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Rev Esp Patol. 2016;49(4):234---238
R E V I S TA
E S PA Ñ O L A
D E
Patología
www.elsevier.es/patologia
REVISIÓN
Hiperplasia difusa idiopática de células
neuroendocrinas de pulmón (DIPNECH): una entidad
preneoplásica, infradiagnosticada y poco conocida
Enrique Rodríguez-Zarco, Antonio García-Escudero y Ricardo González-Cámpora ∗
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Vírgen Macarena, Sevilla, España
Recibido el 24 de marzo de 2016; aceptado el 9 de mayo de 2016
Disponible en Internet el 25 de junio de 2016
PALABRAS CLAVE
Carcinoide;
Células
neuroendocrinas;
TTF1;
POU3F;
ASCL1
KEYWORDS
Carcinoid;
Neuroendocrine cells;
TTF1;
POU3F;
ASCL1
∗
Resumen La hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas de pulmón aparece recogida en la clasificación de la OMS de tumores torácicos desde el año 1999 como una lesión
epitelial preinvasiva caracterizada por una proliferación generalizada de células dispersas y
aisladas, nódulos pequeños (cuerpos neuroendocrinos) o proliferaciones lineales de células
neuroendocrinas pulmonares, confinadas al epitelio bronquial o bronquiolar, e incluye proliferaciones locales extraluminales (tumorlets o carcinoides). En la presente revisión se actualizan los
criterios morfológicos cuantitativos establecidos recientemente y se consideran nuevos aspectos
cualitativos que pueden contribuir a una mejor caracterización de la entidad.
© 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos
los derechos reservados.
Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH): a
little-known, underdiagnosed preneoplastic lesion
Abstract Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia appears in the WHO
classification of thoracic tumours since 1999 as a preinvasive epithelial lesion characterized
by a proliferation of scattered and isolated cells, small nodules (neuroendocrine bodies) or
linear pulmonary neuroendocrine cell proliferations, confined to the bronchial or bronchiolar
epithelium, including extraluminal local proliferations (tumorlets or carcinoids). In this review
we update the recently established quantitative morphological criteria and new qualitative
aspects are considered to contribute to a better characterization of the entity.
© 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Published by Elsevier España, S.L.U. All
rights reserved.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: rcampora@us.es (R. González-Cámpora).
http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2016.05.002
1699-8855/© 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas de pulmón (DIPNECH)
La hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas de pulmón, conocida también por su acrónimo en inglés
---DIPNECH---, es una entidad muy poco común, de significado
y diagnóstico controvertidos, que se caracteriza por una
proliferación generalizada de células dispersas y aisladas,
nódulos pequeños (cuerpos neuroendocrinos) o proliferaciones lineales de células neuroendocrinas pulmonares, que
pueden estar confinadas al epitelio bronquial o bronquiolar o mostrar crecimientos locales extraluminales en forma
de tumorlets o de carcinoides. Por convención, la distinción
entre tumorlets y carcinoide ---tumor neuroendocrino de bajo
grado (TNE-BG)--- descansa exclusivamente en el tamaño de
las lesiones. Los tumorlets son lesiones invasivas ≤ 5 mm y
los carcinoides > 5 mm1,2 .
Aunque las primeras referencias sobre las DIPNECH se
remontan al año 1953, cuando Felton y Liebow3 describieron los adenomas bronquiales periféricos múltiples, no se
comenzó a tenerla en consideración hasta la aparición de
la publicación de Aguayo et al. en 19924 ; posteriormente,
en 1999, la OMS la incluye en la clasificación de los tumores
torácicos como una lesión epitelial preinvasiva5 .
A pesar de que en la literatura de habla inglesa se han
recogido más de 199 casos de DIPNECH, la gran mayoría
corresponden a publicaciones de casos aislados o series cortas, con criterios diagnósticos que distan mucho de ser
uniformes6 . Recientemente Marchevsky et al.7 , han tratado de definir la entidad en base a criterios morfológicos,
señalando como requisitos mínimos la presencia de grupos
de 5 o más células neuroendocrinas que no sobrepasen el
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límite de la membrana basal del epitelio bronquial, en al
menos, 3 bronquiolos, junto con la presencia de al menos
3 tumorlets (fig. 1). Estos criterios permiten un diagnóstico
más objetivo y reproducible, y no requieren la presencia
de tumores carcinoides, si bien es una asociación muy frecuente (72% de los casos)7 .
DIPNECH se considera un trastorno propio de la edad
adulta (36-84 años, mediana 66 años) con claro predominio por el sexo femenino (93% de los casos). Clínicamente
carece de cuadro específico y el trastorno se descubre generalmente en pacientes operados de lesiones ocupantes de
espacio pulmonar8 o bien durante el estudio de un cuadro
obstructivo crónico, tos y disnea8---12 .
