar, escalables y que
además, se desarrollen de acuerdo a los principios de la economía instaurados en la síntesis
orgánica actual (átomo, etapas, ajustes redox)(valores extrínsecos del proceso). El proyecto
que presentamos está dirigido a desarrollar procesos catalíticos y/o dominó capaces de ser
15
implementados en metodologías sintéticas que cumplan estos principios. Estas metodologías
las aplicaremos a la construcción eficiente de quimiotecas (librerías) de moléculas pequeñas
que incorporen productos naturales y homólogos, nuevos quimiotipos moleculares, motivos
estructurales privilegiados y estructuras moleculares basadas en modelos naturales. Serán
diseñadas para ser escalables, químicamente sostenibles
y compatibles con los
requerimientos metodológicos de los programas de construcción molecular basados en la
síntesis total o en la síntesis orientada a la diversidad estructural. En conjunto, este proyecto
esta soportado sobre tres ejes de innovación: síntesis orgánica, catálisis química y control de la
reactividad química, y utiliza la química, la farmacología, la biomedicina y la ciencia de los
materiales como vehículos de innovación. Los principales retos que asumimos en este
proyecto se resumen en: 1) el diseño de nuevos procesos catalíticos y/o dominó basado en la
catálisis metálica sostenible (hierro entre otros metales) y organocatálisis; 2) la
implementación de procesos organocatalíticos basados en interacciones no covalentes y
compatibles con la presencia de agua; y 3) el desarrollo de programas de construcción
molecular sostenibles y basados en la síntesis total (TS), en la síntesis total diversificada (DTS) y
en la síntesis orientada a la diversidad (DOS) como herramientas para la navegación y
exploración del espacio químico en la búsqueda de nuevas anotaciones biológicas
(farmacológicas).
Organic synthesis under the sustainability paradigm approach
Summary
Sustainable chemistry has emerged as one of the most significant and paradigmatic challenges
that the chemical community will be facing in the coming years. This new paradigm requires a
new holistic approach to organic synthesis. The old aim to synthesize any imaginable molecule
from simple and accessible precursors has changed to a new and more ambitious challenge:
the synthesis of molecules in a truly practical way, whatever the molecular complexity, shape
and size. Therefore, this new challenge requires chemical processes not only to be efficient,
selective and high yielding (intrinsic reaction values) but also environmentally friendly,
instrumentally simple, scalable and accomplishable with atom, step, and redox economy
(extrinsic reaction values). The project that we present herein is aimed to develop catalytic
and/or domino processes amenable to be implemented in synthetic methodologies according
to this new paradigm. These methodologies will be applied to the efficient construction of
small molecule libraries comprising natural products and homologues, new chemotypes,
privileged scaffolds and new natural product-like scaffolds. They will be designed to be
scalable, sustainable and compatible with total diverted synthesis and diversity-oriented
synthesis programs. Overall, the current project is based on three innovation axes: organic
synthesis, catalysis and chemical reactivity, and uses chemistry, pharmacology, biomedicine
and materials as innovation vehicles. The main challenges pursued in this project are
summarized: 1) The design of new and practical catalytic and/or domino reactions based on
sustainable metal catalysts (iron among others) and/or organocatalysis; 2) the implementation
of water-compatible non-covalent organocatalytic processes, and 3) the development of
sustainable molecular construction programs based on total synthesis (TS), target oriented
synthesis (TOS), diverted total synthesis (DTS) and diversity-oriented synthesis (DOS) for the
navigation and exploration of the chemical space in the search of new biological
(pharmacological) annotations and lead (probe) discovery
Número de investigadores/as: 6
Cód. según financiadora: CTQ2014-56362-C2-1-P
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Fecha de inicio: 01/01/2015, 4 años
Fecha fin: 31/12/2018
Entidades participantes: IUBO- AG, Universidad de La Laguna
Cuantía subproyecto: 257.730 €
IP: Dr. D. Victor Sotero Martín García
Compuestos Bioactivos de Organismos Marinos: estudios estructurales,
farmacológicos y biotecnológicos
Resumen
Las microalgas marinas juegan un papel crucial en los ecosistemas debido a su actividad
fotosintética y de entre ellas, nuestro proyecto se interesa por el grupo de los dinoflagelados
capaces de originar afloramientos o “blooms” conocidos como “mareas rojas”. Éstas se
clasifican habitualmente en función de los efectos toxicológicos en humanos. Por otro lado, los
dinoflagelados marinos podrían llegar a ser auténticas “factorías celulares” de importantes
sustancias bioactivas con diferentes aplicaciones farmacológicas. Estudiaremos a gran escala
especies de Prorocentrum orientados a los metabolitos más polares, apoyándonos en los
hallazgos en el IUBO de Belizeanolido y Ácido Belizeanóico, dos ejemplos de los denominados
“SuperCarbonChain Ccompounds, SCC)” y otros ejemplos de lactonas macrocíclicas. Dado el
interés de estos dinoflagelados como productores, en la UAL se propone establecer las
condiciones para su cultivo semi-industrial y productivo. El objetivo es adaptar y poner a punto
fotobiorreactores de decenas de litros trabajando el escalado para la máxima producción de
toxinas y de biomasa en el cultivo externo para los dinoflagelados seleccionados. Moléculas de
esta complejidad generan nuevos problemas que han de resolverse. En este sentido se está
desarrollando una metodología por RMN directa y simple para establecer la configuración de
los centros quirales en sistemas de anillos de cinco miembros muy comunes en este tipo de
estructuras y de establecer el origen biosintético de estas estructuras. El interés de estas
sustancias también radica en su potente actividad inhibitoria de proteínas fosfatasas, y hoy en
día sigue suponiendo un gran reto la búsqueda de nuevos inhibidores selectivos. En el IUBO se
realizarán estudios de inhibición in vitro; estudios estructurales y conformacionales del AO y
análogos; cálculos teóricos de docking para determinar su modo de unión a los enzimas y
establecer los requisitos estructurales necesarios para la inhibición selectiva de PP1 y PP2A.
Los datos de inhibición in vitro serán contrastados en la UO con los de cultivos de cerebelo,
para identificar los motivos estructurales asociados a la efectividad inhibidora en células vivas,
la cual, dada la gran complejidad estructural de las PPs y su regulación, puede diferir
significativamente de la actividad in vitro. Se estudian también otros poliéteres de algas rojas
del género Laurencia para información de moléculas y motivos estructurales más simples con
17
actividad inhibitoria. En la UAL, se estudian sus interacciones con células inmunitarias,
evaluando la toxicidad y la función biológica de estas células ante la toxina o bioproducto. En el
caso de linfocitos T, su capacidad para reconocer inmunógenos. Dada la gran sensibilidad del
SNC a la acción a largo plazo de estos compuestos usaremos cultivos celulares primarios y
organotípicos de SNC. Las propiedades eléctricas neuronales permiten aproximaciones únicas
de determinación de efectos fisiológicos subtóxicos como los registros extracelulares con
matrices de microeléctrodos. El estudio de las vías bioquímicas estará orientado especialmente
a la identificación de mecanismos neuroprotectores. Finalmente en este proyecto nos
planteamos iniciar el estudio a pequeña escala de 50 especies de diferentes géneros de
dinoflagelados de la colección del IEO (Vigo) para estudiar su bioactividad y elegir los
adecuados para proseguir su escalado y futuros estudios
Bioactive
Molecules
From
Marine
Organisms:
Pharmacological And Biotechnological Studies
Structural,
Summary
Among marine organisms, microalgae play a crucial role in ecosystems due to their
photosynthetic activity. This group is characterized by their ability to produce blooms known
as "red tides” and classified according to the toxicological effects provoked in humans. There is
no doubt that marine dinoflagellates could become real "cell factories" of important bioactive
substances with different biotechnological applications. Thus, on the basis of the results
recently obtained from of P. belizeanum, in this project we propose to continue the
development of large-scale cultures of Prorocentrum species focussed on the search of highly
polar metabolites. Certainly, we have isolated and characterized two new examples of the socalled "SuperCarbonChain compounds,SCC)" named belizeanoic acid and belizeanolide.
Furthermore we have detected similar metabolites that are still under study. In addition, we
propose to undertake in the UAL further studies to find the optimal the conditions to produce
massive cultures. The ultimate goal of our project would be to adapt and develop the culture
of dinoflagellates in external photobioreactors. It is obvious that complex molecules create
new problems to be solved. On our side, we are developing a simple NMR methodology to
establish the configuration of stereogenic centers in five-membered rings, which are common
in this kind of compounds. This approach includes the synthesis of models that will be used to
confirm theoretical approaches and we also try to establish their biosynthetic origins. In
addition, the interest of this group of substances is mainly based on their potent biological
activities that include new modes of action. Regarding the inhibitory activity of protein
phosphatases, the design of this kind of selective inhibitors is the main challenge in this field
nowadays. Therefore, we have undertaken structural and conformational studies in solution of
AO and analogues and theoretical docking calculations to determine a plausible binding mode.
These studies will continue aiming to find simplified molecules fulfilling the necessary
structural requirements to achieve a selective inhibition of PP1 and PP2A. Data from in vitro
inhibitory activity obtained at IUBO will be compared and complemented with the evaluation
of biochemical and toxicological effects in neuronal and glial cells cultures developed in UO,
which will help us to establish structure-activity correlations and to identify those structural
motifs that determine more effective inhibitors in living cells. However, given the structural
complexity of protein phosphatases and the cellular regulatory mechanisms they control it
may differ significantly from the inhibitory activity determined in the test tube. Furthermore,
these studies will be extended to other types of polyethers found in red algae of the genus
Laurencia. The group of UAL will study the interaction between animal immune cells and the
isolated compounds, evaluating both their toxicity and biological function, for instance
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studying the ability to recognize immunogens of T cells. UO group will analyse the effects on
the CNS using in vitro systems of primary cerebellar neurons, glial cells and organotypic
cultures. We will study the biochemical pathways involved in the physiological and
toxicological effects and on the development of novel neuroprotective therapies. Finally in this
project we plan to start small-scale cultures of 50 species of dinoflagellates from IEO collection
to assess their bioactivity and select the new organisms for future studies.
Número de investigadores/as: 7
Cód. según financiadora: SAF2011-23338-C03-01
Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años
Fecha fin: 31/12/2015
Entidades participantes: Universidad de Oviedo, Universidad de Almería, IUBO-AG Universidad
de La Laguna
Cuantía subproyecto: 189.970,00 €
IP: Dr. D. José Javier Fernández Castro
Compuestos bioactivos de origen marino: aprovechamiento
metabolitos secundarios de dinoflagelados (BIOTECMAR)
de
De entre todos los organismos marinos, las microalgas juegan un papel crucial en los
ecosistemas debido a su actividad fotosintética que los convierte en productores primarios.
Dentro de dichas microalgas, nuestro proyecto se interesa por el grupo de los dinoflagelados,
pues no hay duda de que si se encuentran las condiciones adecuadas podrían llegar a ser
auténticas “factorías celulares” de sustancias bioactivas con diferentes aplicaciones.
Sobre la base de resultados previos, en este proyecto proponemos desarrollar las condiciones
necesarias para llevar a cabo cultivos a gran escala de dinoflagelados con extraordinario
interés como Prorocentrum, Amphidinium y Karlodinium. En efecto, hemos encontrado en
Prorocentrum nuevos compuestos “SuperCarbonChain” y lactonas macrocíclicas con
interesantes bioactividades, además de nuevas toxinas DSP, todo con el fin de incorporarlos a
los protocolos de análisis y control en la UE. Paralelamente, pretendemos desarrollar a escala
semi-industrial cultivos de Amphidinium, productores de metabolitos con una gran actividad
antitumoral,. En la UAL ya se han desarrollado protocolos para el cultivo de Karlodinium que
serán utilizados como punto de partida para establecer el cultivo masivo y continuo de
Amphidinium, así como para desarrollar procesos de extracción y reciclado del residuo celular
en combinación con el IUBO. Con esto, proponemos dar un valor añadido a la biomasa
generada con un procesado posterior que permita su aprovechamiento total.
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A pesar del interés de las toxinas y compuestos bioactivos que producen los dinoflagelados,
son muy pocos los comercialmente disponibles, siempre a partir de laboratorios especializados
y a precios muy elevados. El objetivo final del proyecto sería disponer de fotobiorreactores de
decenas de litros con cultivos de los dinoflagelados seleccionados en el proyecto así como de
protocolos de procesado y extracción de las biomoléculas de interés. Resulta obvio que
moléculas de esta complejidad generan nuevos problemas que han de resolverse que
intentaremos resolver desarrollando una metodología por RMN directa y simple con la que
poder establecer la configuración de los centros estereogénicos en sistemas flexibles. Otro
foco de interés radica en las potentes actividades biológicas de estas sustancias, con modos de
acción generalmente desconocidos. Por ello, realizaremos estudios estructurales
(experimentales y computacionales) para establecer correlaciones estructura-actividad. Los
datos de actividad inhibidora in vitro serán contrastados y complementados con la evaluación
de los efectos bioquímicos y toxicológicos en neurosensores desarrollados en la UNIOVI. Estos
estudios se extenderán a alcaloides de tipo zoanthamina con actividad antiosteoporótica.
Finalmente, tanto en el IUBO como en la UAL se realizará la búsqueda de nuevas sustancias de
naturaleza antifouling.
Los retos que plantea el proyecto obligan a combinar la generación de nuevo conocimiento,
con su aplicación a tecnologías, productos y servicios que en un futuro podrán contribuir al
liderazgo científico, tecnológico y empresarial del país. Por tanto, es oportuno llevarlo a cabo
dentro de la estrategia Española de Ciencia y Tecnología (ECYT). El proyecto aquí presentado
tiene también vocación de crear liderazgo en tecnologías industriales derivadas de la
biotecnología, señalada como prioridad clave en el Programa Horizonte 2020
Biomolecules from marine sources: harnessing bioactive metabolites
from dinoflagellates
Among marine organisms, microalgae play a crucial role in ecosystems as primary producers
due to their photosynthetic activity. Our project is interested in dinoflagellates, since there is
no doubt that they could become genuine "cell factories" of bioactive substances with
different applications.
Based on previous results, we propose to develop the suitable conditions to obtain large-scale
cultures of dinoflagellates of special interest as Prorocentrum, Amphidinium and Karlodinium.
Indeed, we have isolated from Prorocentrum new "SuperCarbonChain" compounds and
macrocyclic lactones with interesting bioactivities as well as new DSP toxins, with the aim to
incorporate all of them into the EU protocols of toxin analysis. In parallel we intend to develop
the production of Amphidinium cultures on a semi-industrial scale, a known producer of
metabolites with potent antitumor activity. Since the UAL group has successfully developed
protocols for growing strains of Karlodinium, the results from these cultures will be used as
starting point to establish continuous mass cultivation of Amphidinium and to develop
harvesting processes for recycling the cell debris with the IUBO. This will provide additional
benefits associated with biomass generated by post-processing.
Despite the interest of toxins and bioactive compounds produced by dinoflagellates, only a few
toxins are commercially available usually provided by specialized laboratories with fairly high
prices. The ultimate goal would be to adapt and develop the cultures of the previously selected
dinoflagellates in photobioreactors of tens of litres, and assess processing protocols for
biomolecules extraction of interest. It is obvious that complex molecules create new problems
to be solved. For that reason we will try to develop effective methodologies mainly relying on
NMR spectroscopy for stereochemical analysis of even complex and flexible systems. In
addition, the interest of this group of substances is mainly based on their potent biological
activities that include new modes of action. Therefore, structural studies (experimental and
computational) will be performed to establish structure-activity correlations. Data from in vitro
20
inhibitory activity will be contrasted and complemented with the assessment of the
biochemical and toxicological effects in neurosensors developed at UNIOVI. These studies will
be extended to zoanthamine type alkaloids with anti-osteoporotic activity. Finally, IUBO and
UAL will screen for biologically active compounds that display antifouling activity.
Número de investigadores/as: 7
Cód. según financiadora: CTQ2014-55888-C03-01-R
Fecha de inicio: 01/01/2014 , 3 años
Fecha fin: 31/12/2016
Entidades participantes: Universidad de Almería, IUBO-AG Universidad de La Laguna
Cuantía subproyecto: 162.000,00 €
IP: Dr. D. José Javier Fernández Castro
Diseño y síntesis de nuevas moléculas moduladoras de dianas
terapéuticas a través de estructuras privilegiadas y síntesis orientada a
la diversidad
Resumen
Este proyecto tiene como objetivo la búsqueda y desarrollo de nuevas entidades moleculares
con actividad antiinflamatoria, cardioprotectora, antitumoral, antimicrobiana o antiparasitaria.
El acceso a las moléculas bioactivas se realizará mediante estrategias eficaces en la ocupación
de regiones biológicamente relevante del espacio químico: uso de “Estructuras Privilegiadas”
de origen natural, uso de Reacciones Dominó generadoras de complejidad estructural y
diversidad de esqueleto bajo una aproximación de Síntesis Orientada a la Diversidad, Síntesis
Total Derivada, Quimiomodulación de bioactividades de cabezas de serie, y estudios de
modelización molecular.
La inflamación es un factor implicado en la patogénesis de diversas enfermedades
cardiovasculares [aterosclerosis, daño por isquemia/reperfusión (I/R), miocarditis viral, etc.].
Resultados previos del grupo con diversos tipos estructurales de diterpenos indican su
capacidad de actuar en distintas dianas del proceso inflamatorio, siendo NF-kB una vía de
señalización común en la acción de estos compuestos. Además, hemos observado la actividad
protectora “per se” en ausencia de inflamación que ejercen algunos de estos compuestos,
describiendo su potencial como agentes cardioprotectores actuando sobre dianas moleculares
implicadas en el control de la viabilidad celular (PI3K, Akt, AMPk, Bax…). En este proyecto se
evaluará la capacidad de nuevas estructuras diterpénicas para proteger frente al daño
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cardiaco, en concreto, series químicas obtenidas a partir de diterpenos seleccionados por su
actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora (derivados de hispanolona, ácido labdanólico y
solidagenona). La actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora de estas moléculas será
evaluada en ensayos de screening en cultivos primarios de macrófagos y cardiomiocitos, para
el estudio de las dianas moleculares de actuación (vías de señalización a través de TLRs, vías de
supervivencia, AMPk, apoptosis…). Estos ensayos nos permitirán seleccionar moléculas activas
con actividad cardioprotectora, actividad que será finalmente validada en modelos de I/R
tanto celulares como ex vivo: corazón perfundido de Lagendorff. Estas evaluaciones nos
llevarán a identificar estructuras candidatas a ser evaluadas in vivo en modelos de patologías
cardíacas y permitirán identificar grupos funcionales relevantes en la actividad
cardioprotectora.
En el campo de los antitumorales principalmente nos centraremos en la familia de proteinas
“Signal Transducer and Activator of Transcription” (STAT) y los Receptores de Estrógenos (RE)
que son factores de transcripción que regulan el crecimiento, la diferenciaciación, el
metabolismo o la supervivencia de numerosos tipos celulares. Estas proteínas son importantes
dianas farmacológicas, validadas por numerosos grupos académicos y empresas, en el
tratamiento de determinados tipos de cáncer o enfermedades inmunológicas y metabólicas.
En la actualidad, existe una elevada demanda por inhibidores potentes y selectivos de la ruta
oncogénica Jak2-STAT así como por moduladores selectivos de los RE (SERMs) con mejor perfil
clínico. Se evaluará nuevas moléculas procedentes de quimiotecas específicamente diseñada
para descubrir nuevos inhibidores JAK2-STAT o SERM. En concreto se evaluarán triarilmetanos
altamente funcionalizados y estructuras C6-C3-C6 como SERMs, así como diversos derivados
quinónicos heterocíclicos como inhibidores de la ruta oncogénica JAK2-STAT.
Se evaluará la eficacia y toxicidad de estas nuevas moléculas. En primer lugar, se utilizará
sistemas de búsqueda a mediana escala basados en líneas celulares con sistemas reporteros de
luciferasa. Esto permitirá identificar con rapidez a moduladores químicos que actúen a
cualquier nivel de la cascada de señalización dependiente de STAT o de RE. Los ensayos ESCREEN permitirán seleccionar los productos con actividades SERM. En segundo lugar, se
evaluará la citotoxicidad en líneas dependientes de JAK2-STAT (HEL) o de RE (T47D) y en
linfocitos primarios. En tercer lugar, se evaluará la eficacia de las moléculas más activas en
relación con respuestas biológicas concretas (proliferación, apoptosis, migración, invasión
celular, formación de colonias, producción de fosfatasa alcalina, calcificación). Finalmente, con
las moléculas más activas se realizarán estudios mecanísticos detallados como son: a)
fosforilación y translocación nuclear usando técnicas de immunoblotting, GEMSA y
microscopia, b) actividad quinasa de Jak2 in vitro y especificidad sobre otras quinasas, c)
apoptosis y ciclo celular, d) binding al RE, e) Fármaco-Toxicogenómica predictiva in vitro, y e)
las evaluaciones biológicas orientadas, apoyadas en la mejora del diseño químico, permitirán
seleccionar la molécula óptima para evaluar su eficacia y toxicidad in vivo.
Dado que nuestro grupo muy recientemente ha patentado una serie de productos de origen
natural con una potente actividad antimicrobiana en estirpes bacterianas del género
Staphylococcus resistentes a meticilina (MRSA) y a vancomicina (HVRSA) que actualmente
constituyen un grave problema en los centros hospitalarios, en la presente solicitud accederá a
una serie de análogos mediante una aproximación de Síntesis Total Derivada. Por último
también abordará la preparación de nuevos derivados de fenalenonas como agentes
antiparasitarios.
En base a los resultados de actividad biológica, provenientes del cribado frente a las distintas
dianas terapéuticas, mejoraremos las propiedades biológicas y/o farmacológicas de las
moléculas bioactivas por medio de estudios de relación estructura-actividad (SAR) así como
estudios in silico que facilitará el diseño racional de nuevas entidades.
22
Synthesis and design of new molecule modulators of therapeutic targets
trough priviliged structures and Diversity Oriented Synthesis
Abstract
The main objective of the present research proposal is the discovery and development of new
molecular entities displaying anti-inflammatory, cardioprotective, antitumour, antibacterial or
antiparasitic activities. The access to bioactive molecules will carry out through efficient
strategies to chart biologically relevant regions in the chemical space. We will use natural
“Privileged Structures”, domino reactions to generate diverse molecular skeletons and
molecular complexity following a ”Diversity Oriented Synthesis” approach, Diverted Total
Synthesis, Chemomodulation of Bioactivies of lead compounds, and Molecular Modeling
studies.
Inflammation is an important contributor to the pathogenesis of cardiovascular diseases
[atherosclerosis, ischemia/reperfusion (I/R) injury, viral myocarditis, etc]. Our previous findings
with diterpenes indicate their capacity to interact with different targets of the inflammatory
process, being NF-B a common signaling pathway in the action of these compounds.
Moreover, we have also observed the “per se” protective activity, in the absence of
inflammation exerted by these compounds, and we described their potential as
cardioprotective agents, acting at molecular targets involved in the control of cell viability (Akt,
PI3K, AMPk, Bax…). This project will evaluate the capacity of new diterpene derivatives for
protection against cardiac injury. Chemical series of diterpenes will be prepared from selected
diterpenes (hispanolone, labdanolic acid and solidagenone) with proven anti-inflammatory and
cardioprotective activities. The anti-inflammatory and/or cardioprotective activities of these
molecules will be evaluated by using cell-based screening systems (primary cultures of
macrophages and cardiomyocytes), in order to determine molecular targets involved (signaling
pathways through TLRs, survival pathways, AMPk, apoptosis…). These screening assays will
allow us to choose active molecules with cardioprotective activity, which will be validated in
both cellular and ex vivo I/R models, as Lagendorff-perfused heart. This pharmacological
approach will led us to identify candidates to be evaluated in animal models of cardiovascular
diseases and the relevant functional groups for cardioprotection.
Concerning the antitumoral area we will analyze the activities of the "Signal Transducer and
Activator of Transcription" (STAT) and the Estrogen Receptor (ER) which are transcription
factors that regulate growth, differentiation, metabolism or the survival of many cell types.
These proteins are important drug targets, validated by numerous companies and academic
groups, for the treatment of certain types of cancer or immune and metabolic diseases. At
present, there is a high demand for potent and selective inhibitors of Jak2-STAT oncogenic
route as well as ER selective modulators (SERMs) with better clinical profile. Highly
functionalized triarymethanes and structures type C6-C3-C6 will be evaluated as SERMs as well
as a variety of designed quinonic heterocycles as JAK2-STAT inhibitors. The efficacy and toxicity
of these new molecules will be evaluated by using medium scale searching methodology based
on luciferase reporter cell lines. This will quickly identify chemical modulators that act at any
level of the cascade of STAT- or ER-dependent signaling. E-SCREEN assays allow select products
with SERM activity. Secondly, we will evaluate drug cytotoxicity on JAK2-STAT (HEL) or RE
(T47D) dependent cells lines as well as primary lymphocytes. Third, we will evaluate the
effectiveness of the active molecules in relation to specific biological responses (proliferation,
apoptosis, migration, cell invasion, colony formation, alkaline phosphatase production, bone
calcification). Finally, with will perform mechanistic studies by using the more active
molecules: a) phosphorylation and nuclear translocation using immunoblotting, GEMSA and
microscopy, b) in vitro kinase activity of Jak2 and specificity over other kinases, c) apoptosis
and cell cycle, d) interaction with ER, e) pharmacogenomic and drug-predictive Toxicogenomic,
23
and e) our molecular target-based screening, supported by improved chemical design, will
allow us select the optimal molecule to assess its efficacy and toxicity in vivo. Recently, our
grroup has patented diverse compounds from natural sources which have strong in vitro
antibacterial activities against Gram-positive bacteria; including multiresistant Staphylococcus
aureus clinical isolates. In the present Project, several analogues of these compounds will be
synthesized following a Diverted Total Synthesis approach. We will also carry out the
preparation of new fenalenones derivatives as antiparasitic agents. From the obtained results
in the assays against the several therapeutic targets, we will improve the biological and
pharmacological properties of the bioactive molecules through SAR (Structure-Activity
relationships) and in silico studies. These types of studies will allow us the rational design of
new molecules.
Número de investigadores/as: 9
Cód. según financiadora: SAF2012-13296-C03-01
Fecha de inicio: 01/01/2013, 3 años
Fecha fin: : 30/09/2015
Entidades participantes: IUBO-AG Universidad de la Laguna, Universidad de Las Palmas de
Gran Canaria, Universidad Complutense de Madrid
Cuantía subproyecto: 210.000.00 €
IP: Dra. Dña. Ana Estevez Braun
Sistemas de extracción miniaturizados basados en nuevos
nanomateriales: aplicación a los campos agroalimentario,
medioambiental y bioanalítico
Resumen
A pesar de que en los últimos años se ha producido una auténtica revolución en la búsqueda
de nuevos nanomateriales, su aplicación en el campo de la Química Analítica, sobre todo en el
campo de las técnicas de separación, no ha sido totalmente explorada. De hecho, el número
de aplicaciones desarrolladas hasta la fecha no es demasiado alto, a lo que hay que añadir que
generalmente se ha aplicado a un número limitado de compuestos así como a matrices
relativamente sencillas. Es por ello que se hace necesario explorar al máximo las posibilidades
de estos nuevos nanomateriales así como estudiar su viabilidad, sobre todo para el desarrollo
de nuevos procedimientos de preparación de muestra, ya que continúan jugando un papel
fundamental a pesar de los grandes desarrollos que se han producido a nivel instrumental.
Uno de los objetivos fundamentales de este proyecto es el diseño, la síntesis y caracterización
de nuevos nanomateriales así como su aplicación como nuevos sorbentes de extracción
24
altamente selectivos en campos donde su explotación ha sido más que limitada. La finalidad
será demostrar su viabilidad para la extracción de migrantes de plásticos (ftalatos) de
diferentes matrices altamente complejas.
Además, la enorme posibilidad de funcionalización/modificación de los nanomateriales
permitirá aumentar su afinidad hacia los compuestos de interés, lo que los hace diseñables
(extracción inteligente) para extracciones selectivas en matrices complejas, como las que se
pretenden abordar.
De entre los nanomateriales que se han utilizado en las técnicas de preparación de muestra,
los MOFs (materiales con redes híbridas metaloorgánicas, también denominados molecular
organic frameworks), el grafeno y las nanopartículas magnéticas están jugando un papel cada
vez más relevante, sobre todo cuando se combinan con polímeros de impronta molecular
(MIPs) lo que les confiere una mayor selectividad. Son precisamente estos nuevos materiales
los que se pretenden utilizar en tres ámbitos fundamentales donde la Química Analítica juega
un papel preponderante: el campo alimentario, medioambiental y bioanalítico.
Miniaturized extraction sistems based on new nanomaterials:
applications to the agroalimentary, environmental and bioanalitic fields
Summary
Although in recent years there has been a revolution in the search for new nanomaterials,
their application in the field of Analytical Chemistry, especially in the field of separation
techniques has not been fully explored. In fact, the number of applications developed to
date is not too high. Additionaly, it has been generaly applied to a limited number of
compounds as well as relatively simple matrices. That is why it is necessary to explore the full
potential of these new nanomaterials and to study their viability, especially for the
development of new procedures for sample preparation, as they continue to play a key role
despite the major developments that have appeared at instrumental level.
One of the primary objectives of this project is the design, synthesis and characterization of
new nanomaterials and their application as highly selective extraction sorbents in areas where
their use has been more limited. The purpose will be to demonstrate their feasibility for the
extraction of plastic migrants (phthalates) from different highly complex matrices. Besides, the
huge possibility of their functionalization/modification will increase their affinity for the
compounds of interest. This makes them designable (intelligent extraction) for the selective
extraction of complex matrices, such as those intended to address.
