APLICAClON SIMULTANEA DE LAS VACUNAS ANTITUBERCULOSA BCG Y ANTIPOLIOMIELITICA SABIN A RECIEN NACIDOS Dres. Blanca R. Ordóñez de la Moral y Carlos Campillo Sáinz’ En México, un decreto reciente es~abìecz’ócon carácter obligatorio la vacunación antipoliomiel&ca de todos los recién nacidos. Como en las maternidades dependientes del Instituio Mexicano del Seguro Social se venia administrando BCG por vga oral, se planleó el problema de la posible compatibilidad de ambas vacunas. La presente investigación muestra que ía vacunación con BCG no interfiere con la acc&t &muni.zanfe de la vacuna Sabin, por lo cual se recomienda su administración simulhínea, en las maternidades, a los recién nacidos eulrójkos. Instituto Mexicano del Seguro Social es sumamente corto. Restaba ~610 la solución de suministrar las vacunas en forma simultánea, lo que además era muy conveniente desde el punto de vista administrativo, pues requería menos personal y equipo que si se dieran por separado. Por otra parte, hasta fines de 1963 no se conocfan antecedentes en la literatura médica en favor o en contra de la administración por vía oral de las vacunas Sabin y ncG en forma simultánea. Estas consideraciones condujeron, en diciembre de 1963, al Instituto Mexicano del Seguro Social a realizar una investigación para comprobar la compatibilidad del suministro simultáneo por vía oral de las vacunas Sabin y BCG a recién nacidos. El plan del estudio fue dado a conocer a las autoridades de la Secretaría de Salubridad y Asistencia, las cuales lo consideraron de suma importancia para establecer las normas de vacunación de los recién nacidos en todo el pafs. Introducción Un decreto presidencial publicado en el Diario Oficial del Gobierno Mexicano en septiembre de 1963 estableció con carácter obligatorio la vacunación antipoliomielítica de todos los recién nacidos. Por este motivo, el Instituto Mexicano del Seguro Social tuvo que decidir entre suspender la vacunación con BCG, que se venía suministrando por vía oral desde mayo de 1961 a todos los recién nacidos en las maternidades, para dar lugar a la vacuna antipoliomielftica Sabin, o bien suministrar ambas vacunas, separada 0 simultáneamente. Frente a esta situación, no se consideró conveniente suspender la vacunación con BCG por vía oral, pues el problema de la tuberculosis continúa siendo importante en el pafs y dicho producto ha probado su eficacia para prevenirla. También se descartó la posibilidad de suministrar ambas vacunas con un lapso razonable entre una y otra, porque el promedio de estancia en las maternidades del 1 Jefe de la Oficina Técnica, Departamento de Medicina Preventiva, Instituto Mexicano del Seguro Social. México. D. F. ZD’irector del Instituto Nacional de Virología, Secretaría de Salubridad y Asistencia, México, D. F. Materiales y métodos El estudio se realizó en el Hospital de Gineco-obstetricia No. 1 del Instituto Mexi488 ch&%ez de k~l~ora y Campillo &íinx - LAS VACUNAS BCG Y SABIN cano del Seguro Social, México, D. F., y se dividió en dos partes: 1) suministro de los productos biológicos, y 2) vaIoración de la inmunidad conferida, tres meses después de la vacunación. Selección de la muestra. Entre los niños nacidos en dicho hospital de diciembre de 1963 a marzo de 1964 se eligió al azar a 650 niños eutróficos y se los dividió en tres grupos: un grupo de estudio y dos grupos testigo. Se calculó que la muestra debía incluir un mínimo de 300 niños en total, 100 para cada grupo; pero previendo una deserción de1 50% en el conti- posterior se seleccionaron 650. Al primer grupo (de estudio), que inclufa 250 recién nacidos, se le suministraron las vacunas Sabin y BCG simultáneamente; el segundo grupo (testigo), constituido por 200 niños, recibió sólo vacuna Sabin, y el tercer grupo (testigo), también de 200 niños, sólo vacuna mm Las vacunas se suministraron horas