Factores de riesgo de aparición de esquizofrenia

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REVISIONES
Factores de riesgo de aparición
de esquizofrenia
R. Coronasa, F.J. Arrufatb, C. Domènecha y J.V. Cobob
aMédicos
residentes. bMédicos adjuntos. Servicio de Psiquiatría. Corporació Hospitalària Parc Taulí. Sabadell.
INTRODUCCIÓN
Uno de los grandes problemas que nos encontramos al
hacer una revisión sobre las diferentes causas de la esquizofrenia es que todavía no sabemos exactamente a
qué nos referimos cuando hablamos de esta enfermedad.
Por tanto, es una difícil tarea buscar el porqué de una
entidad que aún no hemos delimitado con precisión. Esta dificultad no es nueva; de hecho, la disertación sobre
los límites de la esquizofrenia se remonta a los psiquiatras clásicos. Así, Kahlbaum1 postuló el paradigma Bonhoeffer, en el que razonaba que entidades clínicas idénticas no tienen por qué compartir la misma etiología, y
su evolución puede ser totalmente diferente. Por tanto,
en el caso de las psicosis, este autor distinguió entre las
que tenían una causa orgánica (exógena) y las de origen
endógeno, sugiriendo que posiblemente existía más de
una sola forma de lo que llamamos esquizofrenia.
En cambio, Crow 2 sugirió que la esquizofrenia, el
trastorno esquizoafectivo y las enfermedades del ánimo
formaban parte de un mismo continuum, y creía que las
entidades patológicas individuales no existían como tales, sino que obedecían a variaciones naturales en una o
más dimensiones, que producían las alteraciones clínicas observadas, pero que, a la sazón, derivaban de un
déficit genético común, localizado en una región de los
cromosomas sexuales.
En 1962, Meehl introdujo el concepto de esquizotaxia52 para describir la predisposición genética a la esquizofrenia, y propuso que los individuos esquizotáxicos desarrollarían esquizotipia o esquizofrenia dependiendo de circunstancias ambientales. El concepto de
esquizotipia fue adoptado por la nomenclatura psiquiátrica (refiriéndose al trastorno esquizotípico de la personalidad), pero no así el de esquizotaxia, que quedó asociado al sustrato premórbido de la esquizofrenia, pero
no a un síndrome clínico determinado.
Correspondencia: Dr. R. Coronas.
Servicio de Psiquiatría. Corporació Hospitalària Parc Taulí.
Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell. Barcelona.
Correo electrónico: rcoronas@cspt.es.
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Este debate sigue vigente en nuestros días. Andreassen3 ha propuesto la distinción entre síntomas positivos,
negativos y mixtos, con el fin de estudiar más homogéneamente los diferentes subtipos de esquizofrenia y sus
correlatos biológicos. En definitiva, el hecho de que hoy
persistan intentos de alcanzar una clasificación adecuada de esta enfermedad redunda en la necesidad de alcanzar una mayor integración entre los datos nosológicos y
biológicos, y de ahí el interés de una nueva revisión sobre las causas de la esquizofrenia.
FACTORES GENÉTICOS
A comienzos del siglo XX había cierto consenso entre
los fundadores de la psiquiatría moderna respecto a que
la esquizofrenia era una enfermedad hereditaria. En los
años veinte destacaron los estudios genéticos sistemáticos de Luxenberger y Rudin, de la escuela de Munich.
Entre 1945 y los años sesenta, con el predominio de las
teorías psicoanalíticas en los Estados Unidos, decayó el
interés por los estudios genéticos en esquizofrenia. Sin
embargo, nunca se ha discutido que la esquizofrenia es
una enfermedad que se presenta con más frecuencia entre los familiares de esquizofrénicos que en la población
general. A pesar de ello, identificar las bases biológicas
y, en última instancia, moleculares de esa herencia se ha
convertido en un problema difícil de resolver, a pesar de
los enormes avances de la biología molecular en los últimos años. Los resultados obtenidos en este campo han
sido, cuanto menos, frustrantes. Mientras se han ido
identificando los genes responsables de algunas enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Huntington, las psicosis siguen apareciendo inescrutables para la
genética molecular.
La contribución de los genes al origen de la esquizofrenia está bien establecida en función de estudios de
agregación familiares de adopción y de gemelos. Sabemos que el riesgo para padecer esquizofrenia se incrementa en función del número de genes compartidos con
la persona afectada. Este hecho se refleja en la tabla 14.