Among the nanomaterials that have been used in sample preparation techniques, MOFs
(molecular organic frameworks), graphene and magnetic nanoparticles are playing an
increasingly important role, especially when combined with molecularly imprinted polymers
(MIPs ) which gives them greater selectivity. It is precisely these new materials the ones that
will be used in three key areas where Analytical Chemistry plays a major role: the food,
environmental and bioanalytical fields.
Número de investigadores/as: 7
Cód. según financiadora: CTQ2014-57195-P
Fecha de inicio: 01/01/2015, 3 años
Fecha fin: 31/12/2017
Entidades participantes: Universidad de La Laguna
Cuantía subproyecto: 76.230,00 €
IP1: Dr. D. Miguel Angel Rodríguez Delgado
IP2: Dr. D. Javier Hernández Borges
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Receptores moleculares como modelos para el estudio de las
interacciones no covalentes y sus consecuencias
Resumen
El proyecto propuesto pretende realizar un estudio de las interacciones no covalentes que
gobiernan el reconocimiento molecular y el plegamiento de las moléculas orgánicas, y sus
consecuencias. Con el fin de comprender a fondo el papel que juegan dichas interacciones,
nuestro grupo de investigación ha recurrido al diseño y desarrollo de modelos moleculares
sencillos que permitan emular algunos de los procesos que ocurren en los distintos fenómenos
biológicos, tales como: el reconocimiento quiral, el refuerzo del reconocimiento molecular y
quiral, la cooperatividad entre las distintas interacciones, el plegamiento molecular, el autoensamblaje y la catálisis asimétrica. Para conseguir estos objetivos hemos elegido como
modelos de estudio: receptores moleculares y péptidos no naturales. Dentro de los receptores
moleculares dirigimos nuestros esfuerzos a tres tipos: 1) receptores quirales de cationes, 2)
nuevos receptores cóncavos basados en núcleos de benzociclotrímeros, y 3) nuevas
plataformas moleculares basadas en la unidad de tripticeno.
Con los receptores quirales de cationes pretendemos estudiar el efecto isotópico y de los
aniones en la discriminación quiral de sales de amonio de aminoácidos, y la cooperatividad
entre el equilibrio conformacional de los receptores libres y sus afinidades por los sustratos.
Teniendo en cuenta los conocimientos adquiridos realizaremos el diseño, síntesis y estudio de
nuevos receptores quirales de cationes.
Por otro lado, desarrollaremos una nueva aproximación sintética a los receptores
benzociclotrímeros, los cuales serán utilizados para el reconocimiento de sales de amonio
cuaternarias tales como la acetilcolina, y adicionalmente, estas plataformas moleculares serán
incorporadas a la creación de nuevas cápsulas moleculares a través del auto-ensamblaje de
dos unidades complementarias por medio de enlaces de hidrógeno.
Adicionalmente, incorporaremos el tripticeno en el diseño y preparación de unidades de
glicolurea extendidas capaces de auto-ensamblarse en nanotubos moleculares, o de
transformarse en cucurbiturilos extendidos que generarán nuevas cápsulas moleculares de
gran tamaño.
Por último, pretendemos desarrollar nuevos catalizadores dipeptídicos basados en unidades
de ε-aminoácidos y de prolinas. Considerando los conocimientos de las interacciones no
covalentes adquiridos a través de los distintos modelos, incorporaremos elementos de control
conformacional y analizaremos su influencia en algunas reacciones asimétricas.
26
Molecular receptors as models for the study of non-covalent interactions
and their consequences.
Summary
The present propose will aim the study of non-covalent interactions that govern molecular
recognition and folding of the organic molecules, and their consequences. Our research group
has designed and developed molecular models to emulate some of the processes that occur in
several biological phenomena, such as: chiral recognition, reinforcement of molecular and
chiral recognition, cooperativity between different interactions, molecular folding, selfassembly and asymmetric catalysis.
In order to gain deeper understanding in the role of these interactions, we have chosen as
study models: molecular receptors and unnatural peptides. Concerning the molecular
receptors, we are focusing our efforts on three different types: 1) chiral receptors for cations,
2) new receptors based on benzocyclotrimers cores, and 3) new molecular platforms based on
triptycene unit.
With the chiral receptors for cations, we plan to study the isotopic and the anions effect in the
chiral discrimination of ammonium salts of amino acids, and the cooperativity between the
conformational equilibrium of the free receptors and their affinity for their substrates. With
the knowledge acquired, we will design and synthesize new chiral receptors for cations.
Furthermore, we will develop a new synthetic approach to benzocyclotrimer receptors, which
will be used for recognition of quaternary ammonium salts such as acetylcholine. Additionally,
these molecular platforms will be incorporated into the development of new molecular
capsules through self-assembly of two complementary units using hydrogen bonds.
Moreover, we will incorporate the triptycene in the design and preparation of extended
glycoluril units to self-assemble into molecular nanotubes or in the synthesis of extended
cucurbiturils to generate new large molecular capsules.
Finally, we intend to develop new dipeptide catalysts based on ε-amino acid and proline units.
Considering the knowledge of non-covalent interactions acquired through the different
models, we will incorporate elements of conformational control and evaluate their influence in
asymmetric reactions.
Número de investigadores/as: 3
Cód. según financiadora: CTQ2014-59649-P
Fecha de inicio: 01/01/2015, 4 años
Fecha fin: 31/12/2018
Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Cuantía proyecto: 79860 €
IP: Dr. Tomás Martín Ruiz
27
La regulación de la liberación cuántica de neurotransmisores en la célula
cromafín por factores vesiculares
Resumen
Las células cromafines de la médula adrenal son el modelo más utilizado para estudiar los
mecanismos que subyacen en la neurosecreción. Estas células almacenan en sus vesículas
secretoras altísimas concentraciones de catecolaminas y otros solutos, que serán liberados por
exocitosis. Durante los últimos años en nuestro laboratorio hemos ido caracterizando el papel
que los principales componentes intravesiculares (las cromograninas, los H+ y el Ca2+) ejercen
en el almacenamiento de las catecolaminas y en su exocitosis. Igualmente, varios grupos,
incluido el nuestro hemos demostrado que la acumulación vesicular de sustancias exógenas
(falsos transmisores) está detrás de buena parte de los efectos terapéuticos de algunos
fármacos antihipertensivos, antiepilépticos y antidepresivos. Recientemente, hemos
comenzado a estudiar el cuantitativamente segundo mayor componente vesicular, el ATP que
sorprendentemente está presente en todas las vesículas secretoras de todos los seres vivos
conocidos.
Con el desarrollo de este proyecto nos hemos planteado: a) Evaluar el papel del ATP como
agente osmótico negativo, facilitador de la agregación de las catecolaminas vesiculares. b)
Completar el estudio de las interacciones entre los componentes cuantitativamente
importantes del cóctel intravesicular: catecolaminas, ATP, calcio, cromograninas y pH. c)
Caracterizar y medir la distribución citosólica del ATP en condiciones basales y frente a
estímulos secretores. d) Evaluar la posible contribución del ATP en el almacenamiento de
catecolaminas, en el movimiento de las vesículas y en su exocitosis y e) Intentar verificar la
hipótesis del papel de reservorio funcional de las vesículas que no se liberan ante estímulos
secretagogos.
Hasta la fecha todos los estudios en células cromafines se han desarrollado con poblaciones
mixtas adrenérgicas y noradrenérgicas. Tenemos ahora una cepa de ratones PNMT-KO que
carecen de adrenalina, ello nos permite comparar las interacciones entre la noradrenalina y los
demás componentes intravesiculares.
Utilizaremos diversas aproximaciones en células cromafines, PC12, células artificiales y
experimentos in vitro. Emplearemos técnicas experimentales de biología celular y molecular
(expresión heteróloga, silenciamiento, inmunofluorescencia, westernblot, citometría de flujo),
electroquímicas (amperometría, FIA), de microscopía (TIRFM, confocal, electrónica, fuerzas
atómicas y de efecto túnel) y analíticas (HPLC, osmometría, calorimetría ITC, dispersión
lumínica dinámica DLS).
Pretendemos completar así nuestra visión de cómo se alcanza la altísima concentración de
neurotransmisores en las vesículas secretoras. En comparación con los mecanismos
28
involucrados en el transporte y en la fusión vesicular los mecanismos de concentración y
complejación intravesicular se han estudiado muy poco. Aun con los escasos datos
experimentales disponibles, su malfunción parece estar detrás de un buen número de
enfermedades como la hipertensión arterial, ciertos tipos de epilepsia y algunas enfermedades
neurodegenerativas.
Número de investigadores/as: 9
Cód. según financiadora: MINECO
Fecha de inicio: 01/07/14,
Fecha fin: 31/12/2017
Entidades participantes: IUBO- AG Universidad de La Laguna,
Cuantía subproyecto: 215.000 €.
IP: Dr. Ricardo Borges Jurado
29
Improving Biomedical Research and Innovation in the Canary Islands
To unlock and develop the research and innovation potential of the Centre for Biomedical
Research of the Canary Islands (CIBICAN), a coherent series of activities have been designed
through the development of this project (IMBRAIN). From a recent SWOT analysis, several
impediments have been identified that must be overcome to maximize our research
capacities. They include the isolation from decision−making centers and resources, the
excessive cost and effort required to coordinate and collaborate in projects and to disseminate
research achievements both into the science community and the society. In addition, despite
the quality of the research teams and their focus on priority areas, the problems of recruiting
experienced new researchers, technical staff and innovation managers remain a serious
handicap that we are strongly committed to overcome. The main strategic objective of this
project is to increase the quality of research at CIBICAN, and to build its innovation capacity to
become a leading centre in Biomedicine and the Health Sciences. It will have a significant
impact in promoting regional economic and social development, and in spreading of health
knowledge into the outermost EU regions and the near African countries. This will be achieved
through the following measures: 1) Exchange of know-how and experience with EU research
partnering organizations; 2) Recruitment of experienced researchers, technical staff and
innovation manager; 3) Upgrading of research equipment, based on existing infrastructure and
core facilities; 4) Elaboration of a strategic IP development plan for IP management and
protection and innovation capability building; 5) Dissemination of knowledge on health and
increase the visibility of CIBICAN activities at regional, national and European levels. In
addition, an ex−post evaluation facility will be developed at the end of the project to define
specific strategy actions for long−term sustainable development.
http://www.ull.es/view/institucional/ull/Cibican-Imbrain/es
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Insights into the Neanderthals and their demise from the study of
microscopic and molecular charred matter in Middle Palaeolithic
sediments (ERC-CoG-2014-PALEOCHAR)
Abstract
Who were the Neanderthals and what caused their demise? To answer these questions, the
classic approach in archaeology relies on the analysis of the Neanderthals' stone-tool
assemblages and the mineralized bone remains of their dietary intake. Although this approach
has yielded a great deal of important information about the Neanderthals’ fate, it is also
limited in the sense that the only evidence that is considered is in-organic in nature. In this ERC
Consolidator Grant project we attempt to approach these questions by considering
microscopic and molecular evidence that is organic in nature. By studying the organic
sedimentary record at such fine scales, we are able to extract information about, for example,
the fat contents of the Neanderthal food, the way they made fire, the arrangements of their
living spaces, their surrounding vegetation and the climatic conditions where they lived. By
combining these different sources of information we aim to provide a more complete picture
of the Neanderthal world.
Specifically, the PALEOCHAR project examines how Neanderthal diet, fire technology,
settlement patterns, and surrounding vegetation at a local scale (individual sites) were
affected by changing climatic conditions. To do so, the project will integrate methodologies
from micromorphology and organic geochemistry. A key and innovative aspect of the project is
the consideration of microscopic and molecular evidence that is both organic and charred in
nature. Our recent experimental and geoarchaeological work on Palaeolithic fire has led to the
discovery of black layers from archaeological fireplaces as invaluable contexts of preserved
organic matter. The black layers typically documented in Middle Palaeolithic hearths represent
the charred ground beneath the fire. Therefore, they can be considered as snapshots of living
floors, rich in residues from human activity as well as from soils and vegetation of the natural
surroundings. Crucially, experimental data has shown that the average temperatures
associated with black layers – below 300°C on average - are high enough for the charring of
organic compounds and to make them unappealing to biodegrading soil fauna, but not as high
31
as to destroy their biomarker chemical fingerprints. Therefore, once charred, organic
compounds may preserve well within sediment for indefinite periods of time as long as the
sedimentary environment does not undergo strong diagenesis. The PALEOCHAR project will
target this important window of organic matter preservation by exploring the black layers of
intact Neanderthal fireplaces.
Número de investigadores/as: 8
Cód. según financiadora: ERC-CoG-2014-PALEOCHAR
Fecha de inicio: 01/09/2015 , 5 años
Fecha fin: 31/08/2020
Entidades participantes: European Research Council; Massachusetts Institute of Technology;
IUBO- AG Universidad de La Laguna
Cuantía subproyecto: 1.996.750,40 €
IP: Dr. Carolina Mallol Duque
Neandertal Fire Technology
Abstract
The Neandertal Fire Technology Project aims to advance our knowledge on different aspects of
Neandertal behavior in regards to fire through an interdisciplinary approach to the formation
of archaeological combustion features. Archaeological combustion features represent complex
sequences of events, many of which might not be related to the making of the fire. These
include anthropogenic activities carried out around the fire, post-combustion activities such as
sweeping or trampling, and a wide array of geogenic and biogenic post-depositional processes
that may alter the original structure and composition of hearths. In our opinion, in order to
interpret an archaeological combustion feature from a behavioral perspective it is necessary to
determine its formation processes first.
This project has been previously funded by the Leakey Foundation, in 2010, when we started
to generate a corpus of interdisciplinary data on experimental, archaeological (Middle
Palaeolithic) and ethnoarchaeological combustion structures, and in 2013, when we extended
our experiments to incorporate rocky substrates for fire and we excavated Neandertal fires
dating to around 90 Ka at Abric del Pastor, Alcoy, Spain. Our 2015 project is focused on an
32
investigation of the effects of weathering and bioturbation on open air fires, using some of the
experimental fires left in situ since 2010. In addition, we are continuing to excavate at Abrid
del Pastor and have opened a new research line on archaeomagnetism to try to discern
between two or more fire places that are found on a single surface but could belong to
different time periods.
Número de investigadores/as: 10
Cód. según financiadora: NFT-2015
Fecha de inicio: 01/07/15, 1 año
Fecha fin: 31/12/2016
Entidades participantes: IUBO- AG Universidad de La Laguna, Universidad de Burgos, Max
Plank Institute.
Cuantía subproyecto: 20.659,37 €.
IP: Dr. Carolina Mallol Duque
Una alternativa quimioterápica en el tratamiento del cancer:
Quimiomodulación de un inductor de apoptosis, withaferina A, cabeza
de serie aislada de un endemismo canario.
Resumen
Un paso clave en el diseño y desarrollo de fármacos es la optimización de las propiedades
farmacológicas (quimiomodulación) de un cabeza de serie, mediante la preparación de una
colección de análogos (quimioteca) y su posterior evaluación. Además, en la última década la
industria farmacéutica ha re-dirigido sus esfuerzos sustituyendo el paradigma de una patología
- una diana por el desarrollo de fármacos con múltiples dianas (compuestos promiscuos) que
han demostrado ser efectivos, especialmente en enfermedades complejas como el cáncer o
SIDA. En este contexto, los productos naturales (PNs) representan un extraordinario punto de
partida para la identificación de nuevas entidades químicas con potencial terapéutico, dada su
amplia diversidad estructural y capacidad de interaccionar con múltiples receptores
(estructuras privilegiadas). Ejemplo de ello, es la Withaferina A, PN con un perfil
polifamacológico que además, según nuestras investigaciones previas, se presenta como
metabolito mayoritario en Withania aristata, especie endémica de Canarias ampliamente
usada en la medicina tradicional. En el Proyecto que planteamos en esta convocatoria
pretendemos desarrollar una quimioteca (colección de análogos) a partir del cabeza de serie,
Withaferina A, con una potente actividad apoptótica frente a un panel de células cancerosas,
lo que permitirá optimizar sus propiedades físico-químicas y farmacológicas así como
33
profundizar en el conocimiento del mecanismo acción por el cual ejerce su efecto
anticancerígeno. Esta quimioteca se desarrollará siguiendo diversas estrategias, entre las que
se incluyen: variación de sustituyentes, preparación de series homólogas, bioisósteros,
transformaciones basadas en la unión de elementos activos y formación de compuestos
híbridos, estrategia que plantea reemplazar el uso actual de tratamientos combinados (cóctel
de fármacos) y reducir la aparición de resistencia a la quimioterapia. Asimismo, se plantea el
desarrollo de estudios de modelización molecular tipo 3D-QSAR para profundizar en el
conocimiento del mecanismo acción de estos compuestos, ya que a pesar de los numerosos
estudios dirigidos a su elucidación éste es aún incierto. Pretendemos con ello avanzar en el
desarrollo de anticancerígenos con potencial clínico.
Número de investigadores/as: 4
Cód. según financiadora: SALUCAN03
Fecha de inicio: 01/01/2015, 3 años
Fecha fin: 31/12/2017
Entidades participantes: IUBO- AG, Universidad de La Laguna
Cuantía proyecto: 39.099
IP: Dra. Isabel López Bazzocchi
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Chemical programming of Toll like Receptor 4: Design, synthesis and
biological studies of prostatecancer vaccines
The IOF proposal, TLRPROSTATE, consists of a 24 month outgoing phase to The Scripps
Research Institute in San Diego, California, and a 12 month return phase to the
Instituto de Productos Naturales y Agrobiología (IPNA-CSIC) for a total of 36 months.
TLRPROSTATE will use advanced methods in synthetic biology to develop synthetic
vaccines against prostate cancer, which is the second most common cancer worldwide
for men. The project will consist of the design, synthesis and biological evaluation of
synthetic vaccines that will chemically stimulate the toll-like receptors and therefore
create an immune response. This exciting research area will increase Miranda’s
expertise and knowledge in the field of synthetic biology as well as in the synthesis of
complex organic molecules. During the return phase, Miranda will integrate his
research findings into the studies carried out by the research group at IPNA. The return
of knowledge and skills to the Canary Islands, Spain, will take place at a time when
there is an increasing support from the government and also European authorities for
the development of the Canary Islands as a nerve center in Biomedical studies through
research programs partially financed by European funding.
Beneficiario: Dr. Pedro O. Miranda Chinea
Cód. según financiadora: 623155-TLRPROSTATE
Fecha de inicio: 05/01/2015 , 3 años
Fecha fin: 05/01/2018
Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; The Scripps
Research Institute
Cuantía proyecto: 341.387,10 €
Científico Responsable: Dr. Juan I. Padrón Peña
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Búsqueda de metabolitos bioactivos en sistemas de arrecifes
veracruzanos: estudios estructurales, farmacológicos y biotecnológicos
Si bien es cierto que en los últimos cincuenta años se han descubierto un gran número
de medicamentos anticancerígenos, antimicrobianos y antifúngicos, se estima que más
de la mitad de estas enfermedades aun no tienen un tratamiento satisfactorio, esto es
debido al gran número de patologías existentes del cáncer, a los brotes de cepas
fármaco‐resistentes por el uso inmoderado de medicamentos y a la falta de respuesta
del sistema inmune en pacientes inmunodeficientes, por lo que se hace evidente la
necesidad de descubrir nuevos fármacos que posean mecanismos de acción más
específicos y potentes. Desde el punto de vista de la búsqueda de inhibidores
específicos sobre dianas enzimáticas, los procesos de
fosforilación y desfosforilación catalizados por enzimas quinasas y fosfatasas están
considerados como uno de los mecanismos más importantes en el control de los
procesos intracelulares. Las fosfatasas poseen un rol importante en numerosos
mecanismos de señalización celular asociados a enfermedades como el cáncer, la
diabetes y el alzheimer, lo cual ha motivo a la comunidad científica a diseñar nuevos
fármacos contra estas dianas. Por tal motivo, en este proyecto se propone la búsqueda
de inhibidores de estas enzimas, particularmente las fosfatasas serina y treonina de
tipo 1 (PP1) y 2A (PP2A), ya que son utilizadas como herramientas farmacológicas en el
estudio de enfermedades como el cáncer, osteoporosis, diabetes y el alzheimer.
Tradicionalmente las principales fuentes de sustancias bioactivas han sido organismos
terrestres, su estudio ha permitido el aislamiento de más de la mitad de los principios
activos que se comercializan en la actualidad, sin embargo su amplia exploración ha
hecho que cada vez sea más difícil encontrar nuevas moléculas con actividades
terapéuticas prometedoras. En comparación el mar está lejos de considerarse
estudiado, un mundo duro y agresivo y en el que durante millones de años,
innumerables formas de vida han evolucionado, originando que estos organismos
produzcan una inmensa variedad de compuestos químicos con gran diversidad
estructural y potentes actividades farmacológicas. En los últimos 20 años la llamada
“Biotecnología Azul”, se ha ido convirtiendo en una de las principales fuentes de
sustancias que están siendo usadas para curar de numerosas enfermedades. Este
potencial se basa en que los océanos abarcan cerca del 70 % de la extensión del
planeta y su diversidad biológica el 95 % de la biosfera.
Número de investigadores/as: 6
Cód. según financiadora: CONACyT 220206
Fecha de aprobación: 26/06/2014, 3 años
Fecha fin: 26/06/2016
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Entidades participantes: Facultad de Bioanálisis, Facultad de Ciencias Biológicas y
Agropecuarias y Centro de Estudio y Servicio en Salud de la Universidad Veracruzana;
IUBO-AG de la Universidad de La Laguna.
Cuantía proyecto: $ 1400.000 equivale a 77.778 €
IP: Dr. D. Francisco A. Cen Pacheco.
Búsqueda de sustancias citotóxicas a partir de hongos microscópicos
En este proyecto, se pretende iniciar una nueva línea de trabajo con búsqueda
sistemática de sustancias citotóxicas a partir de hongos de diferentes ecosistemas, con
la finalidad de aprovechar este potencial químico a partir de estos recursos bióticos
prácticamente sin explotar en México. Para ello, se llevará a cabo el aislamiento de
cepas fúngicas de tres diferentes tipos de hongos (fitopatógenos terrestres, marinos
de algas, esponjas y corales y hongos endófitos de manglar). Después, se realizarán
cultivos líquidos y a partir de éstos se harán extractos con cloroformo-metanol y así,
seleccionar las cepas que presenten mayor actividad citotóxica en cada uno de los tres
grupos. Una vez seleccionadas las tres cepas de interés, se realizarán sus cultivos
masivos. Posteriormente, se trabajará con la extracción y purificación por técnicas
cromatográficas de los metabolitos bioactivos de los cultivos masivos. Finalmente, los
compuestos así obtenidos, serán identificados por técnicas espectroscópicas (RMN,
MS, IR, RX, etc) y serán evaluados para determinar nuevamente su citotoxicidad.
Entidad finanaciadora: Fondo Sectorial de Investigación para la Educación, Consejo
Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)
Convocatoria Ciencia Básica SEP/CONACYT 2012. (Vigente). CB-2012-01: 181820
Investigador Principal: Angel Trigos Landa,
37
Generación de diversidad Esqueletal en lupanos como herramienta en la
búsqueda de nuevos agentes anticancerosos
Entidad finanaciadora: Fondo Sectorial de Investigación para la Educación, Consejo
Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) y la Secretaría de Educación Pública (SEP)
Méjico) (referencia: 221886)
Entidades participantes: Universidad del Yucatan, IPNA-CSIC
Duración: 01/01/2015 hasta 31/12/2017. Cuantía: 85.000€
Investigador Principal: Rubén Marrero Carballo, Juan I. Padrón
Caracterizacion quimica de los metabolitos secundarios obtenidos de las
especies nativas de la región sur del Perú
Según estudios científicos, los metabolitos secundarios obtenidos de recursos marinos
son una fuente fundamental de diversidad química estructural por lo que es posible
caracterizar y descubrir nuevas estructuras químicas interesantes en las algas
Ankistrodesmus sp, Tetraselmis striata (microalgas), y la Lessonia trabeculata y
Lessonia nigrescens (macroalgas).
Entidad finanaciadora:Ministerio de la Producción. Programa Nacional de Innovación
para la Competitividad y Productividad
Convocatoria Ciencia Básica CONCYTEC 2014
Investigador Principal: Dra. Teresa Cano
38
11. PUBLICACIONES
Chemistry - A European Journal 2015, 21, 15053–15445
Prins Cyclization Catalyzed by a FeIII/Trimethylsilyl Halide System: The
Oxocarbenium Ion Pathway versus the [2+2] Cycloaddition
Sixto J. Pérez, Martín Purino, Pedro O. Miranda, Víctor S. Martín, Israel Fernández, and
Juan I. Padrón
Prins & The Revolution: Two mechanistic pathways can be envisaged for the iron(III)-catalyzed
Prins cyclization between homoallylic alcohols and non-activated alkenes, namely the classical
oxocarbenium pathway and the [2+2] cyclization. The results of this joint experimental–
computational study support the classical route.
39
Organic Letters 2015, 17, 2912–2915
Synthesis of New Benzocyclotrimer Analogues: New Receptors for
Tetramethylammonium Ion Recognition
Romen Carrillo, Michael J. Hynes, Víctor S. Martín, Tomás Martín, and Fernando
Pinacho Crisóstomo
Using a [2 + 2 + 2] cycloaddition/Mitsunobu reaction sequence, a convenient synthesis to
access new benzocyclotrimer analogues has been developed. The new receptors have the
geometry and functionality capable of recognizing the tetramethylammonium ion in the gas
phase and in solution.
40
CrystEngComm 2015, 17, 5081-5093
Synthesis and structural characterization of six Cu(II)-based coordination
polymers using the thermally tunable 1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic
acid
P. Díaz-Gallifa, O. Fabelo, J. Pasán, L. Cañadillas-Delgado, M. A. Ramírez, A. G. Gallardo,
and C. Ruiz-Péreza
The synthesis and structural characterization of new six Cu(II) coordination polymers of
formulae {[Cu2(ctc-cbut)(H2O)4]·2(H2O)}n (1), {[Cu5(ctc-cbut)2(OH)2(H2O)8]·7(H2O)}n (2), {[Cu2(ctcHcbut)(OH)(H2O)2]·4(H2O)}n (3), [Cu2(ttt-cbut)(H2O)4]n (4), {[Cu2(ttt-cbut)(H2O)4]·4(H2O)}n (5) and
{[Cu4(ttt-cbut)2(H2O)2]·3(H2O)}n (6) (ctc-H4cbut = cis,trans,cis-1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic
acid and ttt-H4cbut = trans,trans,trans-1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic acid), have been
carried out, together with a computational study of the electronic and thermal free energies of
the four isomers of the given ligand. The compounds 1–3 exhibit the ligand in its commercial
cis,trans,cis conformation while 4–6 were synthesized with the trans,trans,trans isomer, after
thermal treatment of the ctc-isomer. The topology of the six complexes synthesized have
differences in dimensionality: compound 4 shows a one-dimensional topology, compound 3
presents a 2D-topology with a three nodal 4,4,4-c network, while 1, 2, 5 and 6 exhibit a 3Dtopology with a binodal network 3,6-c for 1 and [412·612·84] [46]-flu for 2. Compound 5 presents
a triply interpenetrated [66]-dia network while 6 exhibits a three-nodal network with
[43][44·62][47·610·84] point symbol.
41
Amino Acids 2015, 47, 1527-1532
Synthesis and antiproliferative activity of glutamic acid-based dipeptides
Gastón Silveira-Dorta, Víctor S. Martín, and José M. Padrón
A small and focused library of 22 dipeptides derived from N,N-dibenzylglutamic acid α- and γbenzyl esters was prepared in a straightforward manner. The evaluation of the
antiproliferative activity in the human solid tumor cell lines HBL-100 (breast), HeLa (cervix),
SW1573 (non-small cell lung), T-47D (breast), and WiDr (colon) provided γ-glutamyl
methionine (GI50 = 6.0–41 μM) and α-glutamyl proline (GI50 = 7.5–18 μM) as lead compounds.
In particular, glutamyl serine and glutamyl proline dipeptides were more active in the resistant
cancer cell line WiDr than the conventional anticancer drugs cisplatin and etoposide. Glutamyl
tryptophan dipeptides did not affect cell growth of HBL-100, while in T-47D cells, proliferation
was inhibited. This result might be attributed to the inhibition of the ATB0,+ transporter.
42
European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 96, 308–317
Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of
CK1ε
Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Victor S. Martín, and José M.
Padrón
A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a
straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol. Antiproliferative activity
testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1–20
μM. The reverse screening by computational methods against 58 proteins involved in cancer
pointed to kinases as possible therapeutic target candidates. The experimental determination
of the interaction with 456 kinases indicated that the compounds behave as selective CK1ε
inhibitors. Our results demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε
inhibitor with proven antiproliferative activity in cancer cell lines.
43
Chemical Communications 2015, 51, 7027-7030
Oxidation with air by ascorbate-driven quinone redox cycling
Gastón Silveira-Dorta, Diego M. Monzón, Fernando P. Crisóstomo, Tomás Martín,
Víctor S. Martína, and Romen Carrillo
Transition metal-free oxidation with air at room temperature has been achieved by simply
using ascorbate (vitamin C) and catalytic amounts of menadione (vitamin K3). A combination
of the mentioned vitamins transforms atmospheric oxygen into hydrogen peroxide, which is
able to oxidize arylboronic acids and other chemical moieties.