Radiológicamente, el hallazgo casual de nódulos pulmonares es la manifestación más frecuente (fig. 2), junto con
imágenes de atenuación en vidrio deslustrado, que reflejan
el patrón en mosaico, por atrapamiento aéreo secundario
a bronquiolitis constrictiva, producida por la hiperplasia,
el engrosamiento nodular de las paredes bronquiales y
bronquiectasias13,14 .
No obstante, el diagnóstico es exclusivamente histológico y se realiza habitualmente en piezas de resección
quirúrgica por tumorectomías, sin ninguna sospecha clínica
que apunte hacia su consideración. Teniendo en cuenta
estos datos, probablemente estamos ante una entidad infradiagnosticada, cuya incidencia aumentará en los próximos
años, conforme su reconocimiento sea más universal y se
definan con mayor precisión los criterios radiológicos y
anatomopatológicos6,7 .
Figura 1 A) Imagen a pequeño aumento de tumorlet con invasión estromal y esclerosis. B) Detalle de una hiperplasia intraepitelial
neuroendocrina, con morfología fusocelular. C) Imagen a pequeño aumento de una hiperplasia intraepitelial neuroendocrina con
tinción de hematoxilina eosina. D) La inmunotinción con cromogranina pone de relieve la distribución lineal de la hiperplasia
neuroendocrina.
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Figura 2 A) TC de tórax en el que se ponen de manifiesto múltiples lesiones nodulares subcentimétricas. B) TC de tórax en el
que se observan dos lesiones nodulares localizadas en lóbulo
medio, la mayor de 1,9 cm y la menor de 1 cm.
El pronóstico de los pacientes con DIPNECH está en función de dos factores principales: 1. Asociación a neoplasias
pulmonares no neuroendocrinas y su posible progresión a
neoplasias neuroendocrinas de alto grado. Sobre la potencial
progresión a desarrollar neoplasias neuroendocrinas de alto
grado (TNE-AG) de pulmón, no hay evidencias que sugieran
un riesgo aumentado y, de hecho, en la literatura no existe
recogido ningún caso de DIPNECH con evolución a TNE-AG6 .
2. Alteraciones de la función respiratoria derivadas de la
producción de aminas por parte de la hiperplasia de células
neuroendocrinas15 . Se ha descrito fibrosis y cambios inflamatorios leves, secundario a la producción de aminas y péptidos
relacionados16,17 , que pueden estar en relación con defectos
en la ventilación4,6,16---19 . En la revisión más amplia6 , la mayoría de los casos no presentaban alteraciones de la función
respiratoria y menos de un tercio de los pacientes presentaban alteraciones obstructivas6 . La manifestación clínica de
la producción de péptidos por parte de las células neuroendocrinas es poco frecuente, aunque se han descrito casos
de síndromes paraneoplásicos como acromegalia asociada a
DIPNECH14 .
En el curso de los últimos años se ha señalado que las
neoplasias neuroendocrinas del pulmón expresan factores
de transcripción de desarrollo neural (DNTFs) implicados
en la organogénesis de sistema nervioso y en la diferenciación de las células neuroendocrinas20---25 . Entre estos factores
destacan el achaete-scute homolog like 1, thyroid transcription factor 1 (TTF1) y factores de transcripción clase III/IV
E. Rodríguez-Zarco et al.
POU20---25 . El TTF1 también tiene funciones cruciales en la
morfogénesis de la glándula tiroides y el pulmón20,26,27 . En
este sentido, se ha señalado reiteradamente la expresión de
DNFTs en TNE-AG, i.e. carcinoma de células pequeñas y carcinoma neuroendocrino de célula grande, y se ha postulado
que desempeñan un papel importante en la histogénesis de
estas neoplasias20,28,29 . En los TNE-BG (carcinoides y tumorlets), la expresión de DNTFs ha sido menos estudiada y los
resultados obtenidos más imprecisos e incluso conflictivos25 .
El DNFTs más investigado ha sido el TTF1, describiéndose
positividades que oscilan entre el 0-69% de los casos25,30,31
(fig. 3). Recientemente, Endo et al.25 , utilizando métodos inmunohistoquímicos y moleculares, han investigado
la expresión de tres DNTFs (TTF1, achaete-scute homolog like 1 y POU3F2) en tumores carcinoides de pulmón y
han establecido la existencia de dos grupos con características clinicopatológicas diferentes: 1. tumores negativos,
que comprenden aproximadamente el 50% de los casos, no
muestran diferencias significativas de género y todos se desarrollan en el epitelio bronquial; 2. tumores positivos. El 70%
de los casos se presentan en mujeres y se pueden desarrollar
tanto en los bronquios como en bronquiolos. Estos hallazgos
están de acuerdo con los señalados previamente, que indicaban que los carcinoides TTF1 positivos tenían localización
periférica (bronquiolar) y la mayoría estaban constituidos
por células fusiformes25 .