después del nacimiento y una vez que el Servicio de Pediatría del Hospital habfa verificado el estado de salud de los niños. Sólo las enfermeras que suministraban las vacunas conocían el tipo a que pertenecían, para lo cual se utilizó una clave para cada grupo. Para evitar que los niños incluidos en la investigación recibieran la vacuna Sabin dentro de los tres primeros meses de vida, se comunicaron sus nombres a todas las clfnicas del Instituto Mexicano del Seguro Social sin dar a conocer a qué grupo pertenecfan; asimismo, con igual propósito, se hizo la misma recomendación a sus madres, verbalmente y por escrito. Para verificar Ia protección conferida por las vacunas se utilizaron los siguientes métodos: l Vacuna Xabin: Titulación de anticuerpos especffkos en sangre al nacimiento, antes del suministro de la vacuna y tres mesesdespués. l Vacuna BGG: Prueba tubercuhnica aplicada 489 según la técnica de Mantoux, tres mesesdespués de la vacunación. Titulación de anticuerpos. Como se ignoraba en qué grupo iban a ser incluidos los niños que por azar fueron elegidos para la investigación, se tomó en toaos ellos muestra de sangre del cordón antes de la vacunación. Tres meses después, se tomó otra muestra de sangre a los niños del primer grupo (Sabin-BCG) y a los del segundo (Sabin). Tanto las muestras obtenidas antes de la vacunación como las tomadas después de la misma fueron remitidas al Laboratorio de Virología de la Secretaría de Salubridad y Asistencia; aIlf se procedió de inmediato y en condiciones asépticas a separar los sueros, los cuales se conservaron en el congelador hasta el momento de efectuar las pruebas de neutralización. Se estudiaron simultáneamente las muestras pertenecientes a cada niño con vistas a determinar anticuerpos neutralizantes sálo para el poliovirus tipo 1, por ser este eI que produce en México la gran mayorfa de los casos paralíticos. Las pruebas se hicieron en cukivos de células HeLa y de riñón de mono Macacus rhesus. La suspensión del virus con un título de 100 DICTh,, por 0,l ml se mezcló por partes iguales con cada una de las diluciones del suero problema hechas con factor 4 en solución salina isotónica. Los sueros se inactivaron previamente a 56°C durante 30 minutos. Después de incubar las mezclas a 37°C durante una hora, se inocularon tres tubos de cultivo por dilución, a razón de 0,2 ml de la mezcla suero-virus por cada tubo. Estos se mantuvieron en la estufa a 37°C durante 7 días, lapso escogido para hacer la lectura final. Para interpretar los resultados, el título residual de anticuerpos maternos que el niño deberfa tener en el momento de tomar Ia segunda muestra se estimó sobre Ia base del título existente al nacer. La curva de disminución de los anticuerpos antipoliomielfticos pasivamente transmitidos por la madre al niño ha sido estudiada por distintos 490 BOLETfN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA - autores, los cuales obtuvieron resultados bastante aproximados que permitieron establecer lo que se llama “vida media” de estos anticuerpos. En este estudio escogimos los 37 días sugeridos por Martins da Silva3 porque este lapso, por ser un poco mayor que el señalado por otros autores, nos permitía interpretar más estrictamente los resultados. Es un hecho bien demostrado que al representar gráficamente los títulos de anticuerpos maternos antipoliomielíticos en el niño correlacionándolos con el tiempo transcurrido se obtiene una línea recta. Por consiguiente, admitiendo que la vida media de los anticuerpos antipoliomieliticos transmitidos es de 37 dfas, el título de 10s mismos disminuirá a la mitad entre los 19 y 56 días de edad, a la cuarta parte entre los 57 y los 94 días, y así sucesivamente. Se consideró que la vacuna Sabin había estimulado la formación activa de anticuerpos en el niño recién nacido siempre que se hall6 en la