44
Plos One 2015, DOI: 10.1371/journal.pone.0123652
From Broad-Spectrum Biocides to Quorum Sensing Disruptors and
Mussel Repellents: Antifouling Profile of Alkyl Triphenylphosphonium
Salts
Alberto J. Martín-Rodríguez, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz, Marta Sansón, Víctor
S. Martín, Manuel Norte, and José J. Fernández
‘Onium’ compounds, including ammonium and phosphonium salts, have been employed as
antiseptics and disinfectants. These cationic biocides have been incorporated into multiple
materials, principally to avoid bacterial attachment. In this work, we selected 20 alkyltriphenylphosphonium salts, differing mainly in the length and functionalization of their alkyl
chains, in fulfilment of two main objectives: 1) to provide a comprehensive evaluation of the
antifouling profile of these molecules with relevant marine fouling organisms; and 2) to shed
new light on their potential applications, beyond their classic use as broad-spectrum biocides.
In this regard, we demonstrate for the first time that these compounds are also able to act as
non-toxic quorum sensing disruptors in two different bacterial models (Chromobacterium
violaceum and Vibrio harveyi) as well as repellents in the mussel Mytilus galloprovincialis. In
addition, their inhibitory activity on a fouling-relevant enzymatic model (tyrosinase) is
characterized. An analysis of the structure-activity relationships of these compounds for
antifouling purposes is provided, which may result useful in the design of targeted antifouling
solutions with these molecules. Altogether, the findings reported herein provide a different
perspective on the biological activities of phosphonium compounds that is particularly focused
on, but, as the reader will realize, is not limited to their use as antifouling agents.
45
Journal of Natural Products 2015, 78, pp 712–721
Oxasqualenoids from Laurencia viridis: Combined Spectroscopic–
Computational Analysis and Antifouling Potential
Francisco Cen-Pacheco, Adrián J. Santiago-Benítez, Celina García, Sergio J. Á lvarezMéndez, Alberto J. Martín-Rodríguez, Manuel Norte, Victor S. Martín, José A. Gavín,
José J. Fernández, and Antonio Hernández Daranas
The chemical study of the red alga Laurencia viridis has led to the isolation of four new
polyether triterpenoids: 28-hydroxysaiyacenol B (2), saiyacenol C (3), 15,16-epoxythyrsiferol A
(4), and 15,16-epoxythyrsiferol B (5). The structures of 2 and 3 were established mainly by
NMR data analysis and comparison with the well-known metabolite dehydrothyrsiferol (1).
However, due to the existence of a nonprotonated carbon within the epoxide functionality,
stereochemical assignments in 4 and 5 required an in-depth structural study that included
NOESY data, J-based configuration analysis, comparison with synthetic models, and DFT
calculations. The biological activities of the new metabolites and other related oxasqualenoids
were evaluated for the first time against a panel of relevant biofouling marine organisms, and
structure–activity conclusions were obtained.
46
Journal of Natural Products 2015, 78, pp 712–721
Acetate-Derived Metabolites from the Brown Alga Lobophora variegata
Adriań Gutieŕrez Cepeda, José J. Fernańdez, Manuel Norte, Sofia Montalvao, Pai ̈vi
Tammela and María L. Souto
Seven new nonadecaketides (1−7), lobophorols A−C, lobophopyranones A and B, and
lobophorones A and B, along with the first naturally occurring related metabolites (8−10), were
isolated from specimens of Lobophora variegata collected from the Canary Islands. Their
structures were determined by extensive spectroscopic methods. In addition, an insight into
the biosynthesis of these compounds on the basis of the involvement of type III polyketide
synthases is proposed. Lobophorol A (1) showed significant antibacterial activity against
Staphylococcus aureus.
47
International Journal of Medicinal Mushrooms 2015, 17, 501–509
Isolation and Characterization of Bioactive Metabolites from Fruiting
Bodies and Mycelial Culture of Ganoderma oerstedii (Higher
Basidiomycetes) from Mexico
Guillermo Mendoza, Jorge Suárez-Medellín, César Espinoza, Angel Ramos-Ligonio, José
J. Fernández, Manuel Norte, Ángel Trigos
Various species of the genus Ganoderma have been used for centuries according to oriental
tradition as a source of medicines and nutrients. A chemical study of the fruiting bodies and
mycelial culture of G. oerstedii was carried out with the idea of isolating and characterizing
active natural components present to make use of their potential pharmaceutical application
in Mexico. The fruiting bodies and mycelial culture of G. oesrtedii were lyophylized and
extracted one after the other with hexane, chloroform, and methanol. Following this process,
each substance was compounds (ganodermanondiol, ganoderic acid Sz, and ganoderitriol M)
were obtained from fruiting bodies. From the mycelial culture three metabolites, two sterols
(ergosterol and cerevisterol), and a new terpene compound (ganoderic acetate from the acid)
were obtained. These structures were established based on a spectroscopic analysis mainly
using nuclear magnetic resonance and a comparison with data already established 0
48
Pharmaceutical Biology 2015, (http://dx.doi.org/10.3109/13880209.2015.1081254)
Antiproliferative effect of extract from endophytic fungus Curvularia
trifolii isolated from the ‘‘Veracruz Reef System’’ in Mexico
Alan Couttolenc, Cesar Espinoza, Jose ́ J. Fernández, Manuel Norte, Gabriela B. Plata,
Jose ́ M. Padron, Alla Shnyreva, and Ángel Trigos
Context: It is well known that marine fungi are an excellent source of biologically active
secondary metabolites, and by year 2011, it was reported that over 400 bioactive metabolites
were derived from marine fungi.
Objective: This study establishes the basis for future
research on antiproliferative compounds of marine endophytes inhabited in the Veracruz Reef
System. Material and methods: Isolation of the 34 fungal strains was carried out by
microbiological method from samples of sponges, corals, and other biological material from
the Veracruz Reef System. The fungal biomass and broth were separated and extracted with a
mixture of solvents MeOH:CHCl3. Characterization and molecular identification of the fungal
strains were performed through microbiological methods and the analysis of the ITS-rDNA
regions. Antiproliferative activity was tested at a dose of 250 mg/mL on human solid tumor cell
lines HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D, and WiDr by the SRB assay after 48 h-exposure to the
fungal extracts. Results: The extracts from five isolates showed an antiproliferative effect
against one or more of the tested cell lines (percentage growth 5 50%). The mycelial extract
from the isolate LAEE 03 manifested the highest activity against the five cell lines (% PG of 17
HBL-100, 19 HeLa, 23 SW1573, -6 T-47D, and 10 WiDr) and the strain was identified as
Curvularia trifolii (Kauffman) Boedijn (Pleosporaceae). Discussion and conclusion: The results
obtained indicate that the extract from a marine derived C. trifolii has the antiproliferative
effect, thus suggesting that this organism is a good candidate for further analysis of its
metabolites.
49
Phytochemistry 2015, 117, pp 98–106
Flavonoids from Piper delineatum modulate quorum-sensing-regulated
phenotypes in Vibrio harveyi
Alberto J. Martín-Rodríguez, Juan C. Ticona, Ignacio A. Jiménez, Ninoska Flores, José J.
Fernández, Isabel L. Bazzocchi
Quorum sensing (QS), or bacterial cell-to-cell communication, is a key process for bacterial
colonization of substrata through biofilm formation, infections, and production of virulence
factors. In an ongoing investigation of bioactive secondary metabolites from Piper species, four
new flavonoids (1–4), along with five known ones (5–9) were isolated from the leaves of Piper
delineatum. Their stereostructures were established by spectroscopic and spectrometric
methods, including 1D and 2D NMR experiments, and comparison with data reported in the
literature. The compounds were screened for their ability to interfere with QS signaling in the
bacterial model Vibrio harveyi. Four compounds from this series (2, 3, 6, and 7) exhibited
remarkable activity in the micromolar range, being compounds 3 and 7 particularly attractive
since they did not affect bacterial growth. The results suggest that these flavonoids disrupt QS
mediated bioluminescence by interaction with elements downstream LuxO in the QS circuit of
V. harveyi, and also, they exhibited a strong dose-dependent inhibition of biofilm formation.
The present findings shed light on the QS inhibition mechanisms of flavonoids, underlining
their potential applications.
50
European Journal of Organic Chemistry 2015, 10, 2256-2261
Oximoaspergillimide, a Fungal Derivative from a Marine Isolate of
Aspergillus sp.
Faviola Cardoso-Martínez, José M. de la Rosa, Ana R. Díaz-Marrero, José Darias, Luis
D'Croz, Claudia Cerella, Marc Diederich, and Mercedes Cueto
A new alkaloid, oximoaspergillimide (1), and the known neohydroxyaspergillic (2) and
neoaspergillic (3) acids, have been isolated from the extract of a cultured marine-derived
fungus (strain CF07002) identified as a member of the genus Aspergillus. The structure of 1
was determined by interpretation of NMR spectroscopic data, and confirmed by synthesis. The
antimicrobial and cytotoxic activities of compounds 1–3 were evaluated.
51
Organic and Biomolecular Chemistry 2015, 13, 7248-7256
Tanzawaic acids isolated from a marine-derived fungus of the genus
Penicillium with cytotoxic activities
Faviola Cardoso-Martínez, José M. de la Rosa, Ana R. Díaz-Marrero, José Darias, Luis
D'Croz, Claudia Cerella, Marc Diederich, and Mercedes Cueto
Tanzawaic acids M (1), N (2), O (3) and P (4) and the known tanzawaic acids B (5) and E (6),
have been isolated from an extract of a cultured marine-derived fungus (strain CF07370)
identified as a member of the genus Penicillium. The structures of 1–4 were determined based
on spectroscopic evidence. The antimicrobial and cytotoxic activities of compounds 1–6 were
evaluated.
52
Islets 2015, 7, e1078053
Protective effects of epoxypukalide on pancreatic beta-cells and glucose
metabolism in STZ-induced diabetic mice
Jose F López-Acosta, Pablo Villa-Pérez, Cristina M Fernández-Díaz, Daniel de Luis
Román, Ana R Díaz-Marrero, Mercedes Cueto, Germán Perdomo, and Irene CózarCastellano
Diabetes is a consequence of a decrease on functional -cell mass. We have recently
demonstrated that epoxypukalide (Epoxy) is a natural compound with beneficial effects on
primary cultures of rat islets. In this study, we extend our previous investigations to test the
hypothesis that Epoxy protects -cells and improves glucose metabolism in STZ-induced diabetic
mice. We used 3-months old male mice that were treated with Epoxy at 200 g/kg body weight.
Glucose intolerance was induced by multiple intraperitoneal low-doses of streptozotocin (STZ)
on 5 consecutive days. Glucose homeostasis was evaluated measuring plasma insulin levels
and glucose tolerance. Histomorphometry was used to quantify the number of pancreatic cells per islet. -cell proliferation was assessed by BrdU incorporation, and apoptosis by TUNEL
staining. Epoxy treatment significantly improved glucose tolerance and plasma insulin levels.
These metabolic changes were associated with increased -cell numbers, as a result of a twofold increase in -cell proliferation and a 50% decrease in -cell death. Our results demonstrate
that Epoxy improves whole-body glucose homeostasis by preventing pancreatic -cell death due
to STZ-induced toxicity in STZ-treated mice.
53
Journal of Natural Products 2015, en prensa
Additional Insights into the Obtusallene Family: Components of
Laurencia marilzae
Adrián Gutiérrez-Cepeda, José J. Fernández, Matías López-Rodríguez, Iván Brito;
Manuel Norte, Christian D. Muller and María L. Souto
15
Br
H
H
12
4
O
1
O
H
O
H
9
H
Br
Cl
Marilzanin
The obtusallenes are a significant subset of C15-halogenated acetogenins that
incorporate twelve-membered cyclic ethers. We have recently reported the isolation
from Laurencia marilzae of 12-epoxyobtusallene IV (1) and its related ,unsaturated carboxylate ester (2), both of special biogenetic relevance. Here we
describe, the final step of our study, the isolation of three new analogues (3-5),
among these, the first bromopropargylic derivative (3) of this class of macrocyclic
C15-acetogenins. The structures were elucidated by NMR data and X-ray analysis. 12Epoxyobtusallene IV (1), its new isomer 4 and known obtusallene IV were evaluated
for their apoptosis-inducing activities in a human hepatocarcinoma cell line.
54
Bio-protocol 2015, en prensa
A Bioassay Protocol for Quorum Sensing Studies with Vibrio campbellii
Alberto J. Martín-Rodríguez and José J. Fernández
Quorum Sensing (QS), or bacterial cell-to-cell communication, is a finely-tuned mechanism that
regulates gene expression on a population density-dependent manner through the production,
secretion and reception of extracellular signaling molecules termed autoinducers (AIs). Given
that QS plays an important role in bacterial biofilm formation and virulence factor production
in many pathogenic strains, QS disruptors have become a hot topic in current antimicrobial
research. There are several reporter strains exhibiting QS-regulated phenotypes that have
been engineered for the identification of QS inhibitors. With three parallel QS circuits, the
bioluminescent marine bacterium Vibrio campbellii (formerly harveyi, Lin et al. 2010)
constitutes a complex Gram-negative model for which an extensive body of knowledge exists,
including an array of mutant biosensors. However, bioluminescence is the result of complex
biochemical networks that converge with cell respiration and fatty acid metabolism. It is also
an energy-demanding reaction that strongly depends on the overall metabolic state of the
bacterium, consuming up to 1/5 of the cell resources (Munn 2011). Thus, disruption of QScontrolled phenotypes might be the result of toxic side-effects or interference with the abovementioned biochemical pathways rather than QS signaling. Therefore, adequate control
experiments should be included. The protocol described herein provides a method and
workflow for the identification of putative QS-disrupting compounds. It can also be easily
adapted for other QS studies (e.g. detection of AI molecules)
55
Journal of Natural Products 2015, 78, 736–745
Restoration of Chemosensitivity in P‐Glycoprotein-Dependent
Multidrug-Resistant Cells by Dihydro-β-agarofuran Sesquiterpenes from
Celastrus vulcanicola
Oliver Callies, María P. Sańchez-Cañ ete, Francisco Gamarro, Ignacio A. Jimeńez,
Santiago Castanys, and Isabel L. Bazzocchi
Multidrug resistance (MDR) caused by the
overexpression of ABC drug transporters is a major
obstacle in
clinical cancer chemotherapy and underlines the urgent need for the development
of new, potent, and safe reversal agents. Toward this goal, reported herein are the structure
elucidation and biological activity of nine new (1−9) and four known (10−13) dihydro-βagarofuran sesquiterpenes, isolated from
the leaves of Celastrus vulcanicola, as reversers of
MDR mediated by human P-glycoprotein expression. The structures of these compounds were
elucidated by extensive NMR spectroscopic and mass spectrometric analysis, and their
absolute configurations were determined by circular dichroism studies, chemical correlations
(1a, 8a, and 8b), and biogenetic means. Four compounds from this series were discovered as
potent chemosensitizers for MDR1-G185 NIH-3T3 murine cells (3, 4, 6, and 7), showing higher
efficacies than the classical P-glycoprotein inhibitor verapamil, a first-generation
chemosensitizer, when reversing resistance to daunomycin and vinblastine at the lowest
concentration tested of 1 μM.
56
Journal of Natural Products 2015, 78, 1045-1055
Isolation, Structural Modification, and HIV Inhibition of Pentacyclic
Lupane-Type Triterpenoids from Cassine xylocarpa and Maytenus
cuzcoina
Oliver Callies, Luis M. Bedoya, Manuela Beltrán, Alejandro Muñoz, Patricia Obregón
Calderón, Alex A. Osorio, Ignacio A. Jiménez, José Alcamí, and Isabel L. Bazzocchi
As a part of our investigation into new anti-HIV agents, we report herein the isolation,
structure elucidation, and biological activity of six new (1−6) and 20 known (7−26) pentacyclic
lupane-type triterpenoids from the stem of Cassine xylocarpa and root bark of Maytenus
cuzcoina. Their stereostructures were elucidated on the basis of spectroscopic and
spectrometric methods, including 1D and 2D NMR techniques. To gain a more complete
understanding of the structural requirements for anti-HIV activity, derivatives 27−48 were
prepared by chemical modification of the main secondary metabolites. Sixteen compounds
from this series displayed inhibitory effects of human immunodeficiency virus type 1
replication with IC50 values in the micromolar range, highlighting compounds 12, 38, and 42
(IC50 4.08, 4.18, and 1.70 μM, respectively) as the most promising anti-HIV agents.
57
Molecular Diversity 2015, doi:10.1007/s11030-015-9638-7
[Epub ahead of print]
Ring-closing metathesis as key step in the synthesis of Luffarin I, 16-epiLuffarin I and Luffarin A
Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Gabriela B. Plata, José M. Padrón, and Pilar
Basabe
Natural sesterterpenolides, luffarin I and luffarin A, from Luffariella geometrica have been
synthesized, and this is the first reported synthesis of luffarin A. The Yamaguchi esterification
of the nor-diterpenic fragment, obtained from (-)-sclareol, with the appropriate furane
alcohols yielded the necessary diene intermediates for the synthesis of the target molecules.
The key strategic step in this synthesis was the ring-closing metathesis (RCM) reaction of the
diene intermediates. This strategy allowed for the synthesis of 16-epi-luffarin I and analogues
for structure–activity relationship (SAR) studies. The most active compound exhibited
antiproliferative activity against a panel of six human solid tumour cell lines with GI50 values in
the range 2.8–15 M.
58
Organometallics 2015, 34, 5407-5417
Catalytically generated ferrocene-containing guanidines as efficient
precursors for new redox-active heterometallic Platinum(II) complexes
with anticancer activity
Daniel Nieto, Sonia Bruña, Ana Mª González-Vadillo, Josefina Perles, Fernando CarrilloHermosilla, Antonio Antiñolo, José M. Padrón, Gabriela B. Plata, and Isabel Cuadrado
The potential of structurally new ferrocene-functionalized guanidines as redox-active
precursors for the synthesis of heterometallic platinum(II)–guanidine complexes with
anticancer activity was studied. To this end, an atom-economical catalytic approach was
followed by using ZnEt2 to catalyze the addition of aminoferrocene and 4-ferrocenylaniline to
N,N′-diisopropylcarbodiimide. Furthermore, reaction of a platinum(II) source with the newly
obtained guanidines Fc–N═C(NHiPr)2 (3) and Fc(1,4-C6H4)–N═C(NHiPr)2 (4) provided access to
the heterometallic complexes [PtCl2{Fc–N═C(NHiPr)2}(DMSO)] (5), [PtCl2{Fc(1,4-C6H4)–
N═C(NHiPr)2}(DMSO)] (6), and [PtCl2{Fc(1,4-C6H4)–N═C(NHiPr)2}2] (7). Electrochemical studies
evidence the remarkable electronic effect played by the direct attachment of the guanidine
group to the ferrocene moiety in 3, making its one-electron oxidation extremely easy.
Guanidine-based Fe–Pt complexes 5 and6 are active against all human cancer cell lines tested,
with GI50 values in the range 1.4–2.6 μM, and are more cytotoxic than cisplatin in the resistant
T-47D and WiDr cell lines.
59
Journal of Natural Products 2015, 78, 93-102
Structure and antimicrobial activity of phloroglucinol derivatives from
Achyrocline satureoides
Carina Casero; Felix Machin; Sebastián Méndez-Alvarez; Mirta Demo; Ángel G. Ravelo;
Nury Perez-Hernández; Pedro Joseph-Nathan
The new prenylated phloroglucinol α-pyrones 1–3 and the new dibenzofuran 4, together with
the known 23-methyl-6-O-demethylauricepyrone (5), achyrofuran (6), and 5,7-dihydroxy-3,8dimethoxyflavone (gnaphaliin A), were isolated from the aerial parts of Achyrocline
satureioides. Their structures were determined by 1D and 2D NMR spectroscopic studies,
while the absolute configuration of the sole stereogenic center of 1 was established by
vibrational circular dichroism measurements in comparison to density functional theory
calculated data. The same (S) absolute configuration of the α-methylbutyryl chain attached to
the phloroglucinol nucleus was assumed for compounds 2–6 based on biogenetic
considerations. Derivatives 7–16 were prepared from 1 and 5, and the antimicrobial activities
of the isolated metabolites and some of the semisynthetic derivatives against a selected panel
of Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as a set of yeast molds, were
determined.Multidrug
60
Clinical and Translational Oncology 2015, 17, 74-84
A new family of choline kinase inhibitors with antiproliferative and
antitumor activity derived from natural products
Ana Estévez-Braun; Ángel G. Ravelo; Elisa Pérez-Sacau; Juan Carlos Lacal.
Choline kinase alpha (ChoKα) is a critical enzyme in the synthesis of phosphatidylcholine, a
major structural component of eukaryotic cell membranes. ChoKα is overexpressed in a large
variety of tumor cells and has been proposed as a target for personalized medicine, both in
cancer therapy and rheumatoid arthritis.
Among 59 natural and semisynthetic TPQs tested in an ex vivo system, 14 were highly active as
inhibitors of the enzyme ChoKα with IC50 <10 μM. Nine of these were potent antiproliferative
agents (IC50 <10 μM) against tumor cells. At least one compound was identified as a new
antitumoral drug based on its in vivo activity against xenographs of human HT-29 colon
adenocarcinoma cells.
The identification of a new family of natural and semisynthetic compounds with potent
inhibitory activity against ChoKα and both in vitro antiproliferative and in vivo antitumoral
activity supports further research on these inhibitors as potential anticancer agents. Their
likely role as antiproliferative drugs deserves further studies in models of rheumatoid arthritis.
61
Journal of Cluster Science 2015, 26, 83-91
Linkage Isomerism in [Mo3(μ3-S)(μ2-SSe)3(dtp)3]Cl: Preparation and
characterization of Two Isomers with Different Coordination Mode of
the μ2-SSe Ligand.
Hernandez-Molina, Rita; Gushchin, Artem; Vicent, Cristian; Gili, Pedro.
Two geometrical isomers of the composition [Mo3S4Se3(dtp)3]Cl (dtp is O,O′diethyldithiophosphate) have been prepared and characterized by multinuclear NMR,
electrospray ionization mass spectrometry (ESI–MS) and quantum chemical calculations. The
first isomer was prepared by reaction of the aqua cluster ([Mo3(μ3-S)(μ2-Se)3(H2O)9]4+) with a
large excess of P4S10/EtOH in 2 M HCl. Its structure corresponds to [Mo3(μ3-S)(μ2-SeaxSeq)3(dtp)3]Cl (1). The second isomer, [Mo3(μ3-S)(μ2-Sax-Seeq)3(dtp)3]Cl (2) was prepared by the
reaction of [Mo3S7Cl6]2− with SePPh3 followed by treatment with a stoichiometric amount of
P4S10/EtOH. The reason for the isomerism is that the μ2-SSe ligand is coordinated
asymmetrically, so that one chalcogen atom is almost coplanar with the Mo 3 plane (called
equatorial) and the other one is strongly out of the plane (axial). Alternative occupancy of
these positions by S or Se leads to a rare kind of linkage isomerism. Each isomer has distinctive
spectroscopic signature and fragmentation pattern in ESI–MS. Isomer 2 with μ2SaxSeeqcoordination mode was found to be slightly more stable than isomer 1 with μ2SeaxSeq coordination.
62
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25(19), 4210-4213
Biological evaluation of angular disubstituted naphthoimidazoles as antiinflammatory agents
Irene Cuadrado-Berrocal, Gema Guedes, Ana Estévez-Braun, Sonsoles Hortelano,
Beatriz de Las Heras.
A series of naphthoimidazoles derivatives (3a–3f) were tested for potential anti-inflammatory
activity on lipopolysaccharide (LPS)-treated macrophages. Naphthoimidazole 3e exhibited
significant inhibitory effects on nitric oxide (NO) production (IC50 <10 μM) and decreased the
expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) and cycloxygenase-2 (COX-2) enzymes. It also
inhibited the activation of transcription factor NF-κB. Naphthoimidazole 3e might represent a
starting point for the synthesis of new anti-inflammatory naphthoimidazoles derivatives.
63
Molecules 2015, 20(8), 13854-13863
Antiproliferative and Structure Activity Relationships of Amaryllidaceae
Alkaloids.
Juan C. Cedrón, Ángel G. Ravelo, Leticia G. León, José M. Padrón, Ana Estévez-Braun.
The antiproliferative activity of a set of seven natural Amaryllidaceae alkaloids and 32
derivatives against four cancer cell lines (A2780, SW1573, T47-D and WiDr) was determined.
The best antiproliferative activities were achieved with alkaloids derived from pancracine (2),
haemanthamine (6) and haemantidine (7). For each skeleton, some structure-activity
relationships were outlined.
64
CHEMMEDCHEM 2015, 10, 1403-1412
Synthesis of 4,4'diaminotriphenylmethanes with potential selective
estrogen receptor modulator (SERM)-like activity
Gema Guedes, Ángel Amesty, Roberto Jiménez-Monzón, Jorge Marrero-Alonso, Mario
Díaz, Leandro Fernández-Pérez, and Ana Estévez Braun
In this study, a series of new 4,4′-diaminotriphenylmethanes was efficiently synthesized from
aromatic aldehydes and 2,5-dimethoxybenzenamine under microwave irradiation in the
presence of Sc(OTf)3 as a catalyst. Antiproliferative activity was assessed by using the MCF-7
estrogen receptor (ER)-positive breast cancer cell line, and antagonist/agonist transcriptional
activities were determined. Docking studies and competition studies of triphenylmethanes and
radiolabeled estradiol determined that these compounds do not bind the ER, indicating that
triphenylmethane-induced changes in proliferative and transcriptional activities differ from
conventional mechanisms of action triggered by other selective ER modulators.
65
Chemistry A European Journal 2015, 21, 2835-2844.
Mechanism of [3+2] Cycloaddition of Alkynes to the
[Mo3S4(acac)3(py)3][PF6] Cluster
Pino-Chamorro, Jose Angel; Gushchin, Artem L.; Fernandez-Trujillo, M. Jesus;
Hernandez-Molina, Rita; Vicent, Cristian; Algarra, Andres G.; Basallote, Manuel
A study, involving kinetic measurements on the stopped-flow and conventional UV/Vis
timescales, ESI-MS, NMR spectroscopy and DFT calculations, has been carried out to
understand the mechanism of the reaction of [Mo3S4(acac)3(py)3][PF6] ([1]PF6;
acac=acetylacetonate, py=pyridine) with two RC CR alkynes (R=CH2OH (btd), COOH (adc)) in
CH3CN. Both reactions show polyphasic kinetics, but experimental and computational data
indicate that alkyne activation occurs in a single kinetic step through a concerted mechanism
similar to that of organic [3+2] cycloaddition reactions, in this case through the interaction
with one Mo(μ-S)2 moiety of [1]+. The rate of this step is three orders of magnitude faster for
adc than that for btd, and the products initially formed evolve in subsequent steps into
compounds that result from substitution of py ligands or from reorganization to give species
with different structures. Activation strain analysis of the [3+2] cycloaddition step reveals that
the deformation of the two reactants has a small contribution to the difference in the
computed activation barriers, which is mainly associated with the change in the extent of their
interaction at the transition-state structures. Subsequent frontier molecular orbital analysis
shows that the carboxylic acid substituents on adc stabilize its HOMO and LUMO orbitals with
respect to those on btd due to better electron-withdrawing properties. As a result, the frontier
molecular orbitals of the cluster and alkyne become closer in energy; this allows a stronger
interaction.
66
The Journal of Organic Chemistry 2015, 80, 6447−6455
Synthesis of Luffarin L and 16-epi-Luffarin L using a temporary silicontethered ring-closing metathesis reaction
Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, José M. Padrón, and Pilar Basabe
The first synthesis of luffarin L (1) and 16-epi-luffarin L (2) by a silicon-tethered ring closing
metathesis as a key step has been achieved. The stereochemistry and absolute configuration
of the natural sesterterpenolide luffarin L (1) and a new route for the stereoselective synthesis
of sesterterpenolides with a luffarane skeleton have been established.
67
Chemistry a European Journal 2015, 21, 8237-8241
Dienamine and Friedel–Crafts one-pot synthesis, and antitumor
evaluation of diheteroarylalkanals
María Frías, José M. Padrón, and José Alemán
An asymmetric synthesis of diheteroarylalkanals through one-pot dienamine and Friedel–
Crafts reaction is presented. The reaction tolerates a large variety of substituents at different
positions of the starting aldehyde and also in the indole nucleophile, and a range of
diheterocyclic alkanals can be achieved. Furthermore, we have studied the antiproliferative
activity of these new compounds in representative cancer tumor cell lines.
68
The Journal of Organic Chemistry 2015, 80, 4566−4572
Biomimetic synthesis of two salmahyrtisanes: Salmahyrtisol A and
Hippospongide A
María Martín, Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, José M. Padrón, and Pilar
Basabe
Sesterterpenes with a salmahyrtisane skeleton have been synthesized for the first time. (−)Sclareol has been selected as a precursor for the synthesis of two novel natural products:
salmahyrtisol A (1) and hippospongide A (2). Our results represent a biomimetic approach to
obtaining salmahyrtisanes from hyrtiosanes. Salmahyrtisol A has shown an activity comparable
to that of the standard anticancer drugs in the cell lines A549, HBL-100, HeLa, and SW1573.
69
Marine Drugs 2015, 13, 2407-2423
Synthesis and bioactivity of Luffarin I
Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Anna Lithgow, Gabriela B. Plata, José M.
Padrón, and Pilar Basabe
The first synthesis of Luffarin I, sesterterpenolide isolated from sponge Luffariella geometrica,
has been accomplished from commercially available sclareol. The key strategy involved in this
synthesis is the diastereoselective reduction of an intermediate ketone. Luffarin I against
human solid tumor cell lines showed antiproliferative activities (GI50) in the range 12–17 μM.