En el terreno de la investigación, de todos los factores
de riesgo reconocidos en la esquizofrenia el más importante sigue siendo tener un familiar de primer grado
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TABLA 1. Riesgo de esquizofrenia en familiares
de esquizofrénicos4
Genes compartidos
12,5%
25%
50%
100%
Población general
Primos hermanos
Tíos
Sobrinos
Nietos
Medio hermanos
Padres
Hermanos
Hijos
Gemelos DZ
Gemelos MZ
Riesgo de esquizofrenia (%)
1
2
2
4
5
6
6
9
13
17
48
Modificado de Fañanás et al, 1998.
afectado por la enfermedad. Es interesante constatar que
entre los familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos, respecto a familias control, se ha descrito un
riesgo incrementado de padecer trastornos del espectro
esquizofreniforme, que parecen cosegregar con la predisposición a la esquizofrenia. Algunos trabajos5,46 han
descrito también un exceso de psicosis afectivas, como
el trastorno bipolar, entre los familiares de pacientes esquizofrénicos.
Los primeros estudios de adopción llevados a cabo en
los años cincuenta constataron muy pronto que la herencia y la segregación en familias de esquizofrénicos eran
debidas a factores biológicos. Demostraron que el riesgo
de esquizofrenia era mucho más elevado entre los hijos
de enfermos esquizofrénicos dados en adopción que entre los hijos, también adoptados, de padres sanos6. Asimismo, la probabilidad de encontrar esquizofrenia entre
los familiares biológicos de individuos adoptados era
mucho mayor en el caso de que el adoptado hubiera desarrollado esquizofrenia.
Sólo un 20% de los esquizofrénicos presenta antecedentes familiares de esquizofrenia en familiares de primer grado, y el 37% de los pacientes posee historia familiar de esquizofrenia8. Además, el modelo de segregación familiar de la esquizofrenia no se adapta a ningún
modelo mendeliano de herencia (herencia compleja). Se
han postulado diferentes modelos genéticos9 de transmisión, desde un gen único de penetrancia incompleta o
expresividad fenotípica variable, un modelo poligénico
(en el que sería necesario el efecto combinado de varios
genes para expresar el fenotipo) o la existencia de una
heterogeneidad genética, es decir, que un mismo fenotipo podría estar causado por diferentes alteraciones genéticas, o incluso que estemos ante distintos trastornos,
unos con base más genética y otros en los que predominen los factores ambientales.
Se han invertido grandes esfuerzos en genética molecular para la búsqueda de los genes de la esquizofrenia,
y en los últimos años se han desarrollado nuevas técni-
cas de investigación7, como la hibridación in situ fluorescente (FISH), que permite detectar pequeñas deleciones u otras anomalías en los cromosomas, la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), o los métodos de secuenciación y tipificación fluorescentes semiautomáticos, pero los resultados siguen siendo muy pobres. Los
estudios de ligamiento han llegado a describir centenares de regiones de interés en el genoma. A pesar de todo, parece ser que los cromosomas 6, 8, 10, 13 y 22, serían los más replicados desde diferentes estudios9,47,59,64,
pero no ha sido secuenciado un gen o genes que podamos relacionar con la enfermedad.
En concreto, en la región q11-13 del cromosoma 22
se han hallado posibles genes candidatos relacionados
con las proteínas que regulan la función presináptica48,
y el riesgo relativo de esquizofrenia en adultos con síndrome velo-cardio-facial, relacionado con alteraciones
cromosómicas en la región q11.2 del cromosoma 22, es
superior al de la población general49. Destacan también
las anomalías en los cromosomas sexuales, que llegan a
describirse con una frecuencia hasta seis veces superior
a la de la población general50.
Por el momento, entre otros muchos genes estudiados,
parece haberse descartado la asociación con polimorfismos situados en el gen para la dopamina β-hidroxilasa10, y en los genes para los receptores serotoninérgicos
5HT2A, 5HT2C y los dopaminérgicos D3 y D4. Algunos estudios sugieren una relación entre la respuesta clínica al tratamiento con clozapina y la varabilidad genética del 5HT2A11. En los pacientes de raza blanca con
esquizofrenia se han encontrado cocientes más elevados
del gen HLA-DR4, y en los japoneses, razones más elevadas del gen HLA-DRB118.
Todas estas dificultades han llevado a algunos
autores12 a considerar que el progreso de la biología molecular y la epidemiología genética no se ha correlacionado con un desarrollo equivalente en las descripciones
fenotípicas, y se ha postulado la identificación de formas más homogéneas de la enfermedad a través del estudio de un “síntoma candidato” que permita identificar
características clínicas muy específicas que tengan mayor probabilidad de asociarse con un genotipo determinado. Hay ejemplos de otras enfermedades de las que se
ha hallado la base genética mediante un síntoma candidato: se identificó en el melanoma un gen con efecto
pleiotrópico utilizando como marcador cuantitativo el
tamaño del nevus13. Cuando se restringió el estudio del
cáncer de colon a los casos con poliposis extrema, se
encontró que la transmisión seguía un patrón autosómico simple, y se pudo clonar el gen responsable14.