segunda muestra de sangre un título 4 0 más veces superior al título residual que los anticuerpos maternos deberían tener en ese momento de acuerdo con los cálculos anteriores. Por esta razón, para investigar la respuesta serológica a la vacuna antipoliomiellitica en los niños recién nacidos, la segunda muestra de sangre debe tomarse por lo menos 3 meses después del nacimiento, o sea cuando ya los anticuerpos maternos están en plena declinación y no enmascaran la presencia de los anticuerpos activos. Las consideraciones anteriores explican también por qué la determinación de las respuestas serológicas en el niño recién nacido obliga a usar técnicas cuantitativas en lugar de cualitativas; estas últimas, al registrar la llamada “conversión serológica” de la negatividad a la positividad, propora Martins da Silva, M., et al.: “Response of Women and their Infants to Poliomyelitis Distribution of Poliovirus Antibody in Women Before and After Vaccination-Transfer, sistence, and Induction of Antibodies in JAMA (168) 3-6, 1958. Pregnant Vaccine: Pregnant PerInfants,” Diciembre 1966 cionan un criterio válido para los niños mayores. Por otra parte, las primeras tienen el inconveniente de requerir gran número de tubos de cultivo, razón por la cual este estudio se limitó a determinar la respuesta serológica para el tipo 1 de poliovirus. Prueba de Mantoux. En esta prueba, practicada para valorar la proteccibn conferida por la vacuna BCG suministrada por vía oral, sola o simultáneamente con la Sabin, se utilizó el derivado proteico purificado (P.P.D.) de 1 U; la lectura se realizó a las 72 horas y se consideró positiva la reacción que medía 6 mm o más. Resultados Tres meses después de la vacunación, el primer grupo (Sabin y BCG) se había reducido a 187 niños; el segundo (Sabin), a 115, y el tercero (BCG) a 158; en total 460 de los 650 iniciales. En el primer grupo se evaluó la protección contra la poliomielitis en 153 niños y la protección contra la tuberculosis en los 187. En los grupos primero y tercero se practicaron en total 345 pruebas de Mantoux, y en los grupos primero y segundo se tomaron 268 pares de muestras de sangre. De 115 niños del segundo grupo, 40 (35 %) tuvieron respuesta serológica; y de 153 niños del primer grupo, 59 (38,5%) respondieron serológicamente al poliovirus tipo 1. La diferencia entre los dos grupos no es significativa. Sin embargo, en estudios anteriores realizados por Campillo y colaboradores* en grupos comparables de niños, con vacuna Sabin suministrada por vía oral en una sola dosis, la tasa de infección natural con poliovirus tipo 1 fue, también al cabo de tres meses, de 10 % ; a fin de obtener la cifra rea1 de respuestas serológicas de nuestro estudio deberíamos restar de la cifra obtenida por nosotros 37%) el 10 % obtenido por Campillo y sus colaboradores; dicha cifra real sería entonces de un 27 por ciento. 4 Campillo, S. C., et al.: “Estudios sobre la vacuna antipoliomielítica trivalente administrada por vía oral en una o dos dosis a niños de México,” Bol Ofic Sanit Panamer, 52 (5): 399-408, 1962. Ordóñez de la Mora y Campillo Sdinz . LAS VACUNAS BCG Y SABIN 491 para la formación de anticuerpos específicos circulantes. Por 10 tanto es condición indispensable para el desarrollo de la inmunidad 100 que los virus atenuados de la vacuna se multipliquen en eI tubo digestivo. Se conoce bien el efecto interferente de los virus intestinales y se cree posible que los virus vacunales lo sufran en cierta medida. Especulando sobre este punto, podría decirse que las bacterias y sus toxinas son capaces de destruir receptores celulares propios del virus 25 y que algunas, entre las cuales figura el bacilo tuberculoso, tienen localización intrai celular y serían, por tanto, más capaces de 1 I I ob 2 MfSfS 1 MSEI 1 YISIS interferir con los procesos de síntesis y LAPSO ENTRE LA WACUNACIONY