70
European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 96, 308-317
Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of
CK1ε
Gaston Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, and José M.
Padrón
A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a
straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol. Antiproliferative activity
testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1–20
μM. The reverse screening by computational methods against 58 proteins involved in cancer
pointed to kinases as possible therapeutic target candidates. The experimental determination
of the interaction with 456 kinases indicated that the compounds behave as selective CK1ε
inhibitors. Our results demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε
inhibitor with proven antiproliferative activity in cancer cell lines.
71
New Journal of Chemistry 2015, 39, 2657-2668
Efficient synthesis of some new antiproliferative N-fused indoles and
isoquinolines via 1,3-dipolar cycloaddition reaction in an ionic liquid
Tushar R. Sutariya, Balvantsingh M. Labana, Narsidas J. Parmar, Rajni Kant, Vivek K.
Gupta, Gabriela B. Plata, and José M. Padrón
Syntheses of some new pyrrolo-fused pyrrolo[1,2-a] indole derivatives have been achieved by
combining N-allyl-indole-2-carbaldehyde with a variety of N-alkyl-glycine esters as well as
tetrahydroisoquinolines in an ionic liquid, triethylammonium acetate (TEAA), a recyclable
reaction medium, via intramolecular [3+2] cycloaddition reaction. This new method is highly
efficient, and the ionic liquid employed is recyclable. The stereochemistry of all the
compounds was confirmed by 2D NMR NOESY and in some cases single crystal X-ray diffraction
data. The in vitroscreening of all new candidates against various bacterial strains and
representative human solid tumor cell lines, A549 (lung), HeLa (cervix), SW1573 (lung), T-47D
(breast) and WiDr (colon), revealed that many of them have good antibacterial, antifungal and
antitubercular and antiproliferative activities.
72
European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 94, 63-72
Phenolic thio- and selenosemicarbazones as multi-target drugs
Verónica Calcatierra, Óscar López, José G. Fernández-Bolaños, Gabriela B. Plata, and
José M. Padrón
A series of isosteric phenolic thio- and selenosemicarbazones have been obtained by
condensation of naturally-occurring phenolic aldehydes and thio(seleno)semicarbazides. Title
compounds were designed as potential multi-target drugs, and a series of structure-activity
relationships could be established upon theirin vitro assays: antioxidant activity, α-glucosidase
inhibition and antiproliferative activity against six human tumor cell lines: A549 (non-small cell
lung), HBL-100 (breast), HeLa (cervix), SW1573 (non-small cell lung), T-47D (breast) and WiDr
(colon). For the antiradical activity, selenium atom and 2 or 3 phenolic hydroxyl groups proved
to be essential motifs; remarkably, the compound with the most potent activity, with a
trihydroxyphenyl scaffold (EC50 = 4.87 ± 1.57 μM) was found to be stronger than natural
hydroxytyrosol, a potent antioxidant present in olive oil (EC50 = 13.80 ± 1.41 μM). Furthermore,
one of the thiosemicarbazones was found to be a strong non-competitive inhibitor of αglucosidase (Ki = 9.6 ± 1.6 μM), with an 8-fold increase in activity compared to acarbose (Ki =
77.9 ± 11.4 μM), marketed for the treatment of type-2 diabetes. Most of the synthesized
compounds also exhibited relevant antiproliferative activities; in particular, seleno derivatives
showed GI50 values lower than 6.0 μM for all the tested cell lines; N-naphthyl mono- and
dihydroxylated derivatives behaved as more potent antiproliferative agents than 5-fluorouracil
or cisplatin.
73
RSC Advances 2015, 5, 21812-21822
Antileishmanial activity of sp2–iminosugar derivatives
Elena M. Sánchez-Fernández, Verónica Gómez-Pérez, Raquel García-Hernández, Jose
Manuel García Fernández, Gabriela B. Plata, Jose M. Padrón, Carmen Ortiz Mellet,
Santiago Castanys, and Francisco Gamarro
A series of sp2-iminosugar-type glycomimetics bearing S-linked pseudoglycoside substituents
(sulfide, sulfoxide and sulfone derivatives) has been synthesized and evaluated as new
potential drugs against the protozoan parasite Leishmania, responsible of leishmaniasis, the
second most relevant parasitic disease after malaria. All the prepared compounds share a
bicyclic 5N,6O-oxomethylidenenojirimycin glycone-like moiety bearing a substitution pattern
of configurational complementarity with the natural α-glucosides and incorporate either an noctyl or n-dodecyl aglycone-like substituent. Not surprisingly, they behaved as potent to
moderate competitive inhibitors of α-glucosidase (inhibition constants, Ki, in the range 1.3 to
447 μM). Evaluation of the antileishmanial activity indicated that the dodecyl pseudoglycosides
present a significant antiparasitic activity in intracellular amastigotes of Leishmania donovani,
the clinically relevant form of the parasite. The antileishmanial effect seems to be associated
with the anticancer and proapoptotic activity of the glycomimetics, but not with the αglucosidase inhibitory efficiency. The (SS)-configured dodecylsulfoxide derivative 4, exhibiting
the most favourable activity/toxicity profile, was further assayed in combination treatment
with miltefosine, the first oral antileishmanial drug, using the fixed ratio isobologram method.
The interaction between derivative 4 and 0.1, 0.2 and 0.3 μM miltefosine was classified as
synergistic, showing combination indices of 0.78, 0.76 and 0.80, respectively. Additionally, a
miltefosine resistant Leishmania line and the wild-type strain showed similar susceptibility to
derivative 4. The results illustrate the potential of sp2-iminosugar pseudoglycosides as
promising prototypes for the development of new therapeutic strategies for leishmaniasis.
74
Pharmacognosy Journal 2015, 7, 178-181
Flavonoids from Eupatorium illitum and their antiproliferative activities
Quírico A. Castillo, Jorge Triana, José L. Eiroa, José M. Padrón, Gabriela B. Plata,
Ernesto V. Abel-Santos, Luis A. Báez, Diana C. Rodríguez, Marco A. Jiménez, and María
F. Pérez-Pujols
Objective: To isolate the chemical constituents of the aerial parts from Eupatorium illitum,
elucidate their structures and evaluate their antiproliferative activity on human cancer cell
lines. Materials and Methods: The ethanolic extract of Eupatorium illitum afforded five
compounds, which were characterized using spectroscopic techniques and by comparison with
data from the literature. Antiproliferative activities of selected isolates were evaluated.
Results: The flavonoids Kumatakenin (1), Ermanin (2), 7-methoxy-aromadendrin (3) and
Naringenin (4), together with 4-hydroxybenzoic acid (5) were isolated. Compounds 1, 2, 4 and
5 were evaluated for their antiproliferative activity on the human cancer cell lines A549 (lung),
HBL-100 (breast), HeLa (cervix), SW1573 (lung), and T-47D (breast) presenting a wide range of
bioactivities. In general, best results were observed for 5. Conclusion: Compounds 1-5 are
reported for first time from Eupatorium illitum. Isolated phytochemicals show moderate to
low antiproliferative activities when evaluated on the aforementioned human cancer cell lines.
75
RSC Advances 2015, 5, 6647-6651
A practical, catalytic and selective deprotection of a Boc group in N,N′diprotected amines using iron(III)-catalysis
Juan M. López-Soria, Sixto J. Pérez, J. Nicolás Hernández, Miguel A. Ramírez, Víctor S.
Martín, and Juan I. Padrón
A selective, catalytic and practical method for removing a Boc group from several N,N′diprotected amino acids and amine derivatives using iron(III) salts as sustainable catalysts is
described. The process is clean, not needing a purification step. A theoretical study
rationalizing the results with several metals is presented.
76
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 914–918
A new iridoid, verbascoside and derivatives with inhibitory activity
against Taq DNA polymerase
Hugo A. Garro, Celina García, Victor S. Martín, Carlos E. Tonn, and Carlos R. Pungitore
DNA polymerases are enzymes that play a crucial role in DNA metabolism such as replication,
repair, transcription, recombination, and chromosome segregation during mitosis. Herein we
report the isolation of a new iridoid (6-epi-catalpol, 2) and per-O-acetyl-verbascoside (11) from
aerial part of Buddleja cordobensis Grisebach (Buddlejaceae). From compound 2, we have
obtained eight compounds by chemical transformation. This group of compounds at a
concentration of 500 μM was assayed against Taq DNA polymerase. Compound 11 (per-Oacetyl-verbascoside) was the most active with an IC50 of 1.21 ± 0.18 μM; compounds 9, 2 and 8
were strong inhibitors with IC50 values of 5.57 ± 0.70, 21.62 ± 0.22 and 78.13 ± 0.93 μM,
respectively. Compounds 11 and 9 could be a leader structures to development new
anticancer chemotherapy medicines and a useful tool to investigate DNA polymerase activity.
77
Synthesis 2015, 475, 1791-1798
Iron(III)-Catalyzed Prins Cyclization towards the Synthesis of trans-Fused
Bicyclic Tetrahydropyrans
Sixto J. Pérez, Pedro O. Miranda, Daniel A. Cruz, Israel Fernández, Víctor S. Martín, and
Juan I. Padrón
trans-Fused bicyclic tetrahydropyrans have been synthesized through an intramolecular Prins
cyclization catalyzed by iron(III). The cyclization process is stereoselective, leading exclusively
to an all-cis configuration in the newly generated ring. This useful methodology allows for easy
access to a variety of bicyclic ethers present in a wide range of bioactive natural products.
Remarkably, the cyclization reaction works well when more challenging aldehydes bearing a
functional group, such as a double bond or an acetate, are used. In addition, we present a
computational study which rationalizes the results and explains the complete cis
stereoselectivity in the newly formed tetrahydropyran ring.
78
Journal of Separation Science 2015, 38, 2692-2699
Evaluation of two molecularly imprinted polymers for the solid-phase
extraction of natural, synthetic and mycoestrogens from environmental
water samples before liquid chromatography with mass spectrometry
Javier González-Sálamo, Bárbara Socas-Rodríguez, Javier Hernández-Borges, María del
Mar Afonso and Miguel Ángel Rodríguez-Delgado
In this work, we have compared the selectivity of two commercial molecularly imprinted
polymers (AFFINIMIP®SPE Estrogens and AFFINIMIP®SPE Zearalenone) for the extraction of 12
estrogenic compounds of interest (i.e. 17α-estradiol, 17β-estradiol, estrone, hexestrol, 17αethynylestradiol, diethylstibestrol, dienestrol, zearalenone, α-zearalanol, β-zearalanol, αzearalenol and β-zearalenol) from different water samples. High-performance liquid
chromatography coupled with ion trap mass spectrometry with electrospray ionization was
used for their determination. Results showed that although both molecularly imprinted
polymeric cartridges were specifically designed for different groups of analytes (natural
estrogens like estradiol in the first case and zearalenone derivatives in the second) they nearly
have the same extraction performance (with recovery values in the range 65–101%) for the
same analytes in Milli-Q water because of the cross-reactivity of the polymer. However, when
more complex water samples were analyzed, it was clear that the behavior was different and
that the AFFINIMIP®SPE Estrogens showed less cross-reactivity than the other cartridge.
Validation of the proposed methodology with both cartridges revealed that the extraction was
reproducible and that the final limits of detection of the proposed method were in the low
ng/L range.
79
Archaeological and Anthropological Sciences 2015, 1-25.
Contacts under the lens: Perspectives on the role of microstratigraphy in
archaeological research
Carolina Mallol and Susan Mentzer
Achieving an accurate perception of time and context remains a major challenge in
archaeology. This paper highlights the potential benefits of microstratigraphic study to address
this goal, drawing on case studies from Lower, Middle, and Upper Paleolithic, Neolithic, and
Iron Age archaeological sites. First, we discuss the importance of site formation reconstruction
and the ways in which current field methods approach the sedimentary record. Then, we focus
on both field identification and high-resolution study of stratigraphic contacts, which are
ubiquitous in archaeological deposits. Examples are presented to highlight the role of
microstratigraphy in characts, which are ubiquitous in archaeological deposits. Examples are
presented to highlight the role of microstratigraphy in characterizing the nature of contacts
and their significance for archaeological interpretation. A
microstratigraphic approach is especially useful for distinguishing between contacts that
originate from changes in depositional processes and contacts that form as a result of postdepositional processes such as pedogenesis, diagenesis, or burning. Further examples show
how “invisible” anthropogenic surfaces and different kinds of occupation deposits can come to
light at a microscopic scale of observation. Finally, we illustrate cases in which what appeared
to be sterile layers in the field yielded anthropogenic elements. In the end, we discuss how
archaeological projects might incorporate microstratigraphic analyses and their results within
broader research frameworks that prioritize site formation process reconstruction.
80
Manual de Micromorfología de suelos y técnicas complementarias, Loaiza,
J.C. et. al. Eds, Institución Universitaria Pascual Bravo 2015, 321-352.
Aplicaciones en Geoarqueología (Capítulo 10)
Carolina Mallol
En este capítulo se esbozan algunas pautas metodológicas para la práctica de la
micromorfología geoarqueológica, así como algunos ejemplos de su aplicación.
81
Quaternary Science Reviews 2015, 111, 81-93.
Neanderthal firewood management: evidence from Stratigraphic Unit IV
of Abric del Pastor (Eastern Iberia)
Paloma Vidal, Cristo Hernández, Bertila Galván and Carolina Mallol
This paper presents anthracological data from Abric del Pastor (Alcoi, Spain), a Middle
Paleolithic rock shelter site. Analysis of 1077 wood charcoal remains from Stratigraphic
Unit IV (S.U. IV), collected within archaeological combustion structures and from loose
sediment outside of structures, allowed us to characterise the local landscape, as well
as to approach the interaction between Neanderthal groups and their local
environment. Taxonomic identification suggests that firewood was gathered from
nearby sources, with predominance of juniper (Juniperus sp.) followed by
thermophilous shrubby taxa. Additional analysis focussing on post-depositional
processes affecting charcoal have shown features indicative of biodegradation and
mechanical action. The results of this study contribute significant anthracological data
towards our understanding of Late Pleistocene Mediterranean landscapes and
Neanderthal forest management in this region.
82
Settlement Dynamics of the Middle Paleolithic and Middle Stone Age.
Tübingen Publications in Prehistory 2015, Vol. IV, 361-382
Insights into Middle Palaeolithic Settlement Patterns: The Palimpsest
Problem
Jorge Machado, Cristo Hernández and Carolina Mallol
Dissecting archaeological palimpsests with the aim of identifying prehistoric occupation
episodes and explaining settlement dynamics is not an easy task. However, current high
temporal resolution studies focused on Eurasian Middle Paleolithic archaeosedimentary
records are starting to provide interesting information in this direction. Here, we review data
gathered from a sample of 47 case studies from23 sites, highlighting the main analytical
difficulties for the study of settlement dynamics. We do this from a research perspective
concerned with the archaeological identification of temporal markers and with the aim of
exploring plausible methodological options for an archaeological research agenda that holds
the single occupation episode as the basic analytical unit to interpret past human behavior.
Our study sample reveals a growing interest in the pursuit of single occupation episode
identification, although most of the given contributions show a certain degree of ambiguity
regarding estimates of the number of occupation episodes and their relative duration. In our
view, a feasible solution to this shortcoming is to carry out more systematic microstratigraphic
analyses in combination with other sources of behavioral information, focusing on the
effective integration of information derived from macro- and micro-scale data sets.
83
Sensors 2015, 15, 9179-9188
Measuring the Contractile Response of Isolated Tissue Using an Image
Sensor
David Díaz-Martín, José Gerardo Hernández-Jiménez, Manuel Rodríguez-Valido and
Ricardo Borges
Isometric or isotonic transducers have traditionally been used to study the
contractile/relaxation effects of drugs on isolated tissues. However, these mechanical sensors
are expensive and delicate, and they are associated with certain disadvantages when
performing experiments in the laboratory. In this paper, a method that uses an image sensor
to measure the contractile effect of drugs on blood vessel rings and other luminal organs is
presented. The new method is based on an image-processing algorithm, and it provides a fast,
easy and non-expensive way to analyze the effects of such drugs. In our tests, we have
obtained dose-response curves from rat aorta rings that are equivalent to those achieved with
classical mechanic sensors.
84
Behavioural Brain Research 2015, 278, 98-106
Mice lacking chromogranins exhibit increased aggressive and depressionlike behaviour
Daniel Pereda, Marta R. Pardo, Yezer Morales, Natalia Dominguez, Maria Rosa Arnau,
Ricardo Borges
Chromogranins are acidic proteins; both chromogranins A and B constitute the main protein
component in the vesicular matrix of large dense core vesicles. Chromogranins are a natural
source of peptides with different physiological activities that have been associated with
vascular and neurological diseases. We have used three different genetic mutant models of
mice lacking chromogranin A, chromogranin B and both all on the same C57BL/6J background,
to characterize the physiological roles of these proteins using metabolic, cardiovascular and
behavioural tests. In mice from 3 to 18 months of age, the lack of any chromogranin promoted
age-dependent hypersensitivity to insulin, while the lack of both chromogranins provoked
progressive lack of response to stress, as restriction did not promote tachycardia in old mice.
Moreover, the lack of chromogranin B produced a depressive-like and aggressive phenotype,
while the lack either or both chromogranins increased barbering behaviour. In addition, we
observed no effects on light-dark box or RotaRod tests. Mice lacking chromogranin B exhibited
lower exploratory activity. Based on this extensive phenotyping with more than 2800 mice,
these findings support roles of chromogranins, or the peptides derived from them, in the
control of aggressive behaviour along with changes in their metabolic profile beyond their
previously described activities in the secretory pathway.
85
Phytochemistry 2015, 117, 245-253
Sesquiterpenes, flavonoids, shikimic acid derivatives and pyrrolizidine
alkaloids from Senecio kingii Hook
Liliana Ruiz-Vásquez, Matías Reina, M. López-Rodríguez, Cristina Giménez, Raimundo
Cabrera, Pedro Cuadra, Víctor Fajardo, Azucena González-Coloma
Twenty-four compounds including eleven eremophilanolides (1–11), one eremophilane (13),
five shikimic acid derivatives (14–18), six flavonoids (19–24), and the macrocyclic unsaturated
pyrrolizidine alkaloid integerrimine (25) were isolated from Senecio kingii, an endemic species
from the Magallanes Region (Chile). Compounds 3, 5, 6, 8–11 and 13–18 have not been
previously reported as natural products. Their molecular structures were determined by NMR
spectroscopic analysis and comparison with published NMR data. An X-ray-analysis of
compound 3 has been performed. Their insecticidal and antifungal activities were tested, being
compound 3 the strongest insect antifeedant. Compounds 6, 9 and 18 were moderate
antifungals.
86
Natural Product Report 2015, en prensa
Applications of Isothermal Titration Calorimetry as a Powerful Tool to
Study Natural Product Interaction
Oliver Callies & Antonio H.D.
Over the past twenty-five years, isothermal titration calorimetry (ITC) has become a potent
tool for the study a great variety of molecular interactions. This technique is able to provide a
complete thermodynamic profile of an interaction process in a single experiment, with a series
of advantages in comparison to other comparable techniques, such as less amount of sample
or no need of chemical modification or labelling. It is thus not surprising that ITC has been
applied to study the manifold types of interactions of natural products to get new insights into
the molecular key factors implied in the complexation process of this type of compounds. This
review provides an overview over the applications of ITC as a potent tool to investigate
interactions of natural products with proteins, nucleic acids, oligosaccharides, and other types
of receptors. The examples have been selected depending on the impact that this technique
had during the investigation and revision of the interactions involved in the bioactivity of a
compound, lead optimization or technical applications.
87
Journal of Structural Chemistry 2015, 56, 1563-1571
Halide Copper(II) complexes of aromatic n-donor containing ligands:
structural, magnetic and reactivity studies
A. Aguirrechu-Comerón, J. Pasán, J. González-Platas, J. Ferrando-Soria, and
R. Hernández-Molina
The preparation of four new copper(II) complexes with different N-donor ligands [CuBr2(2benzylpyridine)2] (1), [CuBr2(2-benzylpyridine)(2,2′-bipyridine)]·H2O (2), [CuBr2(3-methyl- 2phenylpiridine)2] (3), [Cu(picolinate)2]·KI (4) from is described. During the preparation of
compound 4 The complexes were characterized by elemental analyses, IR spectroscopy and
crystallographic studies. Single crystal X-ray diffraction analysis of the complexes reveals their
monomeric penta- and tetracoordinated nature. For all compounds, the copper(II) present a
common square planar coordination except for compound 2 which is five coordinated in a
quasi-square pyramidal configuration with τ of 0.29. The Cu–N distances for these compounds
are in the range of 1.959(4)-2.041(3) Å, Cu–O distance was 1.961(3) Å and Cu–Br distances
were in the range of 2.4052(4)- 2.4381(6) Å for the square base configuration while for apical
distance it was 2.6745(7) Å. Magnetic properties have been investigated for all compounds in
the temperature range 2-300 K. Compound 1 shows weak antiferromagnetic intermolecular
interaction.
88
Chemical Communications 2015, en prensa
Radical C-H arylations of (hetero)arenes catalysed by gallic acid
Marcelle Dayana Perretti, Diego Manuel Monzón, Fernando R. Pinacho
Crisóstomo, Victor S. Martin, and Romen Carrillo
Gallic acid efficiently catalyses radical arylations in water–acetone at room temperature. This
methodology proved to be versatile and scalable. Therefore, it constitutes a greener
alternative to arylation. Moreover, considering that gallic acid is an abundant vegetable tannin,
this work also unleashes an alternative method for the reutilisation of bio-wastes.
89
Arabian Journal of Chemistry 2015, en prensa
Modular total syntheses of thymifodioic/incanic acids
Sergio J. Álvarez-Méndeza, J. Roberto Saad, Carlos E. Tonn, Víctor S. Martín, and Celina
García
The first total synthesis of the bioactive natural product 2,6-(E,E)-thymifodioic acid, also called
incanic acid, and its stereoisomers is described. A unified, iterative and modular strategy was
envisioned, achieving the synthesis of the goals products after five reaction steps in an overall
yield ranging from 8% to 16%. The key step is a non-expensive easy to perform Horner–
Wadsworth–Emmons condensation.
90
Chemical Communications 2015, en prensa
The Evans Aldol–Prins cyclization: a general and stereoselective method
for the synthesis of 2,3,4,5,6-pentasubstituted tetrahydropyrans
Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina Garcíaa and Víctor S. Martín
A general and stereoselective method to synthesize 2,3,4,5,6-pentasubstituted
tetrahydropyrans in three steps starting from three different aldehydes is described. Key
substrates β,γ-unsaturated N-acyloxazolidin-2-ones were subjected to an “Evans Aldol–Prins”
protocol to generate five σ-bonds and five stereocenters in only a one-pot process with yields
up to 60% and excellent stereoselectivities.
91
12. PARTICIPACIONES EN CONGRESOS
Fire and the genus Homo Symposium
Sintra, Portugal, 16-21/10/2015
Título: Ethnoarchaeological approaches to Paleolithic fire
Autores: C. Mallol and A. Henry
Tipo de presentación: Comunicación oral
Resumen: Most of the ethnoarchaeological literature on hearths is scattered within general works that
target many different aspects of foraging or hunter-gatherer societies. Although these works are a good
source of ideas and clues for the interpretation of macroscopically observable features of hearths, there
is hardly any high-resolution ethnoarchaeological reference material with which to compare
microstratigraphic and bioarchaeological evidence of archaeological fire. Our ethnoarchaeological
research at these scales has focused on exploring differential preservation of open air fireplaces, the
potential to identify fire-related activities and variables of fire technology (fuel, temperature and
function) using micromorphological and anthracological analysis. Although these studies have been
useful sources of analogy, further case-studies, as well as ethnoarchaeological examples of superposed
and imbricated hearths and reference material from enclosed settings such as caves and rock shelters
are strongly called for. This paper summarizes some of the main aspects of our past and current work to
highlight the strengths and weaknesses of the ethnoarchaeological approach for the study of Paleolithic
fire and proposes possible avenues for future research on the topic.
92
XIX Semana Científica Antonio González
6 al 9 de octubre de 2015). La Laguna
Título: Aplicación de la Reacción Aldólica de Evans y la Ciclación de Prins en
la Construcción de Tetrahidropiranos Poli-Sustituidos
Autores: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Resumen: El tetrahidropirano (THP) es un motivo estructural ampliamente presente en metabolitos
secundarios procedentes tanto de fuentes marinas como terrestres. Muchos productos naturales
portadores de THPs son bioactivos, siendo frecuente encontrar ejemplos con actividad antibiótica,
insecticida, antiparasitaria, vasoconstrictora, antitumoral, etc.
Esta importancia farmacológica de los THPs ha motivado el desarrollo y aplicación de variadas
estrategias sintéticas para su obtención. De entre todas ellas, la ciclación de Prins se ha convertido en
los últimos años en una valiosa herramienta para sintetizar estas estructuras.
En el presente trabajo se aplica la ciclación de Prins en la síntesis de THPs poli-sustituidos a partir de
alcoholes β,γ-insaturados portadores de un grupo N-acil oxazolidinona en la posición α. La reacción
aldólica de Evans permite acceder de forma estereoselectiva a estos sustratos. De esta forma, a través
de tan solo dos etapas de reacción, se generan cinco nuevos centros estereogénicos de forma
diastereocontrolada.
93
Título: Diseño y Síntesis de Nuevos Análogos del Imatinib
Autores: Marta Fariña Ramos, Celina García, Ignacio Brouard
Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster
Resumen: Actualmente, existe una gran variedad de medicamentos empleados en el tratamiento de la
leucemia, entre ellos, los pertenecientes a la familia –tinib. Estos compuestos son inhibidores de la
tirosina quinasa y constituyen alguno de los medicamentos más eficaces frente a esta enfermedad,
especialmente frente a la leucemia mieloide crónica.
Dentro de este tipo de compuestos, cabe destacar el Imatinib, comercializado con el nombre de
Gleevec, por ser uno de los medicamentos con mayor efectividad y que produce un menor número de
efectos secundarios.
En el trabajo que se presenta, se exponen los primeros pasos desarrollados en el diseño y síntesis de
nuevos análogos del Imatinib, utilizando, para ello, estructuras privilegiadas presentes en productos
naturales y estrategias de síntesis sencillas que permitan obtener los productos deseados en pocos pasos
de reacción de manera eficaz.
Título: Análisis estructural y farmacológico de Pseudonocardia sp.
Autores: Rosalía González Brito, Antonio Hernández Daranas, Ana R. DíazMarrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los microorganismos marinos, fundamentalmente los actinomicetos, son fuente de una parte
muy importante de los nuevos compuestos químicos que son descubiertos cada año.1,2,3 Una proporción
significativa de estas moléculas presentan actividad biológica, lo que justifica el continuo interés por su
estudio.
En la presente comunicación se expondrán los primeros resultados obtenidos a partir del estudio
fitoquímico de una actinobacteria de origen marino, aislada a partir del medio de cultivo del
dinoflagelado Alexandrium peruvianum y clasificada como Pseudonocardia sp. El extracto orgánico
resultante del cultivo de Pseudonocardia sp. a pequeña escala (350 mL) presentó actividad citotóxica en
un primer screening por lo que se cultivó a mayor escala. El extracto resultante fue sometido a una
cromatografía bioguiada, tras lo cual se logró la separación y el aislamiento de diferentes moléculas que
han sido caracterizados por técnicas de RMN y MS ESI.
Agradecimientos: Trabajo financiado por el proyecto CTQ2014-55888-CO3-01/R.
R.G.B. agradece al
Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la beca FPU 2013 concedida.
Título: Diseño y síntesis de pro-fármacos autoinmolativos basados en
vitamina C
Autores: Diego M. Monzón, Romen Carrillo, Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Resumen: Desde hace tiempo, se conoce que las células tumorales poseen unos niveles más elevados de
especies reactivas de oxígeno (ROS) que las células sanas, probablemente debido a su metabolismo
acelerado. Por ello, se sospecha que los fármacos que aumentan los niveles de ROS intracelulares son
capaces de acabar con las células tumorales, ya que terminan por descompensar totalmente el
desequilibrio oxidativo intrínseco de las células cancerígenas y conducir a la muerte celular.
En nuestro grupo hemos demostrado recientemente que una mezcla de ascorbato (vitamina C) y
menadiona (Vitamina K3) promueven el ciclo redox de la quinona, generando ROS. En concreto, se
produce H2O2 a partir del oxígeno disuelto en el medio, y de manera tan eficiente que es capaz de
usarse como un método de oxidación químico.
En este trabajo, se desarrolla el diseño y síntesis de pro-fármacos basados en la unión de vitamina C y
K3 a través de espaciadores. Los átomos de oxígeno responsables de la actividad antioxidante de la
Vitamina C presentan grupos protectores que, una vez liberados ante la acción de ciertos estímulos
específicos de los tumores (hipoxia, estrés oxidativo…), desencadenarían el ciclo redox de la menadiona
y producirían la generación de ROS. Una alternativa a la quinona es el uso de derivados de naftalenimida
94
la cual también es capaz de actuar como oxidante, convirtiéndose en anión radical. Otra ventaja de
este diseño de pro-fármaco es que los grupos protectores liberados tienen la capacidad de inhibir la
actividad del glutatión, que es uno de los agentes atenuadores de ROS. Esto tiene un efecto sinérgico
que amplifica el estrés oxidativo, lo que conduciría a la muerte celular.
Título: Estudios de la reacción de Prins catalizada por las sales de hierro (III)
en la síntesis de oxaciclos de ocho miembros
Autores: Juan M. Lopez-Soria, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón.