En pacientes con DIPNECH se ha observado expresión
fuerte de TTF1 en las proliferaciones intraepiteliales32 y
débil-moderada en tumorlets y carcinoides asociados25 .
Estos hallazgos, junto con otras características clínicopatológicas (localización periférica, celularidad fusiforme),
han apuntado la consideración de que los carcinoides
DNTFs-positivos y los DIPNECH podrían ser entidades
relacionadas25 , por lo que en los pacientes con tumores carcinoides con estas características deberían ser sometidos a
un muestreo del árbol bronquial y estudio con marcadores
neuroendocrinos.
Estas similitudes también han dado pie a que algunos autores25 hayan apuntado la idea de que los DIPNECH
puedan ser lesiones precursoras de los TNE-BG (carcinoides) periféricos. Recientemente Yazawa20 ha propuesto un
esquema sobre la histogénesis de los tumores neuroendocrinos de pulmón basado en datos de estudios recientes.
Los tumores carcinoides centrales se desarrollan a partir de
células neuroendocrinas de la mucosa bronquial y son negativos para DNTFs. Los TNE-AG y un subgrupo de tumores
carcinoides se desarrollan de células neuroendocrinas del
bronquio, bronquiolo y del bronquiolo terminal/respiratorio
y ambos son DNTFs positivos. Después de alteraciones
genéticas/epigenéticas iniciales, en ambos casos existe un
desarrollo de fenotipos neurales. El desarrollo de TNE-AG
requiere además la inactivación de RB1 y P53. Hoy por hoy,
aún no está claro si dicha inactivación favorece el desarrollo de fenotipos neurales ni si los tumores carcinoides DNTFs
positivos pueden progresar a TNE-AG. En este contexto la
DIPNECH debería incorporarse al esquema de Yazawa como
paso previo o paralelo al desarrollo de tumores carcinoides
periféricos DNTFs positivos.
Aunque también se ha señalado, por otro lado, que
algunos carcinoides DNTFs-positivos podrían ser lesiones
precursoras de TNE-AG20,25 , hasta la fecha no hay evidencias
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Hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas de pulmón (DIPNECH)
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Figura 3 Imagen a pequeño aumento de un tumor carcinoide típico. La lesión se encuentra encapsulada, la celularidad es uniforme
y se dispone formando nidos y cordones. No se advierten focos de necrosis ni hemorragia A). Las células tienen citoplasma eosinófilo,
núcleo redondo u oval, relativamente uniforme, sin actividad mitótica significativa B). La inmunotinción para sinaptofisina pone de
manifiesto la naturaleza neuroendocrina del tumor C). Con el anticuerpo contra TTF1 la inmunotinción se localiza específicamente
en los núcleos con patrón difuso e intensidad fuerte.
que permitan evidenciar que los pacientes con DIPNECH
tienen mayor riesgo de desarrollar TNE-AG7 . Existen evidencias clínicas (mujeres de edad media, sin relación con
el tabaco4,16 ) patológicas (periféricos, fusocelulares) e
inmunofenotípicas (DNTFs) que sugieren que la DIPNECH es
una lesión precursora específicamente de los carcinoides
periféricos. Por ahora, esta discusión permanece abierta,
ya que la casuística existente es demasiado pequeña para
establecer una conclusión definitiva al respecto18 .
Recientemente, también se ha señalado que las células
neuroendocrinas del árbol respiratorio normal no expresan DNTFs20 . Este hallazgo es especialmente importante en
la consideración de las DIPNECH porque el criterio diagnóstico histológico descansa exclusivamente en aspectos
cuantitativos. Diversos autores16,20 han advertido expresión
constante de TTF-1 en las células neuroendocrinas hiperplásicas intraepiteliales, tumorlets y carcinoides en pacientes
con DIPNECH. La existencia de estas alteraciones cualitativas en todas las lesiones neuroendocrinas asociadas a
DIPNECH es una observación importante, porque permite
definir la entidad con mayor precisión y apoyar el concepto de que la hiperplasia epitelial es la lesión precursora
de los TNE-BG periféricos (carcinoides y tumorlets)33 . No
obstante, para poder confirmar la verdadera naturaleza
preneoplásica/neoplásica de la DIPNECH serían necesarios
más estudios, aplicando criterios patológicos estrictos en el
diagnóstico de DIPNECH, encaminados a conocer las implicaciones pronósticas y las bases moleculares de la DIPNECH, su
relación con los tumores neuroendocrinos pulmonares y las
diferencias con las células neuroendocrinas reactivas o normales ya que no se ha podido demostrar en ningún momento
una secuencia mutacional que explique las hiperplasias o los
tumorlets como lesiones predecesoras de los carcinoides.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que
han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre
la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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