También se ha propuesto la búsqueda de endofenotipos, es decir, rasgos que se asocian con la expresión de
una enfermedad y que se cree que representan la susceptibilidad genética del trastorno, estando presentes entre
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familiares de los enfermos que no sufren dicha enfermedad. Así15, se identificó un factor de susceptibilidad genética en la epilepsia mioclónica juvenil cuando los investigadores seleccionaron un rasgo subclínico (un EEG
anormal) como endofenotipo de familiares no afectados,
para identificar la relación con el cromosoma 6. En el
caso de la esquizofrenia, los estudios de los familiares
no afectados han sugerido algunos fenotipos que podrían ayudar a la identificación de genes, como los déficit
atencionales, la memoria de trabajo, los déficit neuropsicológicos, los potenciales evocados, o las alteraciones
de movimientos oculares16. En concreto, los déficit en
el SPEM (smooth pursuit eye movements) en la esquizofrenia parecen ser más concordantes en los gemelos monozigotos que son discordantes para la esquizofrenia17.
FACTORES INMUNOVIRALES
Se ha encontrado asociación negativa entre la esquizofrenia y ciertas enfermedades de carácter autoinmune19,20, como la artritis reumatoide y el asma; por el
contrario, se ha observado que los esquizofrénicos tienen una frecuencia aumentada de enfermedades infecciosas (p. ej., tuberculosis). Se ha especulado que estos
hallazgos indican alguna alteración del sistema inmune,
posiblemente déficit, y que la esquizofrenia misma sería
una enfermedad causada por algún proceso infeccioso
que hubiera aprovechado esta “debilidad” inmunológica
para producir alteraciones en alguna fase del neurodesarrollo.
Uno de los hallazgos epidemiológicos más consistentes en psiquiatría ha sido que los enfermos de esquizofrenia tienen más probabilidad de haber nacido en los
meses de invierno y primavera. La explicación más
aceptada es la exposición a una infección viral in utero,
ya que muchas infecciones virales son más frecuentes
en invierno. Mednick21 et al examinaron los efectos de
sucesivas epidemias de gripe en pacientes daneses y
finlandeses, llegando a la conclusión de que aquellos
cuyas madres pasaron la gripe durante el segundo trimestre del embarazo, con el paso de los años acabaron
desarrollando muchos más casos de esquizofrenia que
aquellos cuya madre había tenido la gripe en otro trimestre, o no había sufrido esta infección. Este hallazgo
ha sido replicado por diversos autores22, y se cree que
la gripe materna puede contribuir a la etiología de una
subpoblación de esquizofrénicos. No se conoce el mecanismo último que desencadenaría esta enfermedad,
pero se ha especulado con la producción de anticuerpos
maternos contra el virus, que causarían lesiones en el
cerebro fetal.
Recientemente23 se han encontrado títulos elevados
de anticuerpos específicos contra el virus Borna (un vi118
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rus ARN frecuente en Extremo Oriente), en pacientes
esquizofrénicos y en las personas que conviven con
ellos (familiares y cuidadores), respecto a controles sanos, lo que sugiere el papel de este virus en el desencadenamiento de procesos psicóticos.
Además, se ha hallado una relación entre la infección
gestacional por el virus de la rubéola (en el primer trimestre del embarazo) y la aparición de psicosis no afectivas en la edad adulta34, en un estudio retrospectivo a
propósito de una epidemia de rubéola ocurrida en 1964.
También se ha implicado al virus VIH-1 en la génesis
de la esquizofrenia24, ya que se ha constatado en estudios in vitro que dos metabolitos del antipsicótico clozapina demostraron actividad contra el virus VIH-1, inhibiendo la producción del antígeno p24, el principal antígeno interno del VIH-1, mientras que otros
antipsicóticos típicos y atípicos no tuvieron efecto alguno. Esto sugiere que la eficacia terapéutica de este antipsicótico podría ser debida en parte a su capacidad de inhibir la replicación viral y, por tanto, se especula con la
posibilidad de que agentes antivirales podrían ser efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Igualmente, Hollister25 observó que entre los niños
con grupo sanguíneo Rh+ hijos de madre Rh– (con incompatibilidad Rh) la prevalencia de esquizofrenia era
del 2,1%, frente a los niños que no presentaban incompatibilidad Rh con sus madres, en que la prevalencia era
sólo del 0,8%. Se observó que la incidencia de esquizofrenia era superior a la normal, en casos de incompatibilidad Rh, a partir del segundo hijo, que es el que sufre la
acción de los anticuerpos que la madre ha fabricado durante la sensibilización inmunológica del primer embarazo. (Se sabe que los anticuerpos producidos por el sistema inmune de la madre Rh– actúan contra los hematíes del feto Rh+.) Por tanto, estos fetos, a causa de la
destrucción de sus hematíes, sufrirían hiperbilirrubinemia e hipoxia, a la que son muy sensibles los ganglios
basales y el hipocampo, áreas cuya alteración se ha implicado en la esquizofrenia.