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Resumen: El hierro ocupa una importante posición entre los metales biológicamente presente en los
organismos, es abundante, barato y su bajo carácter contaminante lo coloca directamente dentro de la
química sostenible. Además, en el campo de la química orgánica sintética las estructuras cíclicas de
tamaño medio suponen un gran reto, la variación de entropía en los procesos de formación no es
despreciable como en los casos de sus análogos de tamaño pequeño (ciclos de 3, 4 y 5 miembros) y
tampoco lo es en la entalpía de las conformaciones de los productos finales como supone en los casos de
ciclos gran tamaño (ciclos de 10 o más miembros).
Dentro de la química sostenible con hierro desarrollada en nuestro grupo, se ha trabajado en la
formación de ciclos de 5, 6 y 7 miembros mediante la ciclación de Prins. En un intento de avanzar a
ciclos de 8 miembros nos encontramos con procesos competitivos que producen moléculas lineales del
grupo de los 1,7-hidroxicarbonilos. Dichos compuestos son los precursores mediante la ciclación de
Nicolaou de la formación de anillos de 8 miembros saturados, los cuales podemos encontrar en
diferentes productos naturales como el lautisan, la laurencina o neurotoxinas de origen marino como la
ciguatoxina, maitotoxina, entre otros.
Título: Catálisis sostenible: acceso directo a oxepenos 2,7-disustituidos
Autores: Daniel A. Cruz, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Resumen: Los éteres cíclicos de 6 y 7 miembros son motivos estructurales presentes en numerosos
metabolitos de origen marino. Estas moléculas han despertado un gran interés tanto por sus actividades
biológicas, así como por el retrosintético que suponen.
En el caso de los oxepenos sustituidos existen diferentes metodologías descritas para acceder a ellos
pero en ningún caso a través de una ciclación de Prins directa.
En este trabajo se estudia esta aproximación usando sales de Fe(III) como catalizador sostenible,
obteniéndose los ciclos deseados en un único paso, de forma sencilla y con una buena
diastereoselección. La ciclación implica la formación de dos nuevos enlaces sencillos (resaltados en la
Fig. 2), así como generación concomitante del doble enlace 4,5 cis (recuadrado en Fig. 2) utilizando los
precursores adecuados.
Título: Estrategia enantiodivergente en la síntesis total de (+)- y (-)pirrolidina 197B
Autores: Sixto J. Pérez, Juan M. López-Soria, Daniel A. Cruz, Víctor S. Martín,
Juan I. Padrón
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Resumen: Los azaciclos de 5 miembros son unidades estructurales que están presentes tanto en el
campo de la química orgánica como en la química médica. El acceso a dichos compuestos bioactivos no
es sencillo y se está realizando un gran esfuerzo sintético al respecto (Figura 1). Dentro de las
diferentes metodologías desarrolladas, la reacción de hidroaminación ha demostrado ser una poderosa
herramienta.
95
En este trabajo se muestra la síntesis de pirrolidinas 2,5-disustituidas enantioméricamente puras
mediante una hidroaminación intramolecular catalizada por sales de Fe(III). La potencia de esta
metodología la hemos demostrado en la síntesis enantiodivergente de la (+)- y la (-)-pirrolidina 197B,
usando el mismo amino ácido como material de partida (Esquema 1).
Título: Actividades y modos de acción de sales de alquil trifenilfosfonio
Autores: Alberto J. Martín-Rodríguez, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz,
Marta Sansón, Víctor S. Martín, Manuel Norte, José J. Fernández
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los compuestos del tipo ‘onio’ (sales cuaternarias de amonio y fosfonio, principalmente) han
sido ampliamente usados como antisépticos y desinfectantes industriales por sus propiedades
antimicrobianas. En concreto, las sales de alquil trifenilfosfonio han sido incorporadas en años recientes
en multitud de materiales para evitar la formación de biopelículas bacterianas, e incluso usadas como
vehículos para la liberación de fármacos. En este trabajo se han evaluado 20 bromuros de alquil
trifenilfosfonio contra un amplio panel de organismos acuáticos perniciosos, así como modelos
bacterianos (Quorum Sensing) y enzimáticos (tirosinasa). A través de un enfoque multidisciplinar, hemos
podido extender el ámbito de aplicación de esta familia de compuestos más allá de su uso clásico como
biocidas de amplio espectro.
Título: β-Aminoalcoholes como inhibidores selectivos de CK1ε
Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S.
Martín, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Las β-aminoalcoholes de cadena larga que contienen 1-3 grupos hidroxilos, a veces conocidas
como bases esfingoides, están presentes en la Naturaleza en diversos compuestos. Estas sustancias han
mostrado un alto interés por el número de actividades biológicas relevantes que presentan, siendo de
especial interés para nuestro grupo las propiedades antiproliferativas y citotóxicas.
Recientemente hemos descrito una metodología para la síntesis de bases esfingoides. Aplicando esta
metodología hemos fabricado una librería de compuestos a los que analizamos la actividad
antiproliferativa en un panel de líneas celulares tumorales de origen humano. Paralelamente realizamos
un estudio de “docking inverso”, con el que intentamos predecir cuál es la diana preferida para cada
compuesto. La correlación entre ambas series de resultados apuntaba como posible diana a quinasas en
general. Los cuatro derivados más potentes fueron evaluados externamente para su capacidad de
inhibición enzimática en un set de 456 quinasas. Los compuestos mostraron actividad específica sobre la
quinasa CK1ε, resultando la Kd del más potente 29 μM.
Desde que CK1ε se validase como diana terapéutica en cáncer la búsqueda de inhibidores selectivos ha
resultado ser poco efectiva. Una de las principales dificultades encontradas es la especificidad en la
inhibición, actuando los inhibidores también sobre la isoforma CK1δ. Aunque algunos requisitos
estructurales han sido establecidos, nuestros inhibidores presentan una estructura química totalmente
diferente (y por ende novedosa) en relación con los inhibidores descritos en la literatura.
Título: Diseño y Síntesis de Contenedores Moleculares para el
Almacenamiento de CO2
Autores: Rayco Schmeller Pérez, Victor S. Martín y Fernando Pinacho
Crisóstomo
Tipo de presentación: Póster
96
Resumen: La tendencia creciente de la concentración de CO2 en la atmósfera genera enormes
preocupaciones debido a su impacto nocivo en el medio ambiente, contribuyendo al calentamiento
global y al fenómeno de la lluvia ácida.
El presente proyecto1 tiene como objetivo generar una colección de nuevas cápsulas moleculares
covalentes (“nanocontenedores”) para la formación de materiales de porosidad intrínseca y estudiar su
capacidad de almacenaje de CO2 de forma reversible. Estas estructuras representan una alternativa
novedosa dentro del área de los materiales porosos.
Las ventajas que presentan los “nanocontenedores” de porosidad intrínseca son:
1. Solubilidad: En una gran variedad de disolventes tanto polares como apolares permitiendo
mantener sus propiedades de almacenaje.
2. Mezclar y Unir (Mix-and-Match): Crear materiales con distintas características, incluso con
funcionalidades en principio incompatibles.
3. Movilidad: La unión no covalente entre moléculas permite que los sólidos formados puedan
reordenarse de manera distinta según el gas que almacenen.
Además de una arquitectura tridimensional conveniente, las moléculas propuestas presentan en sus
estructuras grupos funcionales (anillos aromáticos, grupos aminos y alcoholes) conocidos por
interaccionar favorablemente con el CO2.
Título: Síntesis de nuevos Benzociclotrimeros: Nuevos receptores para el
reconocimiento de iones tetrametilamonio.
Autores: Romen Carrillo, Michael J. Hynes, Víctor S. Martín, Tomás Martína,
Fernando Pinacho Crisóstomo
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Las moléculas que tiene una superficie cóncava, tales como los calixarenos y los
resorcinarenos, son motivos estructurales utilizados para el diseño de receptores de sustratos neutros o
cargados. Recientemente ha surgido una nueva familia de moléculas con superficie cóncava, conocida
como benzociclotrímeros, que están formados por tres ciclos fusionados a un anillo de benceno central,
generando una cavidad adecuada para el reconocimiento molecular. Estos receptores emulan las
cavidades aromáticas que existen en algunas proteínas utilizadas para el reconocimiento de sales
cuaternarias de amonio. Estas sales pueden ser neurotransmisores como la acetil colina o residuos de
lisina metilados que se relacionan con el reconocimiento entre proteínas y que están implicados en
diversos procesos biológicos. Sin embargo, esta simplicidad estructural no siempre está ligada a una
síntesis sencilla. La obtención de estos compuestos requiere un proceso multietapa para la obtención
del intermedio triacetilénico macrocíclico. Nosotros desarrollamos una metodología sintética que
permite construir el macrocíclico intermedio en una sola etapa utilizando la reacción de Nicholas y la
química dinámica covalente, y que por posterior cicloadición [2+2+2] intramolecular de los alquinos
internos conduce al anillo de benceno central. Sin embargo, esta metodología no funcionó para la
construcción de los benzociclotrímeros con paredes aromáticas extendidas. No obstante, una
cicloadición [2+2+2] intermolecular seguida de una reacción de Mitsunobu nos permitió acceder a los
receptores deseados.
Título: Aproximación microscópica y molecular a un fuego Neandertal: El caso
de la hoguera H44 de El Salt (Alcoy)
Autores: C. Mallol, A. Sistiaga, D. Cabanes, A. Rodríguez
Tipo de presentación: Comunicación Oral
Resumen: Las investigaciones arqueológicas desarrolladas en el yacimiento Neandertal de El Salt (Alcoy) han sacado
a la luz numerosas estructuras de combustión1 , algunas de las cuales están siendo estudiadas desde una
perspectiva geoarqueológica microestratigráfica interdisciplinar. El objetivo es obtener pistas acerca de la
composición de dichas estructuras a partir de la identificación de residuos de combustible, de materiales asociados
con la actividad de combustión, o de materiales asociados al suelo de ocupación neandertal sobre el cual se hiceron
las hogueras. Aparte de interesarnos por la identificación de tales componentes, estudiamos su contexto espaciotemporal para arrojar luz acerca de la historia de cada hoguera. En este caso, nos hemos centrado en la hoguera
H44 procedente de la Unidad Estratigráfica X (52.300 ± 4.600 años de antigüedad), en la que se ha documentado
evidencia molecular de materia fecal neandertal2 . El estudio incorporó distintas técnicas análiticas:
micromorfología de suelos, FTIR, análisis lipídico utilizando GC-MS y análisis microscópico de fitolitos. Los resultados
97
documentan una sucesión de al menos tres eventos de combustión representativos de tres hogares hechos sobre
suelos diacrónicos, con formación de una cobertera vegetal y ocupación neandertal entre fuego y fuego, todo ello
indicativo de un periodo dilatado de tiempo. Los suelos estaban compuestos de gramíneas, almez y vegetación
briofítica, y el combustible utilizado en los fuegos era madera. La alteración térmica del suelo fue muy leve, no
habiendo llegado a transformar químicamente ni los restos vegetales ni las arcillas del sustrato. Este estudio es un
ejemplo del gran grado de detalle que se puede obtener en la interpretación de evidencias sedimentológicas de
comportamiento humano tales como las hogueras al aproximarnos a ellas desde una perspectiva microestratigráfica
e interdisciplinar.
Título: Diseño, síntesis y evaluación de nuevos compuestos bioactivos a partir
de fuentes naturales
Autores: Óscar López, José G. Fernández-Bolaños, Inés Maya, Paloma Begines,
Laura L. Romero-Hernández, Ailed Arenas-González, Sara Montiel-Smith,
Penélope Merino-Montiel, Socorro Meza-Reyes, José Luis Vega-Báez, Gabriela
B. Plata, José M. Padrón
Tipo de presentación: Comunicación Oral
Resumen: Los productos naturales son una fuente esencial de compuestos bioactivos empleados como
fármacos cabeza de serie en Química Medicinal y en la industria farmacéutica.1,2 La transformación
química o quimio-enzimática de estos derivados ha permitido modular no sólo su actividad, sino también
mejorar la biodisponibilidad en la búsqueda de fármacos más potentes y selectivos. En este contexto, se
han podido obtener derivados con un amplio abanico de actividades, útiles en el tratamiento de
enfermedades lisosomales y diabetes, como agentes antiproliferativos, o como antimicrobianos, entre
otros.3-5 En la presente comunicación presentamos la transformación de tres tipos de productos
naturales en compuestos con potente actividad biológica: carbohidratos en imino- y azaazúcares, como
inhibidores de glicosidasas,6,7 polifenoles en selenoureas, dicalcogenuros y selenosemicarbazonas,8 y
esteroides en tioureas, selenoureas, selenosemicarbazonas, glicomiméticos, y derivados del ebselen;9
los derivados organoselénicos resultaron ser potentes agentes antioxidantes, incluyendo miméticos de la
glutatión peroxidasa, así como agentes antiproliferativos frente a una serie de tumores sólidos humanos.
Agradecimientos: agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2008- 02813, CTQ201128417-C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11- CVI-7427), el Instituto de Salud Carlos III
(PI11/00840), el European Regional Development Fund (FEDER), el EU Research Potential (FP7-REGPOT2012-CT2012- 31637-IMBRAIN) y PROMEP (103.5/13/6823) por el apoyo financiero. G.B.P., L.R.- H. y
A.A.-G. también agradecen a Obra Social La Caixa-Fundación Caja Canarias y CONACYT (México),
respectivamente, por la concesión de una beca.
Referencias:
1. Szychowski, J.; Truchon, J.-F.; Bennani, Y. L. J. Med. Chem. 2014, 57, 9292.
2. Pascolutti, M.; Quinn, R. J. Drug Discov. Today 2014, 19, 215.
98
3. Nash, R.J. Naturally occurring glycosidase inhibitors, in Bioactive Natural Products, Colegate, S.M.;
Molyneux, Russell J. (Eds.), CRC Press, 2008, 2ª Ed., 407.
4. Salvador, J.A.R.; Carvalho, J.F.S.; Neves, M.A.C.; Silvestre, S.M.; Leitao, A.J.; Silva, M.M.C.; Sa e
Melo, M.L. Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 324.
5. Sandoval-Acuna, C.; Ferreira, J.; Speisky, H. Arch. Biochem. Biophys. 2014, 559, 75.
6. López, Ó.; Bols, M. ChemBioChem. 2007, 8, 657.
7. Lindbäck, E.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Sauer, S.P.A.; Bols, M. Org. Lett., 2011, 13, 2908.
8. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem.
2015, 94, 63.
9. Romero-Hernández, L.L.; Merino-Montiel, P.; Montiel-Smith, S.; Meza-Reyes, S.; Vega-Báez, J.L.;
Abasolo, I.; Schwartz, S. Jr.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G. Eur. J. Med. Chem. 2015, 99, 67.
Título: Síntesis verde mediante reacción de Ugi de análogos del α−Tocoferol
con actividad antiproliferativa
Autores: Mariana Ingold, Fernando Garcia-Tellado, David Tejedor, Gabriela B.
Plata, José M. Padrón, Williams Porcal, Gloria. V. Lopez
Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster
Resumen: Moléculas derivadas del α-Tocoferol se han reportado previamente como posibles agentes
contra el cáncer1. De esta manera, es interesante explorar el desarrollo de análogos del α-Tocoferol con
mejores actividades anti-proliferativas. En este contexto, nuestra investigación se centra en el
desarrollo de un método rápido y eficiente para la síntesis de dichos análogos y la evaluación de su
actividad antiproliferativa contra diferentes líneas de células tumorales. Para cumplir dicho objetivo se
utilizó como aproximación metodológica la síntesis orientada a la diversidad. Para ello, se empleó una
reacción multicomponente donde moléculas simples se transforman en moléculas complejas con alta
diversidad en su esqueleto y estereoquímica. En el presente trabajo se describe la optimización y
síntesis de derivados de α-Tocoferol, obtenidos mediante la reacción de Ugi2 en condiciones de Química
Verde3 y su evaluación como potenciales agentes anticancerígenos (Esquema 1).
Agradecimientos: UdelaR, PEDECIBA, ANII, CSIC
Referencias:
1. a) Galli, F.; Stabile, A.M.; Betti, M.; Conte, C.; Pistilli, A.; Rende, M.; Floridi, A.; Azzid, A. Arch.
Biochem. Biophys, 2004, 423, 97–102. b) Morley, S.; Thakur, V.; Danielpour, D.; Parker, R.; Arai, H.;
Atkinson, J.; Barnholtz-Sloan, J.; Klein, E.; Manor, D. J. Biol. Chem, 2000, 285, 35578-35589.
2. Ugi, I; Dömling, A; Hörl, Endeavour, New Series. 1994, 18, 115-122.
3. Anastas, P., Eghbali, N. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 301–312.
Título: Análisis Estructural y Farmacológico de Pseudonocardia sp.
Autores: Rosalía González Brito, Antonio Hernández Daranas, Ana R. DíazMarrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte
Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster
Resumen: Los microorganismos marinos, fundamentalmente los actinomicetos, son fuente de una parte
muy importante de los nuevos compuestos químicos que son descubiertos cada año.1,2,3 Una proporción
significativa de estas moléculas presentan actividad biológica, lo que justifica el continuo interés por su
99
estudio. En la presente comunicación se expondrán los primeros resultados obtenidos a partir del
estudio fitoquímico de una actinobacteria de origen marino, aislada a partir del medio de cultivo del
dinoflagelado Alexandrium peruvianum y clasificada como Pseudonocardia sp. El extracto orgánico
resultante del cultivo de Pseudonocardia sp. a pequeña escala (350 mL) presentó actividad citotóxica en
un primer screening por lo que se cultivó a mayor escala. El extracto resultante fue sometido a una
cromatografía bioguiada, tras lo cual se logró la separación y el aislamiento de diferentes moléculas que
han sido caracterizados por técnicas de RMN y MS ESI:
Agradecimientos: Trabajo financiado por el proyecto CTQ2014-55888-CO3-01/R. R.G.B. agradece al
Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la beca FPU 2013 concedida.
Bibliografía:
1. Blunt, J.W.; Copp, B.R; Keyzers, R.A.; Munro, M.H.G.; Prinsep, M.R. Nat. Prod. Rep., 2015, 32, 116211 y otras revisiones previas de la serie “Marine natural products” (Royal Society of Chemistry).
2. Hu, Y.; Chen, J.; Hu, G.; Yu, J.; Zhu, X.; Lin, Y.; Chen, S.; Yuan, J.Mar. Drugs.,2015, 13, 202-221.
3. Skropeta, D.; Wei, L. Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 999-1025.
Título: Extractos orgánicos y acuosos de la raíz de Centaurea ornata.
Evaluación de su bioactividad como antioxidantes, inhibidores de glicosidasas,
agentes antimicrobianos y antiproliferativos
Autores: M. Victoria Gil, Diego Peral, Javier Espino, María Garrido, Jonathan
Delgado-Adámez, José G. Fernández-Bolaños, Irene Lagunes, Daniel MartínVertedor, José M. Padrón, Óscar López
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Centaurea ornata Willd (Arzolla) es una planta de hoja perenne que crece en el oeste de la
Península Ibérica. Su raíz se ha usado eficazmente en fitoterapia tradicional española y portuguesa
frente a un gran número de enfermedades.1
En este Trabajo se han aislado los extractos acuoso y orgánico de la raíz de Arzolla, con objeto de
cuantificar y racionalizar in vitro su bioactividad. Para ambos extractos se determinaron las siguientes
propiedades biológicas: inhibición de la tirosinasa, contenido de polifenoles totales, actividad
antioxidante (eliminación de radicales libres, inhibición de la peroxidación lipídica, captación de H2O2 y
NO), actividades antifúngica (frente a Candida albicans) y antibacteriana (frente a Escherichia coli,
Listeria innocua, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis), así como el perfil
antiproliferativo frente a seis líneas celulares (A549, HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D y WiDr).
En general, los extractos orgánicos presentaron mejores actividades en comparación con los acuosos, y
en particular como inhibidores de la α-glicosidasa, agentes antibacterianos (frente a Staphylococcus
aureus and Staphylococcus epidermidis) y antitumorales. Asimismo, ambos extractos mostraron un buen
perfil antirradicalario.
100
Título: Preparación de Nuevos 3-Nitro-2H-cromenos Derivados de Azúcares
Autores: Jesús Albarrán, Jonathan Calvo, M.Victoria Gil, Irene Lagunes,
Verónica Luque-Agudo, José M. Padrón, Emilio Román, José Antonio Serrano
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los sistemas bicíclicos de 2H-1-benzopiranos (2H-cromenos) constituyen la base estructural
de una gran cantidad de moléculas sintéticas y productos naturales fisiológicamente activos.1 No
obstante, a pesar de sus numerosas aplicaciones existen pocos ejemplos descritos de 3-nitrocromenos
que contengan unidos a dicho sistema bicíclico restos de carbohidratos.2
En esta comunicación se describen las reacciones de adición de Michael asimétricas entre las
nitroolefinas derivadas de azúcares 1a, 1b y 1c y salicilaldehído 2, llevadas a cabo a 40 ºC, sin
disolvente, bajo agitación magnética y catalizadas por DABCO. A partir de 1a se formó una mezcla de 3a
y 4a (1,0:0,25) mientras que a partir de 1b, una mezcla de 3b y 4b (0,6:1,0), tras 30 y 90 minutos de
reacción, respectivamente. En el caso de 1c (R2 = OAc, R3 = OCHO), se aislaron por c.c.f.p. 3c y dos
derivados de 4c (R2 = OAc, R3 = OH) y (R2 = OH, R3 = OAc) después de 30 minutos de reacción, ambos sin
grupo formiato. En todos los casos, la configuración relativa 2,3-eritro, asignada tentativamente al
estereoisómero mayoritario, se basa en el ataque nucleofílico del átomo de oxígeno sobre la cara menos
impedida estéricamente de las nitroolefinas (C1-si para 1a y 1c y C1-re para 1b) en sus conformaciones
más estables.
Los compuestos 3a, 4a, 3b y 4b mostraron actividad antiproliferativa en todas las líneas celulares
ensayadas a valores de GI50 en el rango 9.2-60 μM. Es de destacar la moderadamente buena actividad
antiproliferativa que presenta el cromeno 4a frente a todas las células tumorales ensayadas, con valores
que oscilaron entre 9.2 y 16 μM, más activo incluso que el compuesto de referencia etopósido,
farmacológicamente empleado frente a la línea de colon WiDr.
Agradecimientos: Al Gobierno de Extremadura-Ayuda a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER
(Grant GR15022) y al Plan de Iniciación a la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 de
la Universidad de Extremadura por la beca concedida a Verónica Luque-Agudo.
Referencias:
1. Roy, R.; Rakshit, S.; Bhowmik, T.; Khan, S.; A. Ghatak, A.; Bhar, S. J. Org. Chem. 2014, 79, 6603 y
referencias citadas.
2. a) Tronchet, M. J.; Zerelli, S.; Bernardinelli, G. J. Carbohydr. Chem. 1999, 18, 343. b) Soengas, R.
G.; Rodríguez-Solla, H.; Silva, A. M. S.; Llavona, R.; Paz, F. A. A. J. Org. Chem. 2013, 78, 12831.
Título: Síntesis y Evaluación de Diversas Propiedades Biológicas de
Tiocompuestos Derivados de Carbohidratos
Autores: Jesús Albarrán, José G. Fernández-Bolaños, M.Victoria Gil, Irene
Lagunes, Óscar López, Verónica Luque-Agudo, José M. Padrón, Emilio Román,
José Antonio Serrano
Tipo de presentación: Póster
Resumen: El interés por la síntesis de heterociclos que contienen azufre en su estructura, como los
derivados de 2H-1-benzotiopiranos (2H-tiocromenos), se ha ido incrementando en los últimos años. Este
hecho se debe a la identificación de un amplio rango de actividades biológicas asociadas a sustancias
que contienen en sus estructuras dicho fragmento heterocíclico.1 En esta comunicación, se describe la
síntesis de 2H-tiocromenos y tioglicolatos a partir de nitroolefinas derivadas de azúcar, así como los
resultados de la posterior evaluación de diversas actividades biológicas que presentan algunos de estos
101
compuestos para tratar de determinar la influencia que en dichas actividades ejerce el resto acíclico de
carbohidrato.
Las propiedades biológicas ensayadas fueron la actividad antioxidante, actividad anticancerígena e
inhibición enzimática (frente a la α-glicosidasa de levadura de panadero). Los compuestos 3b y 8a
presentaron una importante actividad antioxidante como atrapadores de H2O2, con valores del
77,6±7,6% y 60,1±1,1%, respectivamente. Por otra parte, 3b, 10a y 11a mostraron una interesante
actividad anticancerígena, encontrándose valores más elevados para los dos últimos.
Agradecimientos: Al Gobierno de Extremadura-Ayuda a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER
(Grant GR15022) y al Plan de Iniciación a la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 de
la Universidad de Extremadura por la beca concedida a Verónica Luque-Agudo.
Referencias:
1. Ingall, A. H. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Boulton, A. S., McKkillop, A. Eds.;
Pergamon Press: Oxford, 1996; vol. 5, pág. 501. b) Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang,
K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 36.
Título: Actividad antiproliferativa de Luffarinas
Autores: Gabriela B. Plata, Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Pilar
Basabe, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: El medio marino es una fuente de productos naturales que han demostrado actividades
biológicas significativas y extremadamente potentes incluyendo: citotóxicas, antibacterianas,
antiinflamatorias, antiespasmódicas, antivirales, cardiotónicas y cardiovasculares, antioxidantes, e
inhibidoras de enzimas. Una de las más relevantes características de estas sustancias es su gran
diversidad estructural que los hace únicos y novedosos con respecto a los productos naturales de origen
terrestre. Las luffarinas A–N comprenden una familia de sesterterpenolidas aisladas de la esponja
australiana Luffariella geometrica. Las luffarinas presentan en común una fracción decalínica presente
en un esqueleto labdánico con carbonos adicionales en la cadena lateral para formar un esqueleto
sesterterpénico (C-25) denominado esqueleto luffarano. Partiendo de (−)-sclareol hemos conseguido la
síntesis de luffarina A, I, y L así como de diversos epímeros.1-3
102
En este trabajo se presentará el resultado del análisis de la actividad antiproliferativa de estos
compuestos así como de algunos intermedios sintéticos frente a un panel representativo de líneas
celulares tumorales de origen humano. Los resultados obtenidos permiten deducir algunas relaciones
preliminares de estructura actividad.
Agradecimientos:
Co-financiado por EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), Fondo Europeo de
Desarrollo Regional (FEDER), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840) y Junta de Castilla y León
(BIO/SA74/13). G.B.P. agradece a la Fundación CajaCanarias por una beca predoctoral. A.U.agradece al
Fondo Social Europeo (FSE) y a JCyL por una beca predoctoral.
Referencias:
1. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Lithgow, A.; Plata, G. B.; Padrón, J. M.; Basabe, P. Mar. Drugs
2015, 13, 2407.
2. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Padrón, J. M.; Basabe, P. J. Org. Chem. 2015, 80, 6447.
3. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Plata, G. B.; Padrón, J. M.; Basabe, P. Mol. Divers. 2015,
aceptado.
Título: β-Aminoalcoholes como inhibidores selectivos de CK1ε
Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S.
Martín, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Las β-aminoalcoholes de cadena larga que contienen 1-3 grupos hidroxilos, a veces conocidas
como bases esfingoides, están presentes en la Naturaleza en diversos compuestos. Estas sustancias han
mostrado un alto interés por el número de actividades biológicas relevantes que presentan, siendo de
especial interés para nuestro grupo las propiedades antiproliferativas y citotóxicas.
Recientemente hemos descrito una metodología para la síntesis de bases esfingoides.1 Aplicando esta
metodología hemos fabricado una librería de compuestos a los que analizamos la actividad
antiproliferativa en un panel de líneas celulares tumorales de origen humano. Paralelamente realizamos
un estudio de “docking inverso”, con el que intentamos predecir cuál es la diana preferida para cada
compuesto. La correlación entre ambas series de resultados apuntaba como posible diana a quinasas en
general. Los cuatro derivados más potentes fueron evaluados externamente para su capacidad de
inhibición enzimática en un set de 456 quinasas. Los compuestos mostraron actividad específica sobre la
quinasa CK1ε, resultando la Kd del más potente 29 μM.2
Desde que CK1ε se validase como diana terapéutica en cáncer la búsqueda de inhibidores selectivos ha
resultado ser poco efectiva. Una de las principales dificultades encontradas es la especificidad en la
inhibición, actuando los inhibidores también sobre la isoforma CK1δ. Aunque algunos requisitos
estructurales han sido establecidos, nuestros inhibidores presentan una estructura química totalmente
diferente (y por ende novedosa) en relación con los inhibidores descritos en la literatura.
Agradecimientos:
Co-financiado por EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), Fondo Europeo de
Desarrollo Regional (FEDER), MINECO (CTQ2011-28417-C02-01, CTQ2014-56362-C2-1-P e Instituto de
Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. agradece al Fondo Social Europeo (FSE) y a ACIISI por una beca
predoctoral.
Referencias:
1. Silveira-Dorta, G.; Martín, V. S.; Padrón, J. M. J. Org. Chem. 2014, 69, 6775.
2. Silveira-Dorta, G.; Sousa, I. J.; Fernandes, M. X.; Martín, V. S.; Padrón, J. M. Eur. J. Med. Chem.
2015, 96, 308.
Título: Evaluación biológica de extractos de lentisco (Pistacia lentiscus):
posibles aplicaciones fitofarmacológicas
Autores: M. Victoria Gil, Diego Peral, Jonathan Delgado-Adámez, José G.
Fernández-Bolaños, Daniel Martín-Vertedor, Óscar López, Irene Lagunes, José
M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
103
Resumen: El lentisco (Pistacia lentiscus) es un arbusto del género Pistacia, perteneciente a la familia
Anacardiaceae, especialmente abundante en el área mediterránea, incluyendo la Península Ibérica,
Grecia, norte de África y Oriente Próximo. Las partes aéreas y la resina de este arbusto han sido
ampliamente usadas en la medicina popular para el tratamiento de la tos, eccema, dolor de estómago,
ictericia, diabetes o problemas respiratorios, entre otros.1,2 Numerosos estudios indican, por ejemplo,
que su resina exhibe importantes propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias, hipolipidémicas y
anticancerígenas.3 En esta comunicación presentamos la obtención de extractos acuosos y orgánicos
mediante un proceso de lixiviación, y la evaluación biológica in vitro de los mismos. De esta manera se
ha analizado su perfil antioxidante, inhibición de glicosidasas, tirosinasa y acetilcolinesterasa, así como
la capacidad antiproliferativa frente a una serie de tumores sólidos humanos. El extracto acuoso resultó
ser un potente inhibidor de la α-glucosidasa y de la acetilcolinesterasa, por lo que podría emplearse en
el tratamiento de la diabetes tipo y ser útil en la enfermedad de Alzheimer, respectivamente. Además,
tanto los extractos acuosos como orgánicos mostraron una buena actividad antiproliferativa frente a las
líneas celulares ensayadas.
Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01,
CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840),
Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7-REGPOT-2012CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero.
Referencias:
1. Vuorinen, A.; Seibert, J.; Papageorgiou, V.P.; Rollinger, J.M.; Odermatt, A.; Schuster, D.;
Assimopoulou, A.N. Planta Medica 2015, 81, 525.
2. Ljubuncic, P.; Song, H.; Cogan, U.; Azaizeh, H.; Bomzon, A. J. Ethnopharmacol. 2005, 100, 198.
3. Georgiadis, I.; Karatzas, Theodore; Korou, L.-M.; Katsilambros, N.; Perrea, D. J. Med. Food 2015, 18,
Título: Nuevos tio(seleno)derivados polifenólicos como potenciales fármacos:
diseño, síntesis y evaluación biológica
Autores: Lucía Sevilla-Horrillo, Óscar López, José G. Fernández-Bolaños,
Gabriela B. Plata, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Numerosas enfermedades crónicas, como procesos inflamatorios, cáncer, o enfermedades
neurodegenerativas se caracterizan por un elevado estrés oxidativo continuado en el tiempo,1 es decir,
por la presencia de altas concentraciones de especies pro-oxidantes, que provocan una degradación
oxidativa de las biomoléculas. Es por ello que el acceso a nuevos agentes antioxidantes es un aspecto
esencial en la actualidad en el ámbito de la Química Medicinal. En este contexto, hemos descrito
recientemente las relevantes actividades biológicas exhibidas por distintas familias de compuestos
organoselénicos,
tales
como
selenoureas,
selenosemicarbazonas,
selenohidantoínas,
o
selenocarbamatos.2,3 En esta comunicación presentamos el acceso a nuevas familias de antioxidantes
híbridos, y su evaluación biológica. Estos compuestos combinan dos fragmentos con propiedades redox:
una unidad de catecol procedente de dopamina, y una unidad conteniendo azufre o selenio, conectadas
mediante un enlace de tipo amida. De esta manera se han preparado arilselenuros, dicalcogenuros,
selenocianatos y el primer análogo de ebselén procedente de dopamina.
Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01,
CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III
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(PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. G.B.P. agradece a la Obra Social la
Caixa-Fundación Caja Canarias, por la concesión de una beca predoctoral.
Referencias:
1. Mencalha, A.; Victorino, V.J.; Cecchini, R.; Panis, C. Anticancer Res. 2014, 34, 1127.
2. Merino-Montiel, P.; Maza, S.; Martos, S.; López, Ó.; Maya, I.; Fernández-Bolaños, J. G. Eur. J.
Pharm. Sci. 2013, 48, 582.
3. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem.
2015, 94, 63.
Título: Síntesis de un seleno-derivado esteroidal
Autores: Laura L. Romero-Hernández, Sara Montiel-Smith, Penélope MerinoMontiel, Socorro Meza-Reyes, José G. Fernández-Bolaños, Óscar López,
Gabriela B. Plata, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: El selenio es un oligoelemento importante en el cuerpo humano, involucrado en diversas
funciones fisiológicas. Se encuentra presente en algunas proteínas tales como la glutatión peroxidasa
(GPx), enzima presente en un mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo. De manera sintética se
han obtenido diversos seleno-derivados con actividad antioxidante1 y anticancerígena.2 Sin embargo, a
pesar de que tanto los derivados de selenio como estructuras esteroidales por sí mismos han presentado
propiedades farmacológicas importantes, son pocos los reportes que describan la obtención de
esteroides que posean selenio en su estructura.3 En este trabajo se reporta la síntesis del diselenuro
esteroidal 7 a partir de diosgenina 1. El primer paso fue la protección del alcohol en C-3 de 1 utilizando
TBDPSCl e imidazol. La apertura de los anillos E y F mediante una reacción de acetólisis permitió
obtener el derivado 26-hidroxilado 3, su posterior mesilación y tratamiento con KSeCN condujo a la
obtención del seleno-derivado 5. La formación del diselenuro 6 se consiguió mediante el tratamiento
con NaBH4, finalmente la desprotección del hidroxilo utilizando una mezcla TFA/THF/H2O condujo al
diselenuro final 7 (Esquema 1).
Agradecimientos: Agradecemos al CONACyT, Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III
(PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. G.B.P. agradece a Obra Social la
Caixa-Fundación Caja Canarias por la concesión de una beca predoctoral.
Referencias:
1.- Merino-Montiel, P. et al. Eur. J. Pharm. Sci. 2013, 48, 582.
2.- Lee, J. H. et al. Int. J. Mol. Med. 2008, 21, 91.
3.- a) Romero-Hernández, L. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 99, 67. b) Fernández-Herrera, M. A.
et al. Eur. J. Med. Chem. 2014, 74, 451.
105
Título: Tio-y seleonoureas derivadas de catecolaminas: farmacóforos
prometedores con actividades antioxidantes y antiproliferativas
Autores: Ana Oliete, Paloma Begines, Óscar López, Inés Maya, José G.
Fernández-Bolaños, Gabriela B. Plata, José M. Padrón
Tipo de presentación: Póster
Resumen: En la actualidad existen numerosas enfermedades con una elevada incidencia sobre la
sociedad y caracterizadas por poseer complejas etiologías, de naturaleza multifactorial, lo cual dificulta
enormemente el desarrollo de tratamientos apropiados. Entre ellas se encuentran el cáncer, o
enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer y el Parkinson. De esta manera, una de las
líneas actualmente en desarrollo en Farmacología es el diseño racional de fármacos multi-diana.1 En
este contexto, presentamos el diseño de una nueva familia de farmacóforos híbridos, que combinan, por
un lado, un fragmento de catecol (o-dihidroxifenilo)2 procedente de catecolaminas, y por otro, un grupo
conteniendo azufre o selenio;3 estos compuestos resultaron ser potentes agentes antioxidantes (antiradicalarios, miméticos de la glutatión peroxidasa, GPx), inhibidores de tirosinasa y agentes
antiproliferativos frente a una serie de tumores sólidos humanos. Por todo ello podrían ser considerados
como fármacos cabeza de serie en el tratamiento de enfermedades multifactoriales complejas.
Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01,
CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III
(PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. A.O. P.B. y G.B.P. agradecen a la
Universidad de Sevilla y a la Obra Social la Caixa-Fundación Caja Canarias, respectivamente, por la
concesión de becas predoctorales.
Referencias:
1. Bansal, Y.; Silakari, O. Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 31.
2. Fernández-Bolaños, J.G.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.; Rodríguez-Gutiérrez, G. Curr. Org.
Chem. 2008, 12, 442.
3. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem.
2015, 94, 63.
Título: Carbon dots como sensores de temperatura en el rango fisiológico
Autores: M. M. Afonso, J. Antonio Palenzuela, I. R. Martín, M. A. HernándezRodríguez, K. Soler-Carracedo.
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los nanomateriales están ocupando un lugar destacado en el desarrollo de nuevos sistemas de
detección y control en diversos campos. Entre estos nanomateriales, han comenzado a destacar los
formados principalmente por átomos de carbono, los nanotubos de carbono y las nanopartículas de
carbono (Carbon dots). Estos materiales suelen tener su superficie modificada con el fin de evitar la
agregación y modular sus propiedades.
106
En esta comunicación se presenta el estudio de nanopartículas de carbono (Carbon dots) como sensores
de temperatura utilizando sus propiedades fluorescentes. Los Carbon dots, preparados utilizando el
humo de una vela como material de partida,1 fueron modificados por oxidación de su superficie y
posterior reducción para aumentar la fluorescencia emitida.2
La purificación se llevó a cabo por filtración, centrifugación y diálisis, y la caracterización se llevó a
cabo por medio de la espectroscopia fotoelectrónica de rayos x (XPS) y por la microscopía electrónica de
transmisión (TEM).
En los estudios realizados, se comprobó que algunas características de la fluorescencia de los Carbon
dots variaban con la temperatura, siendo dicho cambio apreciable en el rango de temperaturas
fisiológicas.
Estos resultados, unidos a la baja citotoxicidad que suelen presentar los Carbon dots,3 puede permitir su
uso como sensores de temperatura en sistemas biológicos.
Agradecimientos: Esta investigación ha sido parcialmente financiada por el Indo-Spanish Joint
Programme of Cooperation in Science and Technology (DST-INT-Spain-P-38-11/PRI-PIBIN-2011-1153),
MICINN (MAT2013-46649-C4-4-P), El Programa Consolider-Ingenio 2010 MALTA (CSD2007-0045) y por el
EU-FEDER. M. A. Hernández-Rodríguez agradece al MICINN una beca FPI.
Título: Actividad antiplasmódica y estudios computacionales de nuevos
derivados de biflavonoides
Autores: Ángel Amesty Arrieta, Juan Manuel Amaro-Luis, Ana Estévez-Braun
Tipo de presentación: Poster
La malaria o paludismo es causado por parásitos del género Plasmodium que se transmite a través de la
picadura de mosquitos infectados. Es una enfermedad que afecta principalmente a las personas que
viven en los países menos desarrollados. En 2012, se reportaron más de 200 millones de casos de
malaria, lo que resulta en aproximadamente un millón de muertes, siendo la infección por Plasmodium
falciparum la que causa una mayor mortalidad.1 Debido a que los parásitos han desarrollado resistencia
a los fármacos antimaláricos, y a la ausencia de vacunas eficaces, la búsqueda de nuevos compuestos
antimaláricos constituye una necesidad urgente para luchar contra esta enfermedad. 2 En este sentido
el biflavonoide sciadopitysina aislado del Retrophylum rospigloisii3 presenta una alta actividad
antiplasmódica frente a cepas de Plasmodium falciparum F-32 Tanzania (sensible a la cloroquina). A
partir de este biflavonoide natural fueron preparados una serie de derivados con el fin de evaluar el
papel de los diferentes sustituyentes en la actividad. En esta comunicación damos cuenta de los
resultados obtenidos y también incluimos algunos estudios de modelización molecular tipo docking.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
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Título: Metabolitos bioactivos de Lonicera implexa y Crataegus azarolus.
Autores: Djoudi Boukerouis, Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
La naturaleza sigue constituyendo un importante acceso a moléculas con gran diversidad estructural y
actividades biológicas de interés terapéutico.1 En esta comunicación daremos cuenta de los metabolitos
aislados en dos especies recolectadas en Argelia y cuyos extractos han mostrado actividad antioxidante,
Lonicera implexa2 y Crataegus azarolus.3 Estas especies han resultado una importante fuente de
pheophorbides y triterpenos de la serie del ursano entre otros.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. D. B. agradece al gobierno argelino la concesión de una
beca predoctoral.
Título: Nuevos aductos de embelina a partir de salisaldehídos Opropargilados mediante reacciones DKHDA
Autores: Pedro Martín Acosta, Ana Estévez Braun.
Tipo de presentación: Comunicación Flash
Embelina (2,5-dihidroxi-3-undecil-[1,4]benzoquinona) (1) es el principio activo y componente
mayoritario extraído de la especie Embelia ribes. Este compuesto presenta una gran variedad de
actividades biológicas entre las que se incluyen antitumoral, antihelmítica, analgésica, antiinflamatoria,
y antibacteriana.1 Todas estas actividades biológicas hacen de embelina una estructura privilegiada de
gran interés en química médica.2 En este trabajo, presentamos la síntesis de nuevos derivados de
embelina por medio de una aproximación directa y altamente eficiente basada en una reacción dominó
Knoevenagel hetero Diels-Alder (DKHDA) intramolecular3 entre la benzoquinona natural embelina y
salicilaldehídos O-propargilados en presencia de EDDA como organocatalizador.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
Título: Preparación de complejos metálicos a partir de hidroxiquinonas
bioactivas.
Autores: Raquel Pérez-Acosta, Rita Hernández-Molina, Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
Una manera de complementar la diversidad molecular creada por motivos estructurales puramente
orgánicos es mediante el uso de metales, especialmente metales de transición, ya que éstos podrían
proporcionar la creación de nuevas estructuras a través de la formación de complejos con moléculas que
actúen como ligandos multidentados. Así es de especial interés la formación de complejos con
moléculas bioactivas, y ver la influencia del metal no sólo a nivel estructural en el papel director de
posicionar las moléculas tridimensionalmente sino además de ver cómo influyen sus propiedades
fisicoquímicas, reactivas y catalíticas en la modulación de la correspondiente bioactividad.1 En esta
comunicación damos cuenta de la preparación y caracterización de una batería de complejos metálicos
a partir de las hidroxiquinonas citotóxicas (I) y (II)2 y una variedad de sales metálicas.
108
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
Título: Preparación de derivados naftoquinónicos con actividad antimalárica
y/o antiproliferativa..
Autores: Sandra Oramas, Ninoska Flores, Leandro Fernández-Pérez, Ángel G.
Ravelo, Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
Una quimioteca de derivados naftoquinónicos fue obtenida a partir de diversas naftoquinonas: 1,4naftoquinona, menadiona, lawsona, lapachol, 2-aminonaftoquinona, juglona y plumbagina mediante
reacciones de O-alquilación, acilación, aminaciones, halogenaciones, acoplamiento de Sonogashira y
reacciones de metátesis de olefinas, las cuales permitieron la introducción de una variedad de
sustituyentes tanto en el anillo quinónico como en el aromático1 . Estos derivados se evaluaron frente a
las líneas celulares de cáncer de mama humano SkBr3 y MCF-7, y de eritroleucemia HEL. Así mismo, la
actividad antimalárica de estos compuestos se evaluó sobre cultivos in vitro de cepas de Plasmodium
falciparum F-32 sensibles a la cloroquina, obteniéndose nueve derivados activos con valores de IC50
entre 1.9 y 9.8 µM. De los resultados obtenidos se establecieron algunas relaciones estructura-actividad
que servirán para el desarrollo de nuevos análogos más activos.
Agradecimientos: Al Ministerio de Economía y Competitividad (SAF 2012-37344-C03-01) y EU Research
Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por la financiación. SOR agradece a ACIISIGobierno de Canarias y FSE por la beca predoctoral.
Título: Preparación y actividad antiinflamatoria de derivados del diterpeno
solidagenona.
Autores: Juan Carlos Cedrón, Juan Carlos Oberti, Ángel G. Ravelo.
Tipo de presentación: Póster
A partir del diterpeno labdánico solidagenona (1) aislado de Solidago chilensis, 1 se han obtenido una
serie de derivados al objeto de evaluar su actividad antiinflamatoria, dado los antecedentes de
bioactividad de dicho terpeno.2,3 Los derivados 5, 6, 7 y 9 mostraron una alta inhibición de la
109
producción de NO y no resultaron citotóxicos. En esta comunicación daremos cuenta de los resultados
obtenidos.
Título: Síntesis de 4,4'-diaminotrifenilmetanos con potencial actividad como
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.
Autores: Ángel Amesty, Gema Guedes, Roberto Jiménez-Monzón, Jorge
Marrero-Alonso; Mario Díaz; Leandro Fernández-Pérez; Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
Los SERMs (Selective Estrogen Receptors Modulator) son entidades químicas de bajo peso molecular que
interactúan con los receptores de estrógeno (ERα y/o ERβ) que estimulan selectivamente o inhiben los
receptores de estrógenos de los diferentes tejidos.1,2 En este estudio, una serie de nuevos 4,4'diaminotrifenilmetanos han sido eficiente sintetizados a partir de aldehídos aromáticos y 2,5dimetoxibenzenamina bajo irradiación de microondas (MW) en presencia de Sc(OTf)3 como catalizador.
La actividad antiproliferativa frente a líneas celulares de MCF-7 que expresan ER-positivo y la actividad
transcripcional antagonista /agonista fueron evaluadas. A partir de los datos obtenidos de las
evaluaciones biológicas algunos trifenilmetanos resultaron ser agonistas, otros actúan como antagonistas
mientras que otros presentan un doble perfil. Estudios Docking y estudios de competición de
trifenilmetanos y estradiol marcado isotópicamente sobre ER, señalaron que estos compuestos no se
unen al ER, lo que indica que los cambios inducidos por los trifenilmetanos en las actividades
antiproliferativas y de transcripción difieren de los mecanismos de acción convencionales
desencadenados por otros moduladores selectivos de los receptores de estrógeno.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
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Título: Síntesis y estudios in silico de derivados1,2,3triazolilnaftoquinónicosycumarinicos con potencial actividad antimalárica.
Autores: Priscila López Rojas, Ángel Amesty Arrieta, Sandra Oramas Royo, Ana
Estévez Braun.
Tipo de presentación: Póster
La malaria es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium y representa una
importante causa de morbilidad y mortalidad en los países menos desarrollados, especialmente en
África. La falta de eficacia de los tratamientos actuales y la resistencia a los tratamientos clásicos,
hacen necesario la búsqueda y el desarrollo de nuevos agentes antimaláricos. En este trabajo se han
realizado estudios in silico de modelización molecular tipo Docking sobre una diana terapéutica de
malaria, el citocromo bc1. En base a ello, se han sintetizado cuatro familias de compuestos
potencialmente bioactivos basados en estructuras privilegiadas y que contienen el agrupamiento 1,2,3triazolil. Para ello se han utilizado reacciones de cicloadición 1,3-dipolar catalizadas por cobre entre
alquinos y azidas para generar 1,2,3-triazoles-1,4-sustituidos utilizando dos naftoquinonas y dos
cumarinas propargiladas y diversas azidas preparadas a partir de ácidos borónicos y haluros de alquilo o
arilo.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
Título: Síntesis y evaluación biológica de 5-etinilaril-naftalimidas como
agentes antitumorales.
Autores: Pedro Martín-Acosta; Patricia Quintana-Espinoza; Ángel Amesty;
Leandro Fernández-Pérez; Félix Machín; Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
Un conjunto de 5-etinilaril-naftalimidas fueron sintetizadas mediante reacciones de acoplamiento de
Sonogashira y su actividad antiproliferativa y antitopoisomerasa II evaluada. Además, su capacidad como
lesionantes al ADN in vivo fue determinada con el organismo modelo Saccharomyces cerevisiase. De los
resultados obtenidos, tres naftalimidas 6, 13 y 14 mostraron una fuerte inhibición de topo II. Estas tres
moléculas presentan buenos valores de “glide scores” como intercalantes del ADN en estudios de
Docking, así como la mejor actividad como lesionantes del ADN. Puesto que los descriptores
fisicoquímicos calculados de estos compuestos no violan los requerimientos óptimos de “druggability”,
estas naftalimidas resultan moléculas prometedoras como agentes antitumorales.
111
Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación.
Título: Microalgas marinas: Nuevas fuentes de sustancias bioactivas
Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández,
M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte
Tipo de presentación: Póster
La bioprospección es el proceso que comprende la exploración de la biodiversidad en busca de nuevos
recursos de interés social y comercial. En este contexto, los océanos albergan una gran diversidad tanto
biológica como química poco explorada.
En particular, las microalgas y otras especies fitoplanctónicas como los dinoflagelados, han contribuido
en un amplio número de estructuras sin precedentes, algunas de las cuales se revelan como posibles
agentes terapéuticos. El Ácido Okadaico es un claro ejemplo de cómo estos organsimos marinos pueden
producir metabolitos de gran valor. Este poliéter de carácter lipofílico producido por los géneros
Dynophysis y Prorocentrum, es un inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) cuyas actividades
citotóxicas y antitumorales han sido de gran utilidad en el campo de las investigaciones farmacológicas a
nivel molecular. [3] Además, recientemente se está empleando como herramienta frente al Alzheimer.
Dentro del Proyecto MAREX se procedió al cultivo de treinta y tres especies de microalgas marinas
(incluyendo dinoflagelados, haptophytas, heterokontophytas y una chlorophyta). Los resultados del
proceso de bioprospección llevado a cabo, reflejan el posible potencial de estos microorganismos.
Agradecimientos: CTQ2014-55888-C03-01/R, FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) y FP7- REGPOT-2012CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al programa MINECO FPU. A Santiago Fraga, IEO Vigo,
por donar las cepas.
Título: Aislamiento y Elucidación Estructural de dos Nuevas Acetogeninas
Derivadas de Pinnatifidenino
Autores: A. Morales-Amador, C. de Vera, O. Márquez-Fernández, A.H.
Daranas, J.J. Fernández, M. Norte, M.L. Souto
Tipo de presentación: Póster
Las algas rojas del género Laurencia (Rhodomelaceae) incluyen muchas especies mundialmente
distribuidas, siendo el género de algas más estudiado químicamente en los últimos cincuenta años, por
ser productoras de una gran diversidad de metabolitos secundarios halogenados, predominando los
sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos y acetogeninas. Muchos de estos compuestos son únicos en
términos de diversidad biológica y estructural, exhibiendo con frecuencia importantes bioactividades.
Entre éstas destacan la antibacteriana, antifúngica, antiviral, antialimentaria, antifouling, citotóxica,
antiproliferativa, antinflamatoria, ictiotóxica e insecticida.
112
Como parte de nuestro continuo interés en la química del género Laurencia, presentamos en el este
trabajo dos nuevas acetogeninas-C15, aisladas de Laurencia viridis. Las estructuras fueron elucidadas a
partir de los resultados de experimentos de RMN mono- y bidimensionales, revelando que estos nuevos
compuestos presentan variaciones interesantes sobre la estructura del pinnatifidenino.
Agradecimientos:
El Grupo de Investigación quiere agradecer la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad
(MINECO) mediante la concesión del proyecto CTQ2014-55888-C03-01/12, e, igualmente, al proyecto
europeo FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al MINECO por la beca FPU
obtenida.
Título: Zoantaminea y norzoantamina Alcaloides Marinos para la Prevención
de la Osteoporosis
Autores: A.J. Santiago-Benítez, A. Delgado, C. Évora , M. Norte, J.J.
Fernández, A.H. Daranas
Tipo de presentación: Póster
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la reducción de la densidad y calidad del sistema
óseo, lo que supone un incremento del riesgo de producción de fracturas. Normalmente, esta
enfermedad no presenta síntomas claros, detectándose en el momento que ocurre la primera fractura
ósea1. Dado el evidente envejecimiento de la sociedad, el desarrollo de tratamientos eficaces que
reduzcan o reviertan la progresión del debilitamiento óseo, aumentando así la calidad de vida de los
pacientes que sufren esta enfermedad, es una gran prioridad para los países desarrollados2.
En esta comunicación, se da cuenta de la importante actividad anti-osteoporótica de una pareja de
alcaloides naturales, la zoantamina y la norzoantamina, aislados del Cnidiario Zoanthus sp. recolectado
en aguas canarias. Estos alcaloides cuya acción estabilizadora del colágeno tipo I explica su actividad
presentan también potencial actividad regeneradora ósea en el tratamiento de fracturas. En este
sentido se realizará una descripción de diferentes parámetros a tener en cuenta para realizar un ensayo
in- vivo con formas de administración de liberación prolongada, donde los parámetros a controlar son
muy variables. Estos incluyen la determinación de la solubilidad, búsqueda y puesta a punto de métodos
para la valoración de pequeñas cantidades de principio activo (UV, RMN cuantitativa) o la búsqueda de
la formulación óptima mediante el uso de micro-esferas que lleguen a conseguir una liberación
prolongada, estable y adecuada que proporcione la actividad deseada.
Agradecimientos:
FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM; SAF2011-28883-C03-01; CTQ2014-55888-C03-01/R
Título: Actividades y modos de acción de sales de alquil trifenilfosfonio
Autores: Alberto J. Martín-Rodrígueza, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz,
Marta Sansón, Víctor S. Martín, Manuel Norte, José J. Fernández
Tipo de presentación: Póster
Los compuestos del tipo ‘onio’ (sales cuaternarias de amonio y fosfonio, principalmente) han sido
ampliamente usados como antisépticos y desinfectantes industriales por sus propiedades
antimicrobianas. En concreto, las sales de alquil trifenilfosfonio han sido incorporadas en años recientes
en multitud de materiales para evitar la formación de biopelículas bacterianas,1 e incluso usadas como
vehículos para la liberación de fármacos.2 En este trabajo se han evaluado 20 bromuros de alquil
trifenilfosfonio contra un amplio panel de organismos acuáticos perniciosos, así como modelos
bacterianos (Quorum Sensing) y enzimáticos (tirosinasa). A través de un enfoque multidisciplinar, hemos
podido extender el ámbito de aplicación de esta familia de compuestos más allá de su uso clásico como
biocidas de amplio espectro.3
Agradecimientos: Proyectos del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte: SAF2011-28883-C03-01
(JJF), CTQ2011-28417-C02-01/BQU (VSM), AGL2010-16464 (JMFB) y MAT2013-40852-R (FL). A.J.M.R.
agradece a PLOCAN la financiación a través de su Programa Formativo 2+2.
113
Título: Laurenciancia dendroidea vs Aplysia brasiliana: interacciones
ecológicas mediadas por señales químicas transmitidas por el agua
Autores: Nathália Nocchi, María L. Souto, José J. Fernández, Manuel Norte,
Renato Crespo Pereira y Angélica Ribeiro Soares
Tipo de presentación: Póster
Los seres vivos perciben a menudo información sobre el medio que les rodea a través de señales
químicas que desempeñan una función esencial en las interacciones ecológicas, tales como la
localización de refugio y alimento.1 La presencia e impacto de estas sustancias en el sistema marino así
como su caracterización química, son aún poco conocidos y representan un nicho de estudio importante
en la ecología química marina.2 Las algas del género Laurencia tienen la habilidad de producir
metabolitos secundarios con reconocidas actividades ecológicas como la protección contra los
herbívoros.3 Sin embargo se sabe que forman parte principal de la dieta de los moluscos del género
Aplysia.4 Este grupo taxonómico de herbívoro es conocido por tolerar las defensas químicas de estas
algas, almacenando y/o metabolizando estas sustancias para su uso posterior como defensa frente a los
depredadores.4 En este contexto, se cree que herbívoros especializados como los del género Aplysia,
necesitan estar asociados con algas para asegurar su supervivencia, siendo fundamentales tanto para su
alimentación como para lugar de refugio. Por lo tanto, creemos que una estrecha comunicación química
debe producirse entre estos dos organismos (alga y herbívoro), por lo que en este estudio nos hemos
planteado establecer la presencia de sustancias químicas responsables de la atracción de A. brasiliana
por L. dendroidea. Para ello hemos llevado a cabo bioensayos sucesivos evaluando la respuesta de
comportamiento de los herbívoros frente a L. dendroiedea, así como estudios químicos de aislamiento y
caracterización de los productos químicos producidos por el alga tanto en extractos como exudados, y
que pueden ser fuertes candidatos para la actividad de atracción del herbívoro especialista por la
misma.
Agradecimientos:
Al programa “Ciencia sem Fronteras” por la beca concedida (N. N.). Al CNPq, FAPERJ y al Ministerio de
Economía y Competitividad Español (SAF2011-28883-C03-01), por el apoyo financiero para la realización
de este estudio.
Título: Microalgas marinas: Nuevas fuentes de sustancias bioactivas
Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández,
M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte
Tipo de presentación: Póster
La bioprospección es el proceso que comprende la exploración de la biodiversidad en busca de nuevos
recursos de interés social y comercial.[1] En este contexto, los océanos albergan una gran diversidad
tanto biológica como química poco explorada. [2]
En particular, las microalgas y otras especies fitoplanctónicas como los dinoflagelados, han contribuido
en un amplio número de estructuras sin precedentes, algunas de las cuales se revelan como posibles
agentes terapéuticos. El Ácido Okadaico es un claro ejemplo de cómo estos organsimos marinos pueden
producir metabolitos de gran valor. Este poliéter de carácter lipofílico producido por los géneros
Dynophysis y Prorocentrum, es un inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) cuyas actividades
citotóxicas y antitumorales han sido de gran utilidad en el campo de las investigaciones farmacológicas a
nivel molecular. [3] Además, recientemente se está empleando como herramienta frente al Alzheimer.
[4]
Dentro del Proyecto MAREX se procedió al cultivo de treinta y tres especies de microalgas marinas
(incluyendo dinoflagelados, haptophytas, heterokontophytas y una chlorophyta). Los resultados del
proceso de bioprospección llevado a cabo, reflejan el posible potencial de estos microorganismos.
Agradecimientos: CTQ2014-55888-C03-01/R, FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) y FP7- REGPOT-2012CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al programa MINECO FPU. A Santiago Fraga, IEO Vigo,
por donar las cepas.