FACTORES NUTRICIONALES
Diversos hallazgos sugieren que determinados déficit
alimentarios en fases críticas del neurodesarrollo podrían contribuir a desencadenar la esquizofrenia. Los estudios 26 sobre la población que sufrió el “invierno de
hambre holandés” (una grave hambruna que se abatió
sobre Holanda entre octubre de 1944 y mayo de 1945, a
causa de la ocupación nazi) demostraron una incidencia
más elevada de alteraciones en el tubo neural, y de esquizofrénicos (3,9‰) entre aquellos niños que se hallaban en el primer trimestre de desarrollo fetal durante el
período álgido de la hambruna. Recientemente27 se ha
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demostrado en estos pacientes una disminución del volumen cerebral y unas hiperintensidades en la sustancia
blanca, que no son tan destacables en otros esquizofrénicos que no sufrieron déficit alimentarios durante la
gestación.
Uno de los alimentos que más controversia han generado respecto a su papel en la génesis de la esquizofrenia es la leche materna. Diversos estudios sugieren que
los pacientes esquizofrénicos fueron alimentados con leche materna en una proporción inferior al resto de la población28,29. Asimismo, se ha observado que muchos
pacientes que no recibieron lactancia materna desarrollaron más rasgos de personalidad esquizoide y esquizotípica que el resto de sus coetáneos.
También se ha relacionado el déficit de vitamina D
con la aparición de esquizofrenia, puesto que ésta interviene en la inducción de numerosos péptidos que tienen
tropismo por el sistema nervioso central, como el factor
de crecimiento nervioso, pero hacen falta más estudios
que confirmen esta relación.
COMPLICACIONES GESTACIONALES
Y PERINATALES
Se ha encontrado relación entre las complicaciones
obstétricas y la esquizofrenia, sobre todo la de aparición
precoz (un metaanálisis35 demostró que los esquizofrénicos que presentaban la enfermedad antes de los 22
años tenían un 52% más de probabilidad de ofrecer una
historia de complicaciones obstétricas).
Los marcadores directos e indirectos de hipoxia fetal
aparecen como importantes predictores del riesgo de esquizofrenia, más potentes incluso que otros predictores,
como la exposición a infecciones durante la gestación o
el retraso del crecimiento fetal. Algunos estudios65 han
sugerido que los sujetos expuestos a complicaciones
obstétricas tienen casi el doble de probabilidad de desarrollar esquizofrenia que los no expuestos, sin tener en
cuenta los otros factores de riesgo. De todos modos, no
está claro si la asociación entre hipoxia fetal y esquizofrenia es directa o secundaria a influencias prenatales; y
además, los estudios de complicaciones obstétricas se
basan en datos epidemiológicos, pero no en indicadores
bioquímicos directos de la oxigenación sanguínea.
Se acepta que las complicaciones obstétricas36, que
implican un cierto grado de hipoxia, son la asfixia durante el nacimiento y la cianosis neonatal. Éstas suelen
ser debidas a las siguientes causas: anorexia durante el
embarazo, anemia durante el embarazo, hemorragia durante el tercer trimestre, preeclampsia, distrés fetal, infarto placentario, presentación de nalgas, prematuridad
y vueltas de cordón umbilical alrededor del cuello. Hay
autores66 que también consideran el bajo peso al nacer
(inferior a 2.500 g) como un factor de riesgo en sí mismo, que se relaciona también con la hipoxia neonatal y
con problemas del neurodesarrollo.
Existiría la posibilidad de que un factor de riesgo obstétrico determinado fuera causado por una predisposición genética a padecer esquizofrenia, en cuyo caso se
confundirían las influencias de los factores genéticos y
obstétricos. Si esto fuera así, sería previsible una frecuencia más alta de complicaciones obstétricas en los
familiares de primer grado de los esquizofrénicos. Si
bien se ha demostrado un retraso del crecimiento fetal37
en estos familiares, no se conocen estudios que hayan
encontrado cocientes más elevados de hipoxia en los parientes de los enfermos con esquizofrenia38. En general,
se ha hallado una asociación, pero no una relación causal entre hipoxia fetal/neonatal y esquizofrenia39,40.
FACTORES SOCIALES
Algunos investigadores sugieren que los factores sociales o acontecimientos vitales (life events), como el
desempleo, vivir solo o un bajo nivel socioeconómico,
podrían constituir factores coadyuvantes en la génesis
de la esquizofrenia. Son conocidos los estudios con individuos afrocaribeños 30,31,68 afincados en el Reino
Unido, sin antecedentes familiares de esquizofrenia y
sin historia de complicaciones gestacionales y obstétricas, que presentan unos cocientes de esquizofrenia más
elevados que la población blanca nativa con la que se
comparan, y también más altos que los de los afrocaribeños que siguen viviendo en el país de origen. Se ha
demostrado que estos pacientes han sido separados más
precozmente de sus progenitores que el resto de la población, y viven en condiciones de aislamiento social y
desempleo. Se ha postulado que este subgrupo de población tiene una autoestima inferior al resto de la población, y que éste podría ser un factor de vulnerabilidad
para el desencadenamiento de la esquizofrenia.