114
Título: Aislamiento y Elucidación Estructural de dos Nuevas Acetogeninas
Derivadas de Pinnatifidenino
Autores: A. Morales-Amador, C. de Vera, O. Márquez-Fernández, A.H.
Daranas, J.J. Fernández, M. Norte, M.L. Souto
Tipo de presentación: Póster
Las algas rojas del género Laurencia (Rhodomelaceae) incluyen muchas especies mundialmente
distribuidas, siendo el género de algas más estudiado químicamente en los últimos cincuenta años, por
ser productoras de una gran diversidad de metabolitos secundarios halogenados, predominando los
sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos y acetogeninas. Muchos de estos compuestos son únicos en
términos de diversidad biológica y estructural, exhibiendo con frecuencia importantes bioactividades.
Entre éstas destacan la antibacteriana, antifúngica, antiviral, antialimentaria, antifouling, citotóxica,
antiproliferativa, antinflamatoria, ictiotóxica e insecticida.
Como parte de nuestro continuo interés en la química del género Laurencia, presentamos en el este
trabajo dos nuevas acetogeninas-C15, aisladas de Laurencia viridis. Las estructuras fueron elucidadas a
partir de los resultados de experimentos de RMN mono- y bidimensionales, revelando que estos nuevos
compuestos presentan variaciones interesantes sobre la estructura del pinnatifidenino.
Agradecimientos:
El Grupo de Investigación quiere agradecer la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad
(MINECO) mediante la concesión del proyecto CTQ2014-55888-C03-01/12, e, igualmente, al proyecto
europeo FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al MINECO por la beca FPU
obtenida.
Título: Actividades biológicas de los alquitranes de Juniperus phonicea, de la
región de Bechar, sur-oeste de Argelia
Autores: A.Makhloufi1, L.Benlarbi1, B.Tarfaya1, A.Boulanouar1, L.Mebarki2,
Jesús G. Díaz 3
Tipo de presentación: Póster
Resumen:
Durante mucho tiempo las actividades biológicas de las plantas medicinales han sido reconocidas. En el
presente estudio, se describe la actividad antioxidante y antimicrobiana del alquitrán obtenido de
Juniperus phonicea. La actividad antimicrobiana frente a seis cepas de bacterias y seis cepas de hongos.
La sensibilidad (Concentración de inhibición mínima) frente a los mencionados microorganismos fue la
siguiente: Klebsiella pneumoniae (0,032 mg/ml), Staphylococcus aureus (0,05 mg/ml), Pseudomonas
aeruginosa. Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes (0.1mg/ml). Para hongos, y
de acuerdo con estos resultados, el alquitrán tiene gran actividad antimicótica contra todas las cepas
investigadas. La tasa de inhibición de crecimiento varió de 0.006 a 0.1 mg/ml, con los valores más altos
de inhibición observados contra de Fusarium oxysporum f.SP. albedinis (0,006 mg/ml).
Se evaluó la capacidad antioxidante del alquitrán usando peróxido de hidrógeno y 1, 1-difenil-2picrylhydrazyl (DPPH), mostrando una potente capacidad antioxidante con valores de (CE50 = 1.45±0.16
mg ml-1) comparado con el ácido ascórbico utilizado como control positivo (CE50 =2.19±0.12 mg ml-1) .
Título: Actividades anti-FOA de alquitranes vegetales del sur- oeste de Argelia
Autores: L. Benlarbi1, A. Moussaoui1, M. Bellahcene3, A. Makhloufi1, L.
Mebarki2, A. Boulanouar1, Jesús G. Díaz4
Tipo de presentación: Póster
115
Resumen:
Hace más de un siglo que el Bayú, fusariosis vascular de la palmera datilera (Phoenix dactylifera L.)
causada por Fusarium oxysporum f. SP. albedinis (FOA) ha destruido entre más de 12 millones de
palmeras en Marruecos y más de tres millones en Argelia. A pesar de los numerosos esfuerzos llevados a
cabo para erradicar el hongo, éste está amenazando las mejores variedades “Deglet Nor” en Argelia y
Túnez. El empleo de ciertos alquitranes vegetales nos ha permitido encontrar ciertas expectativas en la
salvaguardia de palmeras datileras.
Nuestro trabajo se centra la evaluación fisicoquímica de cuatro plantas comercializadas a nivel de la
región de Bechar y una prueba para la estimación de sus actividades anti-FOA.
La evaluación de la calidad fisicoquímica de los alquitranes vegetales está representada por una
densidad entre 0.870 y 1.025, un índice de refracción que varía de 1.4735 a 1.5115, un pH ligeramente
ácido entre 5,75 a 6.59 y un contenido en agua de 14.10-36.65%.
La actividad antiFOA se prueba en tres cepas de hongos de Fusarium oxysporum f. SP. albedinis (FOA2,
FOA3, FOAan) utilizando dos métodos, el método de contacto directo y el método de Vincent. La
actividad anti-FOA muestra que E3 y E4 inhiben totalmente el crecimiento de cepas fúngicas.
La bioautografía reveló los compuestos químicos responsables de la actividad anti-FOA. El aislamiento y
purificación de dichas sustancias se realizó por cromatografía de exclusión molecular en columna de
Sephadex LH-20 seguido por caracterización espectroscópica por RMN mono y bidimensional. Tres
ácidos orgánicos son responsables de la actividad inducida por estos alquitranes en el bayú.
116
30. Organisk Kjemisk Vintermøte, 8. - 11. januar 2015. Norway
Título: Exploring methodologies for the synthesis of natural cyclic ethers.
The biomimetic approach
Autor: Prof. Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Conferencia Plenaria
Resumen: Polyfunctionalized cyclic ethers are the main structural unit present in a wide range
of biologically active natural products, including polyether antibiotics, ladder marine toxins,
annonaceous acetogenins, lauroxanes, etc. Many synthetic chemists have extensively studied
the development of new strategies and efficient methodologies for the construction of ether
ring systems and their application to the total synthesis of natural polycyclic ethers.1 For the
development of methodologies to perform the construction of the ring, three major
approaches to access such oxacycles have been developed: via a final C-O bond formation
using a nucleophilic oxygen, by C-C bond formation over a pre-constructed linear ether, or the
simultaneous C-O and C-C bonding in a single step. With the aim to develop methodologies
addressing the synthesis of bioactive natural products, and especially to those of marine
origin, our group has been engaged in the exploration of the three approaches.2 In this lecture
we will present recent examples of total syntheses based on such approaches, with emphasis
on those inspired in biogenetic pathways (see scheme).3,4,5
Scheme. Representative marine natural cyclic ethers isolated from Laurencia and proposed
biosynthetic origin.
117
Grasmere 22– 7th - 11th May 2015. UK
Título: Exploring Methodologies for the Synthesis of Natural Oxacycles
Autor: Prof. Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Conferencia Plenaria
Resumen:
Polyfunctionalized cyclic ethers are the main structural unit present in a wide range of biologically
active natural products, including polyether antibiotics, ladder marine toxins, annonaceous
acetogenins, lauroxanes, etc. Many synthetic chemists have extensively studied the development of
new strategies and efficient methodologies for the construction of ether ring systems and their
application to the total synthesis of natural polycyclic ethers.1 For the development of methodologies
to perform the construction of the ring, three major approaches to access such oxacycles have been
developed: via a final C-O bond formation using a nucleophilic oxygen, by C-C bond formation over a
pre-constructed linear ether, or the simultaneous C-O and C-C bonding in a single step. With the aim
to develop methodologies addressing the synthesis of bioactive natural products, and especially to
those of marine origin, our group has been engaged in the exploration of the three approaches.2 In
this lecture we will present recent examples of total syntheses based on such approaches, with
emphasis on those inspired in biogenetic pathways.3,4,5 In addition, it will be shown that some of the
developed methodologies can be easily extended to the synthesis of the corresponding azacycles.6
Scheme. Main strategies for the synthesis of cyclic ethers.
118
XXXV Reunión Bienal de la Real Sociedad Española de
Química (RSEQ), 19-23 Julio. La Coruña
S13. Productos Naturales en la Señalización Química en
Sistemas Biológicos (PNSQ)
Chemical Signaling Mediated by Natural Products in Biological
Systems
Organizadores:
Javier José Fernández Castro (ULL) / Carlos Jiménez González (UDC)
Título: Bioactive metabolites from dinoflagellates
Autores: José J. Fernández, Antonio H. Daranas, Manuel Norte, Humberto J.
Domínguez, Guillermo D. Crispín
Tipo de presentación: Comunicación Oral
Dinoflagellates are an important source of bioactive marine compounds. Some toxic species of these
microalgae are responsible of the "Harmful Algal Blooms" (HABs) also known as red tides. HABs are great
interests for their environmental impact and involve potential risk for public health by entering toxins
into the food chain by contaminated seafood, through marine aerosols or by direct contact with the
toxic metabolite in the sea. These toxins have very complex structures and their structural elucidation
has became a challenge within the natural products research area and showed an extraordinary value to
study intracellular processes. The genus Prorocentrum is recognized as co-responsible for the toxic
syndrome Diarrethic Shellfish Poisoning (DSP). This genus has been described as producer of many
secondary metabolites with remarkable structural diversity, including linear polycyclic compounds,
macrolide and polyhydroxy compounds of high molecular weight. As a result of our search for new
bioactive products in artificial cultures, this communication describes structural and biological studies
of metabolites isolated from cultures of Prorocentrum belizeanum (hoffmannianum)
119
Título: Síntesis Diastereoselectiva de Tetrahidropiranos Pentasustituidos
Autores: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Póster
Resumen: La reacción de Prins fue descubierta en 1919 por Hendrik Jacobus Prins. Posteriormente,
Stapp llevó a cabo dicha reacción observando la generación de tetrahidropiranos (THPs) a partir de
alcoholes homoalílicos. Debido al descubrimiento de nuevos productos naturales bioactivos portadores
de este tipo de éteres cíclicos, a finales de los años 90 la reacción de Prins se estableció como una
poderosa herramienta para la síntesis de estas estructuras.
En el trabajo que se presenta en esta comunicación se podrá analizar cómo, ahondando en las
posibilidades que ofrece la reacción de Prins, se pueden sintetizar, de forma diastereoselectiva y
utilizando una gran variedad de sustituyentes, estructuras bicíclicas portadoras de un anillo de THP
totalmente sustituido e inéditas en la bibliografía. Para ello se emplearán alcoholes secundarios
homoalílicos portadores de un grupo N-aciloxazolidona, accesibles a través de una reacción aldólica de
Evans.
Título: Laurokanols, new group fo oxasqalenoids isolated from Laurencia
viridis
Autores: M. Norte, A. J. Santiago, F. Cen, A. H. Daranas, J. J. Fernández
Tipo de presentación: Póster
Pharmaceutical industry has a special interest to find new bioactive molecules that may be
useful in the treatment of diseases without an effective therapy. Red alga of the genera
Laurencia and Chondria have been shown to produce a variety of cyclic bioactive polyethers.
Within this group, oxasqualenoids possess interesting pharmacological properties shuch as
potent cytotoxicity, protein phosphatase PP2A inhibition and activity as integrin antagonist. In
this communication we described a new group of oxasqualenoids that, although related with
the thyrsyferol series, are characterized to possess, rather the characteristic bicyclic system
consisting of two transfused tetrahydropyrans, a new tricyclic system having a third ring of
tetrahydropyran bonded to the transfused rings in a spiro form. Structure elucidations of these
molecules have been achieved by the use of spectroscopic techniques. Biological activity
studies are currently in progress.
Título: IN PURSUIT OF SPEED: HOW TO RUN FASTER qNMR
Autores: A.H. Daranas, O. Callies, J.A. Gavín, J.J. Fernández, M. Norte
Tipo de presentación: Póster
Nuclear Magnetic Resonance (NMR) has been successfully used for many years for quantitative proposes
(qNMR). However, until recent times this technique has suffered from a lack of general acceptance, in
particular within the pharmaceutical industry. In contrast to other well-established analytical methods
such as chromatography NMR gives a universal detection, providing the analysed molecules include
active nuclei (1H, 13C, etc.) in their structure. In addition qNMR provides information about the
existence of analytes that are difficult to detect by other techniques such as solvents. Nowadays, qNMR
has become a recognized method for metabolomics and quality control of complex natural samples such
as foods, plants or herbal remedies. However, generally accepted qNMR workflows change with
frequency when used by different laboratories and include a number of parameters that are susceptible
of further optimization. In this communication, the authors review underlying concepts and will provide
a detailed framework for qNMR measurements in optimal conditions.
120
COST ACTION CM1407 Meeting, Octubre 5-6 Roma (Italia)
Título: From the development of new methodologies to the synthesis of
natural oxacycles and azacycles
Autores: Celina García, Rosa L. Dorta, Miguel A. Ramírez, Jesús T. Vázquez,
Tomás Martín, Juan I. Padrón, Víctor S. Martín
Tipo de presentación: Comunicación oral
Resumen: Heterocycles containing oxygen and nitrogen are the main structural unit present in a wide
range of biologically active natural products. In our research group we have worked extensively in the
synthesis of oxa- and azacycles of different size developing new methodologies in a sustainable context.
Later, we have applied this methodology in the synthesis of several bioactive natural products.
121
Título: CARBON DOTS AS TEMPERATURE NANOSENSORS IN THE PHYSIOLOGICAL
RANGE
Autores: Inocencio R. Martín, Miguel A. Hernández-Rodríguez, K. SolerCarracedo, María M. Afonso and J. Antonio Palenzuela.
Tipo de presentación: Póster
Resumen: Carbon Dots (CDs) have raised interest recently due to their numerous advantages; among
them it is worth mentioning their easy and cost-effective production, as well as the variety of methods
to produce them such as laser irradiation, electrochemical oxidation, microwave treatment,
hydrothermal treatment or strong acid oxidation 1–4. CDs showed also important benefits for biological
and optoelectronics applications. Moreover, they are heavy-metal free particles that present low
toxicity, high optical absorption, chemical stability, nonblinking, high quantum yields, low photobleaching and biocompatibility 5-6. All this makes CDs a promising material for fluorescence based
nanosensors as already its dependence with pH or temperature (just below room temperature) has been
studied7-8.
This work shows the utility of the carbon dots as promising candidates for nanothermometry devices
based on temperature dependence of their emission lifetimes and changes of the full width at half
maximum of the emission spectrum. The results indicate that both parameters show appreciable
changes over the physiological temperature range (20-60 ºC).
122
Título: MULTI-WALLED CARBON NANOTUBES DISPERSIVE SOLID-PHASE
EXTRACTION FOR THE ANALYSIS OF ESTROGENIC COMPOUNDS IN WATER
SAMPLES
Autores: Bárbara Socas-Rodríguez, Javier González-Sálamo, Javier
Hernández-Borges, José A. Palenzuela, María M. Afonso and Miguel Ángel
Rodríguez Delgado.
Tipo de presentación: Póster
Resumen: The use of carbon nanotubes (CNTs) as sorbents for diverse extraction procedures has gained
importance in Analytical Chemistry over the last years since these materials allow the selective
extraction of inorganic and organic compounds due to their small size and extremely high surface area.
One of the procedures most commonly used is solid-phase extraction (SPE) although it can often be time
consuming, especially when high sample volumes are required. However, the so-called dispersive-SPE
(dSPE) approach offers an interesting and faster alternative, without losing its high extraction
efficiency. In this case, analytes are directly extracted in the bulk solution usually assisted by agitation,
avoiding the necessity of previous conditioning.
In this work, a dSPE method based on the use of pristine MWCNTs with an average diameter of 110-170
nm and 5-9 μm of length has been proposed for the extraction of a group of 11 estrogenic compounds
including three natural (i.e. estrone, 17α-estradiol and 17β-estradiol), two synthetic (i.e.
ethynylestradiol, and hexestrol) and six mycoestrogens (i.e. zearalanone, zearalenone, α-zearalanol, βzearalanol, α-zearalenol and β-zearalenol) and their subsequent determination by high-performance
liquid chromatography (HPLC) with mass spectrometry (MS) detection. Parameters that affect the
extraction efficiency such as sample pH, sorbent amount, elution solvent and volume, among others,
were evaluated by means of a step-by-step approach with the aim to obtain the best extraction
conditions. The methodology was validated for different water samples obtaining limits of detection in
the μg/L range with recoveries in the range 70-120% and relative standard deviations below 20%.
123
Título: Ioslation and structural elucidation of two novel pinnatifidenine
derived acetogens Laurencia viridis
Autores: A. Morales Amador, C. de Vera,O. Márquez-Ferández, A.H. Daranas,
J.J. Fernández, M. Norte and M.L. Souto
Tipo de presentación: Poster
The red alga of the genus Laurencia (Rhodomelaceae) include many species widely distributed
around the world, being the main red algal genus chemically studied in the last fifty years. They
are producers of a vast range of interesting halogenated secondary metabolites, including
sesquiterpenes, diterpenes, triterpenes, and acetogenines. Many of these compounds are
unique in terms of structural or biological diversity, often exhibiting antibacterial, antifungal,
antiviral, antifeedant, antifouling, cytotoxic, antiproliferative, anti-inflammatory, ichthyotoxic and
insecticidal activity.
As part of our continuing interest on the chemistry of the genus Laurencia, we report the
isolation of two new C15 acetogenins from Laurencia viridis. The structures were elucidated on
the basis of detailed analysis of 1D and 2D NMR data and revealed that these two compounds
are interesting variations on the pinnatifidenyne structure
Título: Bioprospecting marine microalgae, new sources of bioactive
compounds
Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández,
M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte.
Tipo de presentación: Poster
Bioprospecting consists on the exploration of biodiversity for new resources of social and
comercial value. In this context, the oceans host an unparallel biological and chemical diversity.
In particular, microalgae and other phytoplanktonic species like dinoflagellates have contributed
a large number of unprecedent structures, some of which could become therapeutically useful
agents. Okadaic acid is an example of how compounds from marine organisms may provide
opportunities to obtain valuable metabolites. This lipophilic polyether produced by Dynophysis
and Prorocentrum genera, is an inhibitor of protein phospatase 2A (PP2A) and its tumor
promoting and cytotoxic activities have been of a great interest in pharmacological research at
the molecular level. Furthermore, it is a novel tool for Alzheimer’s disease .
Herein, the results of a bioprospecting process comprising thirty one strains of marine
microalgae (including dinoflagellates, haptophytas, heterokontophytas and one chlorophyta) are
showed. The assays were targeted to provide information on antimicrobial, antiproliferative,
apoptotic and anti-inflammatory potential of the studied extracts.
124
Título: Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of
CK1ε
Autores: Gastón Silveira-Dorta, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, José M.
Padrón
Tipo de presentación: Comunicación Oral
Resumen: Naturally occurring sphingoid bases (sometimes referred to as “long chain bases” or
“sphingosines”, containing two or three hydroxyl groups) have shown a number of relevant biological
activities. In particular, long chain amino alcohols from Nature have demonstrated significant activity as
125
antitumor and cytotoxic drugs. As part of our interest in antiproliferative sphingoid bases, we have been
involved in the synthesis and biological evaluation of diverse long chain amino alcohols.
A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a
straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol [1]. Antiproliferative activity
testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1-20 µM. A
computational approach was designed to anticipate the molecular target(s) on the basis of the chemical
structure and the antiproliferative activity. The methods pointed to kinases as plausible candidates.
Experimental determination of the interaction with 456 kinases indicated that the anti-b-amino alcohols
behave as selective CK1e inhibitors. Docking studies agreed with these findings. Results from our study
evidence that the combination of phenotypic drug discovery and computational studies to predict a
therapeutic target might contribute to improve the efficiency of the drug discovery process. Our results
demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε inhibitor with proven
antiproliferative activity in cancer cell lines.
Acknowledgements: Co-financed by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish MINECO (CTQ2011-28417-C0201 and Instituto de Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. thanks the EU Social Fund (FSE) and the Canary
Islands ACIISI for a predoctoral grant.
References:
[1]. Silveira-Dorta G, Donadel OJ, Martín VS, Padrón JM (2014) J Org Chem 79: 6775-6782.
Título: Novel tubulin destabilizing agent CKT0353 overcomes multidrug
resistance in colon cancer cells
Autores: Jelena Dinić, Miguel X. Fernandes, Ana Podolski-Renić, Jasna
Banković, Ieva Karpaviciene, Inga Cikotiene, Milica Pešić, José M. Padrón
Tipo de presentación: Comunicación Oral
Resumen: Microtubule network plays a central role in cell division and consequently represents an
important target for anti-cancer treatment. Natural and synthetic compounds that destabilize
microtubules are increasingly utilized as chemotherapeutics. Nonetheless, the development of drug
resistance causes numerous challenges to effective cancer therapy. The discovery of agents that can
successfully manage acquired resistance has become an essential part of developing new therapeutic
strategies.
In this investigation we evaluated the cytotoxic potency of chalcone analog with α,β-unsaturated ketone
CKT0353 [1], a novel microtubule destabilizing agent. The compound was tested on multidrug resistant
(MDR) human colon cancer cell line with P-glycoprotein (P-gp) overexpression, DLD1-TxR and its
sensitive counterpart [2, 3]. MDR cancer cell line shows resistance to multiple microtubule binding
agents that also act as substrates for P-gp such as paclitaxel, vinblastine and colchicine. Contrary to
these drugs, CKT0353 exhibited 2-fold higher efficiency towards DLD1-TxR cells, implying this compound
is not exported via the P-gp pump. Rhodamine 123 accumulation assay confirmed CKT0353 does not
inhibit the activity of P-gp. Treatment with CKT0353 significantly disrupted the microtubule network in
both cell lines followed by the mitotic spindle checkpoint activation and asymmetrical mitosis. Cell
cycle analysis confirmed that both colon cancer cell lines undergo G2/M phase arrest following 24 h
incubation with CKT0353. The observed effects of the tested compound on cell cycle disturbance and
aberrant mitotic spindle formation showed similarity to nocodazole, a microtubule polymerization
inhibitor not affected by the MDR phenotype. Molecular docking studies suggested CKT0353 shares a
binding site with nocodazole on the tubulin molecule.
Acknowledgements: This research was supported by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31637-IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish Instituto de
Salud Carlos III (PI11/00840), the Ministry of Education, Science and Technological Development of the
Republic of Serbia (Grant No III41031), and COST Action CM1106.
References:
[1]. Karpaviciene I, Cikotiene I, Padrón JM (2013). Eur J Med Chem 70: 568-78.
[2]. Podolski-Renić A, Andelković T, Banković J, Tanić N, Ruždijić S, Pešić M (2011). Biomed
Pharmacother 65(5): 345-53.
[3]. Podolski-Renić A, Jadranin M, Stanković T, Banković J, Stojković S, Chiourea M, Aljančić I, Vajs V,
Tešević V, Ruždijić S, Gagos S, Tanić N, Pešić M (2013). Cancer Chemother Pharmacol 72(3): 683-97.
126
Título: Development of specific inhibitors of casein kinase 1ε with anti-tumor
activity
Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Víctor S. Martín, José M.
Padrón, Miguel X. Fernandes
Tipo de presentación: Poster
Resumen: Problem: Some genes broadly involved in many types of human cancers are considered
“undruggable”. Some genes implicated in human cancers also perform essential functions in normal cells
of proliferative tissues and their inhibition could cause extremely severe side effects. Proposed
solution: Two genes are called synthetic lethal (SL) if their simultaneous mutations lead to cell death,
but each individual mutation does not. Targeting SL partners of mutated cancer genes can kill cancer
cells specifically, but leave normal cells intact. Targeting druggable SL partners of mutated cancer
genes is an approach to indirectly target cancer associated genes which are considered “undruggable”.
Outlook: CK1e is an effective anti-tumoral target in rare cancer types. Suppression of CK1ε by RNAi or
its inhibition by small molecules reduced proliferation of ß-catenin dependent cancer cell lines (PLoS
One 2010, 5: e8979). Selective growth inhibition of MYCN-driven neuroblastoma, both in vitro and in
vivo, was obtained by RNAi knockdown and small-molecule inhibition of CK1ε (Proc Natl Acad Sci USA
2012, 109: 9545–9550).
127
Título: New Strategies in Osteoporosis Management: Scaffolds Loaded with
Marine Alkaloids
Autores: A. Delgado, R. Mesa, C. Évora, M. Norte, J. J. Fernández, A.
Santiago, A. H. Daranas
Tipo de presentación: Poster
Osteoporosis is a disease in which the density and quality of bone are reduced, increasing the risk of
fracture. Often there are no symptoms until the first fracture occurs. The incidence of fractures
increases with age beginning at about 50. In Europe, the size of the population is expected to increase
by 26% in women and 36% in men between 2000 and 2050. The increase will be most marked in elderly
people at the age when hip fractures are most common. Norzoanthamine, a natural alkaloid, isolated
from a marine zoanthid shows a particular stabilizing activity of type I collagen. In addition, it inhibits
the enzymes responsible for the destruction of collagen (collagenase and elastase). A complete
understanding of these novel features would make possible the development of new molecules with this
novel mechanism of action. Apart from this, it could also be an adjunct in the treatment of other
related locomotor system as is the reinforcement of tendons and ligaments of the joints injuries. One of
the main limitations of a new drug candidate to reach the market is the adequate formulation of the
active substance to get the optimum therapeutic effect.
128
Título: NMR Metabolomics for the Evaluation of Diahrretic Shelfish
Poisoning Toxin Effects
Autores: Antonio Daranas, Oliver Cailles, ES Muireann Coen, David García, A
Novelli, José Franco, Pilar Riobó, José J. Fernández,
Tipo de presentación: Poster
Diarrheic shellfish poisoning (DSP) is a severe human illness caused by the consumption of seafood
contaminated with lipophilic toxins produced by marine dinoflagellates. Okadaic acid is the lead DSP
toxin, but an increasing number of related compounds have been isolated and their biological and toxic
activities remain in most cases undetermined. The widespread distribution of these toxins in seafood has
caused increased concern due to the threat to public health and has stressed the need for appropriate
detection methods and toxicological studies to evaluate the potential risk for human health when they
enter into the food chain. DSP toxins used in this study (> 95% purity) were obtained from clonal
cultures of the dinoflagellate Prorocentrum belizeanum after extraction and chromatographic
purification. Male mice were used in this study. Each specimen was randomly assigned to be
administered one of seven different doses (1 to 13 micrograms/mice) of toxin via a single intraperitoneal injection. Each concentration and the control were repeated ten times. 24 hours after the
injection, animals were euthanized and brain, heart, liver and adipose tissue from each animal were
biopsied and immediately stored a -80oC. 1H NMR spectroscopy of the aqueous-soluble extracts of each
tissue have been performed on a Bruker Avance III 600 spectrometer. The aim of this study is to analyse
the acute effects of different DSP toxin concentrations in different tissues using animal models.
Therefore, different doses (1 to 13 micrograms/mice) of toxin were administered to mice via a single
intra-peritoneal injection. Subsequently, lethal dose (LD50) values for a non-regulated/no-controlled
toxin (7-DOA) were determined and found to be very similar to that of the lead toxin okadaic acid.
Untargeted metabolomics of mice brain, heart, liver, and adipose tissue aqueous-soluble extracts were
analysed by >1</sup>H- NMR using standard 1D solvent suppression, NOESY and CPMG pulse sequences.
Principal component analysis of the spectra shows separation upon injection of different toxin
concentration. Metabolic profiling of mice tissues showed changes in metabolite concentrations, which
refer to increasing toxin concentration that may be related with disruption of different metabolic
pathways by inhibition of protein phosphatases. This is the first NMR metabolic profiling study about the
toxicological effects of the okadaic acid class of toxins
129
Título: Direct stereoselective synthesis of enantiomerically pure anti-β-amino
alcohols
Autores: Gastón Silveira-Dorta, Victor S. Martín, José M. Padrón
Tipo de presentación: Poster
Resumen: β-Amino alcohols have received much attention in the scientific community due to they can
be used as chiral ligands in asymmetric synthesis, as chiral synthons in the synthesis of natural products,
as well as in the synthesis of molecules with biological interest. An important class of amino alcohols are
the sphingolipids (SLs) represented by sphinganine, which show an anti-2S-3R configuration (Scheme 1).
Another relevant group of long-chain amino alcohols are the 1-deoxySLs such us spisulosine (Scheme 1).
It was initially a promising antiproliferative agent against diverse human tumor cell lines. However
clinical studies were discontinued in phase I. In the literature, there are many SLs reported with
antiproliferative activity, and the number is still growing.
130
Due to, the SLs are associated with bioactive properties, and as part of our interest in the synthesis of
nitrogen-containing bioactive molecules. The aim of this work was to develop a more versatile and
efficient one-pot methodology for the synthesis of functionalized anti-β-amino alcohols based on the in
situ DIBAL-H reduction of α-(N,N-dibenzylamino)benzyl esters to their corresponding aldehyde, followed
by the sequential addition of commercially available Grignard reagent. In order to obtain new SLs
analogues and test their antiptroliferative activity. To demonstrate the versatility of this methodology
spisulosine and sphinganine were synthetized in two steps from α-(N,N-dibenzylamino)benzyl esters of
alanine.[1]
Scheme 1. Scope of one pot procedure and synthetic application of natural products.
Aknowledgments: Co-financed by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish MINECO (CTQ2011-28417-C0201 and Instituto de Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. thanks the EU Social Fund (FSE) and the Canary
Islands ACIISI for a predoctoral grant and the funding granted to Universidad de la Laguna.
References:
[1] Gastón Silveira-Dorta, Osvaldo J. Donadel, Victor S. Martín, José M. Padrón, J. Org. Chem. 2014, 79,
6775.
Título: Antiplasmodial activity and computacional studies of new biflavonoid
derivatives.