Según la OMS, la incidencia de la esquizofrenia es
universal, y semejante en todas las culturas, sobre todo
cuando se utiliza una definición restringida de esta enfermedad. Sin embargo, se ha encontrado una asociación entre el nacimiento en áreas industrializadas62,63 y
la aparición de esquizofrenia. Esta asociación es mayor
entre varones, solteros y divorciados, y se correlaciona
con formas de aparición precoz de la enfermedad. Se ha
intentado explicar este hecho aduciendo que una vulnerabilidad premórbida progresaría más fácilmente a la enfermedad en un ambiente de aislamiento social, como el
que frecuentemente se da en las grandes urbes.
Higgins32, en un estudio de varios años de duración,
ha demostrado que los niños con riesgo genético de esPsiq Biol 2002;9(3):116-25
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TABLA 2. Enfermedades asociadas a síntomas psicóticos
Sistema nervioso
Accidente cerebrovascular
Anoxia cerebral
Corea de Sydenham
Degeneración espinocerebelosa
Encefalopatía mitocondrial
Encefalopatía postraumática
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Enfermedad de cuerpos de Lewy
Enfermedad de Hallervorden-Spatz
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Pick
Epilepsia límbica (lóbulo temporal)
Esclerosis múltiple
Hemorragia subaracnoidea
Hidrocefalia
Lesiones cerebrales ocupantes de espacio
Meningoencefalitis
Migraña
Narcolepsia
Síndrome de Sturge-Weber
Enfermedades infecciosas
Infecciones bacterianas (fiebre tifoidea, enfermedad
de Lyme, M. pneumoniae, neurosífilis)
Infecciones fúngicas
Infecciones virales (hepatitis viral, mononucleosis infecciosa)
Infecciones parasitarias (neurocisticercosis, paludismo
cerebral, tripanosomiasis)
Estados deficitarios
Beri beri
Déficit de piridoxina
Déficit de B12
Síndrome de Wernicke-Korsakoff
Pelagra
quizofrenia desarrollaban esta enfermedad con mayor
frecuencia si pasaban su infancia en un orfanato que si
la pasaban con sus padres, aunque alguno de ellos fuera
esquizofrénico. La interpretación de este hecho es que la
separación parental, y la consiguiente deprivación afectiva de los niños huérfanos, sería un factor de riesgo suficientemente estresante como para desencadenar la enfermedad.
En general, se ha señalado la importancia del ambiente familiar como modulador de la expresión de la
vulnerabilidad biológica33. Se considera que las familias de esquizofrénicos de los distintos ambientes culturales suelen tener altos niveles de emoción expresada
(el grado en que los familiares expresan críticas, hostilidad o sobreimplicación hacia un paciente), y que estos niveles de emoción expresada se correlacionan con
el número de recaídas del paciente, y quizá también
como coadyuvantes en la aparición del primer episodio
psicótico.
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Trastornos endocrinometabólicos
Alteraciones del equilibrio ácido-base
Alteraciones hidroelectrolíticas
Diabetes mellitus
Enfermedad de Cushing
Enfermedad de Addison
Enfermedad de Wilson
Fenilcetonuria en el adulto
Hipoxia e hipercapnia
Homocistinuria
Hiper e hipoglucemia
Hiper e hipoparatiroidismo
Hiper e hipotiroidismo
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal
Panhipopituitarismo
Porfiria
Postoperatorios
Neurolipidosis y leucodistrofias
Adrenoleucodistrofia
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Niemann-Pick
Gangliosidosis GM2
Leucodistrofia metacromática
Lipofucsinosis neuronal ceroide
Enfermedades sistémicas
Carcinomatosis
Dermatomiositis
Lupus eritematoso sistémico
Sarcoidosis
Síndromes paraneoplásicos
Vasculitis
Arteritis de células gigantes
Poliarteritis nodosa
Otras
Síndrome de Turner
Enfermedad de Darier
Síndrome de Klinefelter
Enfermedad de Fahr
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Alport
ENFERMEDADES MÉDICAS
QUE PUEDEN PROPICIAR LA
APARICIÓN DE SÍNTOMAS
ESQUIZOFRENIFORMES
Falkai53 señala que la causa de la enfermedad entre el
3 y el 9% de pacientes con síntomas psicóticos puede
deberse a una enfermedad orgánica. Existen muchos
trastornos médicos que pueden originar síntomas psicóticos, tal como se refleja en la tabla 254:
En el sistema nervioso central, los accidentes cerebrovasculares que con más frecuencia producen síntomas
psicóticos se localizan en el hemisferio derecho y, dentro de éste, principalmente en las áreas temporales, parietales y occipitales55,56. De todos modos, es más probable que un paciente presente una psicosis paranoide
después de un accidente cerebrovascular si ya tenía antecedentes de psicosis.
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La localización de la lesión cerebral determina algunas diferencias en los síntomas psicóticos que presenta
el paciente. Así, en los tumores que interrumpen las vías
ópticas son frecuentes las alucinaciones visuales (también en los tumores frontales, aunque más raramente).
Las alucinaciones olfatorias derivan de lesiones que
comprimen las vías olfatorias. Las alucinaciones auditivas tienden a vincularse con lesiones del lóbulo temporal, las cuales pueden producir también palinacusia (persistencia o recurrencia de estímulos auditivos previos).
Los tumores del lóbulo temporal desencadenan delirios
de persecución o manifestaciones schneiderianas de primer orden, y las lesiones del hemisferio derecho pueden
causar el síndrome de Capgras57. Los tumores de crecimiento rápido se asocian con alteraciones mentales más
graves, pero los de crecimiento lento se manifiestan con
mayor frecuencia tan sólo con síntomas psíquicos, por
lo que el error diagnóstico es frecuente en ellos. Los tumores con varias metástasis cerebrales producen más
síntomas psíquicos que cualquier tumor cerebral primario, porque la extensión de la afección tumoral cerebral
es el factor más importante en la aparición de clínica
psicótica.
En los enfermos epilépticos, se observa una prevalencia de psicosis del 7 al 12%, y el riesgo de que presenten psicosis es el doble que en la población general, y
aún mayor en los epilépticos que poseen focos temporales inferointernos58.
En los pacientes VIH positivos se observa una incidencia de psicosis significativamente mayor en las fases
avanzadas de enfermedad, y más aún en los casos de demencia-sida, siendo el síntoma más prevalente las ideas
delirantes69.
También cabe destacar los casos de encefalitis, en los
que los pacientes presentan fiebre, meningismo, alteración del nivel de conciencia, frecuentes crisis convulsivas y, muy a menudo, síntomas psicóticos. Las causas
más frecuentes hoy día son la encefalitis herpética y la
panencefalitis esclerosante subaguda (causada por el virus del sarampión, principalmente), y a menudo se
acompañan de alucinaciones visuales vívidas y llenas de
color y un cuadro demencial.
El 25% de los pacientes aquejados de neurosífilis (frecuentemente asociada a la infección por el VIH) presenta síntomas maníacos, depresivos, paranoicos o psicosis
esquizofreniformes. Son frecuentes las ideas delirantes
paranoides, de influencia, fenómenos de pasividad y
alucinaciones auditivas amenazantes70.
También es posible observar cuadros psicóticos asociados al hipertiroidismo, habiéndose descrito manifestaciones esquizofreniformes paranoides, catatónicas y
hebefrénicas. Igualmente, se han observado síntomas
psicóticos asociados al hipotiroidismo, aunque no se ha
descrito una forma de psicosis específica del hipotiroi-
dismo. Además, el inicio de un tratamiento con tiroxina
puede inducir de forma ocasional un cuadro psicótico,
habitualmente de características maniformes71,72.
Si bien la manifestación psiquiátrica más frecuente
del hiperparatiroidismo y del hipoparatiroidismo son los
cuadros depresivos con inhibición psicomotriz, se ha
descrito algún caso aislado de psicosis paranoide73. Estos casos suelen ser secundarios a manipulaciones quirúrgicas.
La manifestación más frecuente de la hiperfunción de
la corteza suprarrenal (síndrome de Cushing) es la depresión asociada con ansiedad. En el 9-15% de los casos
se asocia a psicosis, que suele ser de naturaleza depresiva, con frecuentes alucinaciones auditivas e ideación delirante, y no pocas veces cursa con cuadros catatónicos.
El hipocortisolismo y su forma más frecuente, la enfermedad de Addison, presentan síntomas psiquiátricos similares a la enfermedad de Cushing, que pueden empeorar con el tratamiento con corticoides73,74.
Se ha descrito que la hipoglucemia de larga evolución
puede causar síntomas esquizofreniformes, como ideas
delirantes, trastornos del pensamiento y alucinaciones.
En el coma hiperosmolar se han detectado casos con
alucinaciones complejas y en algunos pacientes afectados de un insulinoma se han detectado cambios de personalidad, depresión y comportamientos extravagantes
que pueden simular un trastorno psicótico.
Existen raros casos de hipopituitarismo75 (causado
por un tumor pituitario o por una hemorragia posparto o
síndrome de Sheehan) en que se ha descrito la presencia
de síntomas psicóticos, que casi siempre van asociados
a alteraciones del humor.
El 25% de los pacientes con enfermedad de Wilson
presentan alteraciones del estado de ánimo, reacciones
adaptativas o clínica psicótica. Los síntomas psicóticos
son raros y se manifiestan con síntomas paranoides en el
adulto, y de forma hebefrénica o catatónica en el niño54.
También pueden aparecer complicaciones psicóticas
de carácter delirante o alucinatorio asociadas a diselectrolitemias (alteraciones del equilibrio del sodio, el calcio, el potasio y, quizá, el magnesio), casi siempre en el
contexto de un cuadro confusional.