Autores: Ángel Amesty Arrieta, Juan Manuel Amaro Luis, Ana Estévez-Braun
Tipo de presentación: Poster
Malaria is a major global disease caused by parasites of the genus Plasmodium mainly affecting people
living in the least developed countries. In 2012, more than 200 million cases of malaria were reported,
resulting in approximately one million deaths. Plasmodium falciparum infection is the biggest cause of
mortality although other malarias contribute significantly to the considerable humanitarian and
economic burdens in malaria endemic regions. Because of parasites have developed resistance to all
historically used antimalarials, and in the absence of effective antimalarial vaccines, low molecular
weight antimalarial drugs are important weapons against the disease. In this sense the bisflavonoid
sciadopitysin isolated from Retrophylum rospigloisii presents a high antiplasmodial activity against F-32
Tanzania (chloroquine sensitive) strains of Plasmodium falciparum. From this natural biflavonoid a series
of derivatives were prepared in order to evaluate the role of the different substituents in the activity. In
this communication we report the results obtained and we also include molecular computacional
studies.
131
Título: Stereoselective domino synthesis of antibacterial dihydropyran
embelin derivatives.
Autores: Pedro Martín Acosta, Rosalyn Peña, Ana Estévez-Braun.
Tipo de presentación: Póster
Embelin (2, 5-dihydroxy-3-undecyl-[1,4]benzoquinone) (1) is found to be the active principle of the
species Embelia ribes. This compound displays many biological activities, including antitumor,
antihelmintic, antifertility, analgesic, anti-inflammatory and antibacterial effects. All these
bioactivities make embelin an interesting scaffold for medicinal chemists. Herein, we report the
synthesis of new embelin derivatives following a direct and highly efficient approach based on a domino
Knoevenagel intramolecular hetero Diels-Alder reaction from natural embelin (1) using unsaturated
aliphatic and aromatic aldehydes such as O-prenyl and O-propargyl salicylaldehydes in the presence of
organocatalysts (EDDA or L-proline). Some of the obtained compounds were active and selective against
Gram-positive bacteria, including multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates.
132
Título: Antitumor activity of new sp2-iminosugars: influence of the
configurational pattern and the aglycone nature
Autores: Rita Gonçalves-Pereira, Elena M. Sánchez-Fernández, Gabriela B.
Plata, José M. Padrón, Terry D. Butters, José M. García Fernández, Carmen
Ortiz Mellet
Tipo de presentación: Poster
Resumen: Cancer, one of the leading causes of mortality worldwide, is a group of diseases in which
tumor cells not only divide uncontrollably, but also they can invade adjacent healthy organs and tissues
generating new sources of growth. Since a typical feature of malignant transformations is the aberrant
glycosidation of N-glycoproteins, selective inhibitors of the endoplasmic reticulum (ER) neutral αglucosidases I and II, involved in the early stages of N-glycoprotein biosynthesis, have attracted special
attention for the development of anticancer glycotherapies.[1] In the last few years our research group
has reported that bicyclic nojirimycin derivatives that incorporate pseudoamide functionalities (sp2iminosugars) along with lipophilic aglycons resulted in amphiphilic compounds that exhibited high αanomeric selectivity in the inhibition of glucosidases.[2] Interestingly, the S- and C-octyl glycosides (2
and 3, Figure 1) inhibited breast cancer cells proliferation by inducing cell cycle arrest and apoptosis
specifically in tumor cells.[3] However, the advanced hypothesis of inhibition of -glucosidase being at
the origin of the anticancer activity of the sp2-iminosugars must be taken with caution as recent studies
have revealed that these pseudoglycosides derivatives do not inhibit the human ER α-glucosidases I or II.
With the aim of getting an insight into the mechanism of action of the sp2-iminosugars against cancer,
we present in this communication a library of new sp2-iminosugar-type nojirimycin analogues with
different configurational pattern (gluco, manno and galacto) and different pseudoaglyconic substituents
(4). Their glycosidase inhibitory profile against a series of glycosidases and a preliminary evaluation of
their antiproliferative activity in several human tumor cell lines will also be presented.
Figure 1. Chemical structures of nojirimycin (1) and of the sp2-iminosugar analogues evaluated as
glycosidase inhibitors and as antitumor agents (2-4)
133
Acknowledgements: We thank the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2013-44021R,
CTQ2010-15848), the Plan Andaluz de Investigación (CTS-7282, FQM-1467) and the European Union
Seventh Framework Programme (FP7-People-2012-CIG) grant agreement number 333594.
References
1. M. M. Fuster et al., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5, 526–542.
2. E. M. Sánchez-Fernández, et al., Chem. Commun., 2010, 46, 5328-5330.
3. G. Allan, et al., PLoS One, 2013, 8(10), e76411.
Título: Synthesis and antiproliferative activity of quinoline derivatives
Autores: María Victoria GiI, Verónica Luque-Agudo, Emilio Román, José
Antonio Serrano, José M. Padrón
Tipo de presentación: Poster
Resumen: Quinoline is a heterocyelic aromatic compound with a number of derivatives having
pharmacological interest. Thus, some of these compounds have been used as antimalarial, antibacterial,
antifungal and anticancer agents. Despite this, there are few examples in whieh quinoline derivatives
eontain a carbohydrate moiety; therefore, given the importance of these substances in biological
processes, they have always been considered attractive for drug design, being currently a research field
of great interest [1].In this communication, we describe the one-pot cascade aza-Miehael-Henry
dehydration reactions of amino benzaldehydes 2 or 3 with sugar-derived nitroalkenes 1a or 1b. These
processes were carried out at 70-80 ºC in the absence of solvent, with neutral alumina [2] as catalyst
under magnetic stirring. After reaction times of 8-48 h, 1,2-dihydroquinolines 4-7 were isolated in
moderate to high yields. Concerning stereochemistry, the reaction with 1 a proceeded in a completely
stereoselective way, leading to 4a or 6a, whereas 1b gave mixtures of 4b+5b or 6b+7b, in 1:1.3
respective ratios for the both cases. Assignments of the absolute configurations at C2 are proposed on
the basis of the preferential attack from the amino group at the less-hindered face of the nitroalkenes
(C1-si for 1a and C1-re for 1b) in their presumably most stable conformers.
a) D-galacto-(CHOAc)4-CH20Ac
b) D-manno-(CHOAc)4-CH20Ac
Oxidative treatment of compounds 4-7 with wet silica gel, sodium dichromate and sodium bisulfite [3]
at room temperature led to their corresponding 3-nitroquinolines 8 or 9. Yields were moderate to high,
and times were less than three hours.
Antiproliferative activities [4] were tested for all the new compounds here deseribed, as well as for
some of their corresponding deaeetylated derivatives. They showed moderate GI50 values against
tumoral cell lines A549 (non-small cell lung), HBL-100 (breast), He-La (cervix), SW1573 (non-small cell
lung), T-470 (breast) and WiDr (colon).
In summary, with an easy workup and by using mild reaction conditions, we have prepared several 1,2dihydroquinolines and 3-nitroquinolines with neutral alumina as catalyst.
Acknowledgements: We acknowledge financial support of this work by Gobierno de Extremadura-Ayuda
a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER (Grant GR15022). We also thank the Plan de Iniciación a
la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 of the University of Extremadura for a
fellowship to Verónica Luque-Agudo.
References
1. Peter H. Dobbelaar, Cecilia H. Marzabadi, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 201-204.
2. R. Ballini et. al., Green Chem., 2005, 7, 825-827.
3. J. A. Damavandi et. al., Synth. Commun., 2001, 31, 3183-3187.
4. a) A. Monks et. al., J. Natl. Cancer Inst., 1991, 83, 757-766: b) P: Miranda et. al., ChemMedChem,
2006, 1, 323-329.
134
Título: Efecto antiproliferativo de los anestésicos locales sobre líneas
celulares de tumores sólidos humanos
Autores: Fernando Cassinello, José M. Padrón, Mercedes Del Olmo, Verónica
López Pérez, Ana Zapardiel, Natalia Hernández Ingelmo
Tipo de presentación: Comunicación oral
Resumen:
Introducción/Objetivos: Algunos estudios retrospectivos asocian la utilización de diferentes técnicas
anestesia loco-regional con una reducción significativa de la recidiva tumoral y un aumento de la
supervivencia en algunos tumores como mama, melanoma, colon o próstata. En cirugía de melanoma se
observó una recurrencia un 40% mayor si se aplicaba una anestesia general frente a una local (1). En un
análisis retrospectivo se observó que el añadir un BPV reducía las recidivas y aumentaba de forma
significativa la supervivencia en cirugía de cáncer de mama (2). Planteamos un estudio in vitro para
confirmar el efecto antiproliferativo de los anestésicos locales y estimar las GI50.
Materiales y métodos: La actividad antiproliferativa fue evaluada mediante el protocolo SRB (3), frente
a un panel de líneas celulares de tumores sólidos humanos compuesto por las líneas celulares siguientes:
A549 (pulmón), HBL-100, HeLa (cervix), SW1573 (pulmón), T-47D (mama), y WiDr (colon).
Resultados: La actividad biológica, expresada como GI50, fue de 0.06-0.19 mM para la tetracaína y 1-6
mM para el resto de anestésicos ensayados (procaína, prilocaína, mepivacaína y lidocaína).
Conclusiones: Los anestésicos locales tienen efecto antiprolifarativo sobre líneas celulares de tumores
sólidos humanos. El efecto antiproliferativo parece corelacionarse con la potencia y liposolubilidad.
Agradecimientos:
Co-financiado
por
la
Unión
Europea
Research
Potential
(FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
Referencias:
1. Schlagenhauff B, Ellwanger U, Breuninger H, Stroebel W, Rass‐ ner G, Garbe C. Prognostic impact of
the type of anaesthesia used during the excision of primary cutaneous melanoma. Melanoma Res.
2000;10:165‐9.
135
2. Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, Sessler DI. Can anesthetic technique for primary
breast cancer surgery affect recurrence or metastasis? Anesthesiology. 2006;104:660‐4.
3. Miranda PO, Padrón JM, Padrón JI, Villar J, Martín VS. Prins-type synthesis and SAR study of cytotoxic
alkyl chloro dihydropyrans. ChemMedChem. 2006, 1, 323-329.
Título: Fecal biomarkers in human evolution
Autores: A. Sistiaga, C. Mallol, R. Wrangham, J. Rothman, B. Galván and R. Summons.
Tipo de presentación: Póster
Resumen: The significance of meat-eating is central to understanding the evolution of our species.
While considerable evidence indicates that the ancestral line giving rise to humans was strongly
herbivorous, little is known about when meat became sufficiently important in the diet to influence
human biology. An increasing use of meat possibly led to human digestive anatomy differing from that of
other great apes. However, approaching the evolution of the digestive system is difficult because soft
tissue leaves no fossil record.
5th Annual ESHE Meeting
September 10-12, 2015 - London, UK
Título: Advances in Microstratigraphic Dissection of Archaeological Palimpsests:
The formation of a combustion feature from El Salt Middle Palaeolithic Site (Alicante,
Spain)
Autores: C. Mallol, A. Sistiaga, D. Cabanes, A. Rodríguez, C. Hernández, B. Galván.
Tipo de presentación: Póster
Título: What’s in a meal? Assessing proportions of plant and meat intake in Paleolithic
diets through faecal biomarkers
Autores: A. Sistiaga, C. Mallol, R. Wrangham, B. Galván, J. Rothman, R. Summons.
Tipo de presentación: Póster
136
XI Congreso de estudiantes de la Sección de Química de La Universidad de
La Laguna (13, 14 y 15 de abril de 2015)
PRIMEROS RESULTADOS DEL ESTUDIO FITOQUÍMICO DEL MACROALGA Laurencia catarinensis
Autores: Adrián Morales Amador, Margarita González-Tijera, Alberto J. Martín-Rodríguez,
José J. Fernández, Manuel Norte y María L. Souto
BÚSQUEDA DE MOLÉCULAS BIOACTIVAS: RESULTADOS PRELIMINARES DEL ANÁLISIS
ESTRUCTURAL Y FARMACOLÓGICO DEL EXTRACTO EN ACETATO DE ETILO DE Pseudonocardia
sp
Autores: Rosalía González Brito, Ana R. Díaz-Marrero, José M. Padrón, José J. Fernández,
Manuel Norte
MICROORGANISMOS DE ORIGEN MARINO COMO FUENTE DE NUEVAS SUSTANCIAS BIOACTIVA
Autores: Rosalía González Brito, Ana R. Díaz-Marrero, José M. Padrón, José J. Fernández,
Manuel Norte
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS QUINÓNICOS BIOACTIVOS
Autores: Priscila López Rojas, Ana Estévez Braun
SÍNTESIS MULTICOMPONENTE DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS
BIOACTIVOS DE EMBELINA
Autores: Pedro Martín Acosta y Rosalyn Peña, Ana Estévez-Braun
FORMACIÓN DE DERIVADOS DE BODIPYs FLUORESCENTES UTILIZANDO VITAMINA C
Autores: Diego M. Monzón, Romen Carrillo y Víctor S. Martín
OLUMINISCENCIA EN LA COMUNICACIÓN CELULAR BACTERIANA
137
Autores. Alberto J. Martín-Rodrígueza y Sergio J. Álvarez-Méndezb, Celina García, David
Tejedor, Víctor S. Martín y José J. Fernández
OXIDACIONES CON AIRE PROMOVIDAS POR ASCORBATO
Diego M. Monzón y Gastón Silveira Dorta; Romen Carrillo
DISEÑO PARA LA SÍNTESIS DE NUEVOS ANÁLOGOS DE COMPUESTOS ANTILEUCÉMICOS BASADOS
EN ESTRUCTURAS PRESENTES EN PRODUCTOS NATURALES
Marta Fariña Ramos, Celina Garcíaa y Ignacio
PRIMEROS RESULTADOS DEL ESTUDIO FITOQUÍMICO DEL MACROALGA Laurencia catarinensis
Adrián Morales Amador,a Margarita González-Tijerab y Alberto J. MartínRodríguez
José J. Fernández, Manuel Norte y María L. Souto
CAPSULAS MOLECULARES DE CALIXARENO PARA LA ENTREGA DE FÁRMACOS
Marcelle D. Perretti, Romen Carrillo
138
13. TESIS DOCTORALES DEFENDIDAS EN 2014
139
140
Lectura de Tesis Doctoral
Búsqueda y obtención de entidades
quinónicas bioactivas
Sandra M. Oramas Royo
Viernes 4 de Diciembre de 2015, 11:30 h
Salón de Actos IUBO Antonio González
141
14. PREMIOS Y RECONOCIMIENTOS
Premio GEPRONAT 2014 A LA INNOVACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN
QUÍMICA DE PRODUCTOS NATURALES al Dr. D. Antonio Hernández
Daranas.
El Dr. Antonio Hernández Daranas estudió farmacia en la Universidad de La
Laguna, donde también realizó su tesis en el campo de los productos naturales
de origen marino. Además, ha trabajado en laboratorios de las Universidades
de Rhode Island, Leeds y el Imperial College London. A lo largo de su
trayectoria ha publicado más de 50 trabajos de investigación. Actualmente
trabaja como investigador contratado en el Centro de Investigaciones
Biomédicas de Canarias donde estudia la estructura y bioactividad de
metabolitos marinos utilizando RMN y profiling metabólico.
http://www.redpronat.es/index.php?option=com_content&view=category&layout=bl
og&id=43&Itemid=63&lang=es
Entrega de Premios en la Bienal de Química de La Coruña 2015
142
Open Innovation Drug Discovery
(OIDD)
Reconocimiento a la Dra. D. Ana Estevez-Braun por:
“Outstanding Continuous Cotribution to Comopound
Screening Award”
“El programa se basa en la creencia de que la industria, las
instituciones de investigación y académicas comparten un deseo
común de avanzar en la ciencia innovadora como una manera de
ayudar a mejorar la vida de las personas de en el mundo. Los
desafíos médicos de nuestro tiempo son demasiado complejos
para "ir por libre", y es crítico reunir, a través de asociaciones y
colaboraciones, diverso talentos científico y capacidades,
encontrar los mejores resultados posibles para las personas que
servimos”.
143
15. PROGRAMAS DE POSGRADOS, MÁSTERES, TÍTULOS PROPIOS
Y
PROGRAMAS
DE
DOCTORADO
IMPARTIDOS,
ORGANIZADOS O PROMOVIDOS POR EL INSTITUTO
En los diferentes Grupos de Investigación que componen el Instituto Universitario de
Bio-Orgánica Antonio González se llevan a cabo investigaciones para los Trabajos Fin
de Master y/o Asignaturas de Iniciación a la Investigación de los Programas de Oficiales
de Master Univeristario de la Universidad de La Laguna que se relacionan:
Master en Química
http://www.ull.es/view/master/mquimica/Inicio/es
Master en Biotecnología
http://www.masteres.ull.es/view/master/biotecnologia/Inicio/es
Master en Biomedicina
http://www.masteres.ull.es/view/master/biomedicina/Inicio/es
Master en Biología Marina: Biodiversidad y Conservación
http://www.ull.es/view/master/biologiamarina/Inicio/es
144
Los miembros del Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González participan
también en los siguientes programas de doctorado de la Universidad de La Laguna
Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química
http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/15760
23
Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas
http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/15760
23
145
16. ORGANIZACIÓN DE CONFERENCIAS, CONGRESOS,
SEMINARIOS Y JORNADAS DE DIVULGACIÓN
Colaboración con la Semana Ciéntífica “Antonio González”
http://www.ull.es/view/departamentos/quimicaorganica/Actividades/es
146
http://fg.ull.es/primeraferia/
Otras actividades organizadas y/o celebradas en el Centro
Título: “Jornadas de Puertas Abiertas al IUBO-AG ”
Tipo de actividad: A lo largo de todo el año 2015 se han realizado visitas educativas por
parte de los alumnos de Institutos y Centros de enseñanza media a las instalaciones
del IUBO-AG. Los alumnos visitantes han efectuado un recorrido por diferentes grupos
de investigación donde toman contacto con las tareas y líneas de trabajo de los
mismos.
Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Adriana Rodríguez Hernández, 10/04/2015
Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Marialbert Acosta Herrera, 06/11/2015
147
17. CURSOS,CONFERENCIAS Y SEMINARIOS IMPARTIDAS
Curso: Química Teórica para Químicos Orgánicos.
Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina
Del 19 al 23 /04/2015
Dr. D. Miguel A. Ramírez Muñoz
Conferencia: La Química teórica en el contexto del Laboratorio de Sñintesis
Orgánica
Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina
23 de octubre de 2015
Dr. D. Miguel A. Ramírez.
Conferencia: Aplicaciones de la RMN al análsisi cuantitativo y metabonómica.
PharmaMar S.A. Madrid
Mayo de 2015
Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas
Conferencia:Toxinas marinas y herramientas farmacológicas: estructuras en
disolución.
Universidad de La Coruña
Mayo de 2015
Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas
Curso: Curso práctico-avanzado de RMN
Servicios Generales de Apoyo a la Investigación - Universidad de La Coruña
Julio de 2015
Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas
Curso: Curso Intensivo de Productos Naturales
Universidad Nacional de San Agustin. Facultad de Química. Arequipa
Marzo de 2015
Dr. D. Manuel Norte Martín
148
Conferencia: Poliéteres de Origen Marino: Un caso de biodiversidad Estructural
Universidad de Antofagasta: Facultad de Química. Reunión Puesta en Marcha de
Convenio entre la ULL y la UANTOF
Marzo de 2015
Dr. D. Manuel Norte Martín
Conferencia: Toxinas Polietéreas de Dinoflagelados
Universidad de Concepción
Marzo de 2015
Dr. D. Manuel Norte Martín
Conferencia: La Química y la calidad de vida.
Colegio La Salle – San Ildefonso. Santa Cruz de Tenerife
Febrero de 2015
Dr. D. josé Antonio Palenzuela
149
18. CONVENIOS DE COLABORACIÓN
El INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ
estableció durante el año 2015 los contacto para la realización de un
convenio específico de colaboaración con la UNIVESIDAD VERACRUZANA
(VERACRUZ, MÉXICO) que lleva por título:
BÚSQUEDA DE METABOLITOS BIOACTIVOS PROCEDENTES DE DISTINTOS
ECOSISTEMAS
DE
VERACRUZ:
AISLAMIENTO,
ELUCIDACIÓN
ESTRUCTURAL Y ESTUDIO CONFORMACIONAL
Este proyecto se desarrolla entre la Universidad de La Laguna y la
Universidad Veracruzana a través de grupos pertenecientes al Instituto
Universitario de Bio-Ogánica Antonio Gonzélez (ULL) y al Insituto de
Ciencias Basicas, Laboratorio de Alta Tecnología de Xalapa (LATEX) y la
Facultad de Bioanálisis (UV). El estudio se orineta a macro y
microorganimos tanto terrestres como marinos recolectados en México.
150
El INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ
estableció durante el año 2015 los contacto para la realización de un
convenio específico de colaboaración con la UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN
JUAN (UNSJ-ARGENTINA) que lleva por título:
ESTUDIO DE PRODUCTOS NATURALES Y DERIVADOS CON POTENCIAL
BIOACTIVIDAD
En este convenio, continuación del anterior, se pretende la preparación de
derivados a partir de productos naturales abundantes en especies endémicas
de Argentina. A modo de ejemplo entre estos compuestos se menciona la
benzoquinona natural embelina, candimina y otros alcaloides obtenidos de la
familia Amaryllidaceae, así como también algunos terpenos. Por otra parte,
algunos de los productos obtenidos en serie, serán evaluados en algunos
ensayos de bioactividad por el grupo de la Universidad de San Juan. También
se pretende obtener nuevos productos naturales utilizando la vasta e
inexplorada flora del noroeste argentino.
151
CONCIERTO ESFÉCIFICO DE COLABORACIÓN PARA LA FORMACIÓN EN
CENTROS DE TRABAJO ENTRE EL INSTITUTO DE ENSEÑANZA SECUNDARIA
CÉSAR MANRIQUE Y EL INSTUTUO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA
ANTONIO GONZÁLEZ DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
El objetivo del concierto específico de colaboración es la realización coordinada del
programa formativo del módulo profesional de FCT entre el centro docente y la
entidad colaboradora con el fin de que el alumnado que cursa enseñanzas de
formación profesional lleve a cabo adecuadamente dicho módulo en el centro de
trabajo, de acuerdo con el currículo estableciodo y el perfil profesional que deben
alcanzar este alumnado.
CONCIERTO ESFÉCIFICO DE COLABORACIÓN PARA LA FORMACIÓN EN
PRÁCTICAS ENTRE EL INSTITUTO DE FORMACIÓN PROFESIONAL
MARÍTIMO PESQUERO DE TENERIFE Y EL INSTUTUO UNIVERSITARIO DE
BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
Al igual que en el concierto antrioremente descrito, en este caso el objetivo del
concierto específico de colaboración es la realización coordinada del programa
formativo del módulo de prácticas externas entre el centro docente IFMPT y la entidad
colaboradora IUBOAG con el fin de que el alumnado que cursa enseñanzas de
formación profesional práctica en nuestro Instituto.
En el siguiente enlace se puede obtener toda la información referente al centro con el
que se ha establecido la colboración:
http://www.gobiernodecanarias.org/opencms8/export/sites/agricultura/p
esca/.content/galerias/doc/formacion/sctenerife/Introduccion.pdf
152
19. TRABAJOS DE FIN DE GRADO Y FIN DE MASTER REALIZADOS
EN EL IUBO.
TRABAJOS FIN DE GRADO
Titulo: Síntesis de triazoles esteroidales mediante química clic.
Alumna: Soraya Paz Montelongo
Fecha: Junio 2015
Tutor: Jesús M. Trujillo Vázquez
Título: Síntesis de Estructuras Privilegiadas para el Diseño de Cápsulas
Moleculares para el Almacenamiento de CO2
Alumno: Rayco Schmeller Pérez
Tutor: Víctor S. Martín García
Titulo: Antiproliferative activity of novel acridone-based derivatives
Alumno: Lorena Cruz García
Tutor: José M. Padrón
Título: Metodología sintética enfocada a la preparación e productos
naturales. Alcaloides bicíclicos a través de cicloadiciones.
Alumno: Jorge Juan Cabrera Trujillo
Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela
Título: Synthesis of a library of 5,8-disubstituted indolizidines for
biologycal testing
Alumno: Marco Bassetto (Universidad de Padua, Italia)
Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela
Título: Síntesis de nanosensores ópticos
Alumno: Jesús Peyrac Estárico
Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela
153
Titulo: Síntesis Domino de compuestos quinónicos bioactivos
Alumno: Jasmina González Betancort
Tutora: Ana Estévez Braun
Fecha: Septiembre 2015
Título: Preparación de Complejos Metálicos a Partir de Ligandos
Bioactivos
Alumno: Raquel Pérez Acosta
Tutor: Ana Estévez Braun, Rita Hernández Molina
Fecha: Septiembre 2015
TRABAJO FIN DE MASTER
Título: Síntesis Química de Nuevos Análogos de Inhibidores Específicos
de la Tirosina Quinasa basados en Hidroxifenoles Naturales para el
Tratamiento de la Leucemia
Alumno: Marta Fariña Ramos
Tutores: Celina E. García González e Ignacio Brouard Martín
Título: Síntesis y Estudio In Silico Sobre Dianas Terapéuricas de
Compuestos Bioactivos a Partir de Estructuras Privilegiadas
Máster: Biomedicina
Alumno: Priscila López Rojas
Tutora: Ana Estévez Braun
Fecha: Julio 2015
154
20. OTRAS ACTIVIDADES
Sesión formativa sobre “Nuevas Funciones y Otras Novedades sobre SciFinder
Scholar”, impartida por la Dra. Miriam Plana, representante de CAS en
España, 11/02/2015.
Seminario de Investigación: “Bacterial Chemotasis”. Impartida por Dr. Tino
Krell, Estación Experimental del Zaidín, CSIC, Granada. Salón de Actos del
IUBO-AG, 6/03/2015.
Seminario de Investigación: “Filamentos del biso de mejillón: facilidades para
su cultivo y amenazas para su éxito”. Impartida por Dr. José MF. Babarro,
Instituto de Investigaciones Marinas, CSIC, Vigo. Salón de Actos del IUBO-AG,
27/03/2015.
Seminario de Investigación: “Nuevas aproximaciones a la administración de
fármacos: profármacos autoinmolativos y cápsulas moleculares como
trasportadores”. Impartida por Dr. Romen Carrillo, Dpto. Química Orgánica,
IUBO-AG, ULL, CIBICAN. Sala de Seminarios, Unidad de Farmacología,
10/04/2015.
Curso de Extensión Universitaria: “Alimentación alternativa: Complementos,
aditivos, plantas medicinales, alimentos sintéticos y del futuro”. Director: Dr.
José Manuel Padrón Carrillo, BioLab, IUBO-AG, ULL. Salón del Actos del IUBOAG, del 27/04/15 al 11/05/2015.
155
Participación en el Foro de Innovación de Canarias (Fi2), los días
22 y 23 de enero de 2015, celebrado en Tenerife Espacio de las
Artes (TEA).
156
Participación en la I Feria de Vocaciones Científicas y Profesionales
de Canarias, 16 y 17 de octubre en San Cristóbal de La Laguna.
157
21. RESUMEN ESTADÍSTICO
Personal Investigador
Personal en Formación
Personal de Administración y Servicios
Investigadores, Profesores Invitados
Proyectos de Investigación
 Proyectos Europeos
 Proyectos Plan Nacional
 Proyectos en colaboración con Iberoamérica
Publicaciones
 Publicaciones Internacionales
Participaciones en Congresos
Tesis Doctorales Defendidas en 2014
Trabajos Fin de Grado y Trabajos Fin de Master
Premios y Reconocimientos
Conferencias y cursos impartidos
Convenios de Colaboración
Número
30
46
6
18
17
4
8
4
53
52
83
5
10
2
9
4
158
MEMORIA ECONÓMICA
159
22. SUBVENCIÓN DEL CABILDO INSULAR DE TENERIFE
Subvención Nominativa 2014: 6.000,00 €
Concepto
Presupuesto
Gastos
Productos químicos y material de laboratorio
fungible
Reparación y mantenimiento de equipos
informáticos y equipos de laboratorio
(fungibles).
Gastos de conferencias
(pasajes, comidas con ponentes)
3.000 4.858,61
TOTAL …
6.000 6.000,00
2.000
948,05
1.000
193,34
160
23. SUBVENCIÓN DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
Crédito Asignado: 21.235,78 €
Decripción
Maquinaria, Instalación y Utillaje
Maquinaria, Instalación y Utillaje
Mobiliario y Enseres
Material de Oficina.
Ordinario no Inventariable
Material de Oficina.
Material Informático
Suministros. Productos Alimenticios
Suministros. Material de Ferretería
Suministros. Otros Suministros
Suministros. Material Eléctrico
Suministros. Material de Laboratorio
Comunicaciones Postales
Primas de Seguros. Otros Riesgos
Reuniones y Conferencias
Concepto
Importe
203.00
213.00
215.00
220.00
991,56
2.737,97
2.711,81
1.807,10
220.04
20,80
221.05
221.07
221.09
221.10
221.11
222.01
224.09
226.06
12,30
519,02
8.261,75
483,00
280,52
291,61
309,71
308,63
TOTAL CAP. II
Mobiliario y Enseres
Equipos para Procesos de la Información
TOTAL CAP. IV
TOTAL
18.735,78
625.00
626.00
1.965,00
535,00
2.500,00
21.235,78
161
Este Centro de la Universidad de La Laguna cuenta con la colaboración del Cabildo
Insular de Tenerife para coadyuvar a los gastos corrientes generados por su
funcionamiento.
162