Un 30-70% de los pacientes con porfiria aguda intermitente presentan alteraciones psiquiátricas. Los síntomas psicóticos suelen aparecer en fases avanzadas de la
enfermedad y pueden llegar a dominar todo el cuadro
clínico, presentándose como un cuadro paranoide o incluso como un síndrome esquizofrénico.
En el déficit de vitamina B12 se han descrito cuadros
depresivos, incluso delirantes, hasta en un 20% de pacientes. Los cuadros delirantes suelen ser de instauración aguda y responden bien a dosis más altas y mantenidas de vitamina B12 que las necesarias para corregir
las alteraciones sanguíneas76.
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En el lupus eritematoso sistémico (LES) aparecen manifestaciones neuropsiquiátricas en aproximadamente el
40% de los casos77. En concreto, los trastornos de la
personalidad, los síndromes demenciales, el delirio, los
cuadros psicóticos y algunos cuadros afectivos se consideran la manifestación de la afección directa del sistema
nervioso central por la enfermedad. Según West78, entre
el 5 y el 15% de los pacientes desarrollarán cuadros psicóticos agudos a lo largo de la evolución de su enfermedad, y éstos habitualmente tienen dos formas distintas
de presentación: como un síndrome esquizofreniforme
con síntomas predominantemente negativos (mutismo,
retraimiento social, inhibición psicomotriz), o bien como un síndrome paranoide con delirio de influencia,
alucinaciones auditivas y percepciones delirantes. Los
glucocorticoides son de elección en el tratamiento del
LES y, paradójicamente, se han observado mejoras significativas de los síntomas psicóticos tras la administración de estos fármacos (aunque es sabido que existen
frecuentes casos de psicosis inducida por glucocorticoides).
MISCELÁNEA
Se han descrito otras causas de aparición de síntomas
psicóticos, y muy raramente de esquizofrenia, como los
traumatismos craneoencefálicos. Los síntomas psicóticos ocurren con más frecuencia en personas que han tenido un traumatismo craneoencefálico que en la población general41 (el riesgo es entre dos y cinco veces superior al de la población general 83 ), y pueden
presentarse justo después del traumatismo, en el período
de amnesia postraumática, y también de forma subaguda
o incluso meses después del traumatismo. Los síntomas
clínicos más característicos son de tipo paranoide y alucinatorio, pero puede llegar a desarrollarse un trastorno
esquizofreniforme, o incluso una esquizofrenia 42,84.
También se han descrito casos de catatonía desencadenados por un traumatismo craneoencefálico43.
Igualmente, se ha comprobado que muchas sustancias
tienen propiedades psicoticomiméticas45. Se ha observado que la fenciclidina, las anfetaminas y la cocaína provocan estados psicóticos temporales que algunas veces
persisten durante semanas, a pesar de retirar el agente
causal. También la intoxicación por arsénico, manganeso, mercurio, talio o monóxido de carbono puede producir síntomas esquizofreniformes. Otras sustancias que
pueden inducir un trastorno psicótico son el alcohol, los
alucinógenos (LSD), el Cannabis, los opiáceos, los hipnosedantes, los glucocorticoides, la hormona ACTH y,
más raramente, la claritromicina y la digoxina. A estas
psicosis se las ha denominado psicosis tóxicas o psicosis
inducidas por sustancias, pero no se las ha podido dis122
Psiq Biol 2002;9(3):116-25
tinguir clínicamente de otras psicosis como la esquizofrenia.
Se ha especulado que la exposición del feto al efecto
de la radiación podía facilitar la posterior aparición de
esquizofrenia, debido a las mutaciones genéticas que se
producirían. La acción de la radiación sería especialmente perniciosa en los meses intermedios del embarazo. Así, en un estudio reciente realizado en supervivientes de la bomba atómica de Nagasaki79, se demostró que
la incidencia de esquizofrénicos era mayor en aquellos
individuos cuya madre se encontraba en el segundo trimestre del embarazo en el momento de la explosión.
Otro estudio80 ha constatado un gran aumento de la incidencia de enfermos esquizofrénicos en la población
ucraniana que vivía en las proximidades de Chernobyl
(5,4 por 10.000), comparada con la incidencia en la población que no se encontraba dentro de la zona de exclusión en el momento del accidente nuclear (1,1 por
10.000). Se cree que la radiación por sí sola puede representar un insulto suficiente para desencadenar una
predisposición previa a este trastorno, y se ha sugerido
que los efectos de la radiación producirían lesiones límbico-frontotemporales izquierdos.
Existen estudios81,82 que sugieren que la edad paterna
sería un predictor importante de la aparición de esquizofrenia, debido a que cuanto mayor es la edad paterna en
el momento de la concepción, mayor es la probabilidad
de acumulación de errores de replicación en las líneas
celulares espermatogónicas y, por tanto, mayor será la
probabilidad de aparición de mutaciones genéticas. Estos estudios precisan confirmación; en todo caso, no se
han encontrado estudios que, de manera homóloga, correlacionen directamente la edad materna con la aparición de esquizofrenia (aunque sí con la aparición de
complicaciones obstétricas).
CONCLUSIONES
Los factores de riesgo explicados parecen apoyar el
modelo diátesis-estrés, que postula que a una vulnerabilidad de origen genético (diátesis) se sumarían uno o varios factores ambientales (estrés, hipoxia fetal, infecciones...), desencadenándose la esquizofrenia por la suma
de ambos factores. Sin embargo, este modelo no explica
las diferencias cronológicas de aparición de formas de
esquizofrenia (desde la infancia hasta la vejez), ni tampoco las diferencias en el curso y la edad de inicio de la
enfermedad que se observan entre varones y mujeres
(las mujeres inician su enfermedad una media de 5 años
más tarde que los varones y, en general, el curso es menos grave). Así, se puede dar la circunstancia de que
existan dos hermanos gemelos monozigotos con la misma predisposición a la esquizofrenia y con un funciona-
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Coronas R, et al. Factores de riesgo de aparición de esquizofrenia
miento vital muy similar, y que sólo uno de ellos sufra
la enfermedad, a pesar de partir ambos de la misma predisposición genética y ambiental.
Existe también el modelo explicativo de la neurodegeneración51, inspirado en la teoría patogenética original de Kraepelin, que postula que existe desde el período prenatal una degeneración neuronal progresiva que
acaba produciendo los síntomas clínicos en la edad
adulta. Se han hallado anomalías funcionales y morfológicas en estudios de neuroimagen que sugieren que existe una pérdida progresiva de la función neuronal durante
el curso de la enfermedad. La progresión y el empeoramiento de la enfermedad con el tiempo, así como el hecho de que tras cada nuevo brote el paciente raramente
vuelve al nivel anterior de funcionamiento, respaldan
esta teoría. Actualmente, se considera que esta neurodegeneración es debida a un fenómeno de excitotoxicidad,
es decir, las neuronas degeneran debido a un exceso de
neurotransmisión excitatoria en las neuronas glutamatérgicas. Por otro lado, se ha intentado rebatir este modelo
aduciendo su falta de validez anatomopatológica, ya que
se sabe que la gliosis es un hallazgo neuropatológico necesario para confirmar la degeneración neuronal, y no se
ha hallado gliosis reactiva en los estudios post mortem
de pacientes esquizofrénicos. Igualmente, la falta de
gliosis en estos pacientes entra en contradicción con la
existencia de formas de esquizofrenia debidas a complicaciones obstétricas, en las que se supone que existen
alteraciones neuronales secundarias.
Otro de los modelos explicativos es el del neurodesarrollo, que supone que el defecto patogenético primario
es una alteración precoz del desarrollo del sistema nervioso central, esto es, ocurre en el período pre o perinatal, y que es producido por un agente causal determinado, de origen genético o ambiental (virus, déficit nutricionales, anticuerpos...). Estos agentes condicionan la
reducción de los factores de crecimiento nervioso y originan así la muerte o la disfunción de determinadas neuronas, una migración neuronal inadecuada, una selección de sinapsis inapropiadas y la alteración de la inervación recibida desde las otras neuronas. Las
consecuencias de este proceso aparecen después de un
largo período de latencia, durante el cual se va reduciendo progresivamente el volumen cerebral. Existen estudios recientes que suponen que durante este período de
latencia se producen mecanismos patogenéticos como
apoptosis o “suicidio” neuronal, o de pruning (“poda” o
modelado de las conexiones neuronales), que son los
que producen esta reducción de volumen cerebral en ausencia de gliosis. A partir de la adolescencia, debido a la
extensa reestructuración sináptica que se produce normalmente en esta edad, se desenmascaran los problemas
de selección neural y migración que estaban ocultos, y
comienzan a aparecer los primeros síntomas de la enfer-
medad. Sin embargo, esta teoría no explica el curso progresivo de la enfermedad esquizofrénica, con mayor nivel de deterioro tras cada nuevo brote psicótico, que difícilmente puede ser sólo el resultado de un proceso estático y predeterminado desde el estado embrionario.
Por todo lo expuesto, se acepta hoy una combinación de
las hipótesis neurodegenerativa y del neurodesarrollo
para explicar la génesis de esta enfermedad.
En definitiva44, reducir la naturaleza de la esquizofrenia y su pluralidad sintomática a un trastorno fundamental psicopatológico o una somatosis unitaria, y que a ésta se aboque por diferentes caminos, exógena o endógenamente, es difícil de aceptar. Las claras diferencias de
aparición, clínica, evolución y respuesta al tratamiento,
así como los diversos factores desencadenantes que aquí
se han constatado, hacen pensar no en una, sino en múltiples enfermedades agrupadas bajo este mismo nombre.
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