LA PRUEBADE MANTOUX réphca vírica. Recientemente se ha demostrado que la En cuanto a la vacuna nco, en el primer EscherzXu coli y las brucelas tienen la grupo se observaron 138 pruebas de Manfacultad de producir interferon. Sin emtoux positivas (74%) en tanto que en el bargo, ninguna de estas suposiciones pudo tercero resultaron positivas 114 pruebas confirmarse en el presente estudio, puesto (72%). La diferencia entre ambos grupos que la vacuna BCG suministrada por vía ora1 no es significativa. no interfirió con la eficacia inmunizante de Si bien se trató de hacer la evaIuación tu- la vacuna antipoliomielitica Sabin. berculínica a los tres meses de suministradas Otra línea de argumentación se refiere a las vacunas, en un número reducido de casos que el niño recién nacido no ha alcanzado se tuvo que hacer la evaluación a los 2 o a madurez inmunológica para responder con 10s 4 meses. eficacia a la estimulación de un solo antígeno, En la figura 1 puede observarse que, a y aun menos a la sobrecarga de antígenos los tres meses de la vacunación, los índidiversos aplicados de manera simultánea. ces fueron de 76,5 % y 74,2% para el Se explican así los porcentajes bajos de primer y tercer grupo, respectivamente; respuestas positivas que se obtienen en el antes de los tres meses fueron de 69,7% y niño recién nacido con las vacunas antipolio61,5 % y después de los tres meses de 69,3 % mielfticas, tanto del tipo Sabin como del y 66,7 por ciento. El descenso observado a tipo Salk. La inmunidad conferida por una los cuatro meses no es significativo, ya que dosis de vacuna Sabin al poliovirus de tipo corresponde a un número muy reducido de 1 (27 %) podría parecer pobre en comparaniños. ción con los resultados que se obtienen con otras inmunizaciones, asi como tomando en cuenta el costo y esfuerzo que demanda la administración de la vacuna Sabin. Sin La vacuna oral antipoliomielítica Sabin, embargo, no debe perderse de vista que en constituida por virus activos atenuados, México la inmensa mayoría de los casos de actúa por un mecanismo similar al de la poliomielitis paralítica ocurre en los tres infección natural. Se ha dicho, por una primeros años de vida y que el porcentaje parte, que confiere resistencia a las células de los que se presentan durante el primer del tubo digestivo dentro de las cuales se año es cada vez mayor. Por otra parte, es multiplica el virus, y por otra, que tal mulverosímil suponer que el efecto inmunizante tiplicación representa el estímulo antigénico FIGURA 1-lndice de conversión arroiado por la pruebo de Mantoux, por grupos, a los dos, a los tres y el los cuatro meses después de lo vacunación. r 492 BOLETfN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . de una dosis administrada al nacer sea de hecho superior al que se revela mediante las pruebas serológicas, por lo cual una segunda dosis de vacuna aplicada algunos meses después podría servir para descubrir una inmunizaci6n previa no demostrable mediante las técnicas de laboratorio. Tampoco puede ignorarse la circunstancia de que el niño recién nacido está libre de virus interferentes naturales, cuyo papel, en el medio al que se refiere este estudio, cobra gran importancia desde los primeros meses de vida. Puede concluirse que, si bien en los primeros días después del nacimiento existen factores adversos para la eficacia de la vacuna antipoliomielitica, hay también otros favorables que contrarrestan la acción perjudicial de los primeros, de modo que con una dosis de vacuna oral antipoliomielítica se logra el mismo resultado cuando se la administra al niño durante los primeros días de su vida, como cuando se aplica a cualquier otra edad. Por otra parte, la protección que confirió la vacuna BCG evaluada en este estudio mediante la prueba tuberculinica, fue muy buena, tanto cuando fue administrada sola como simultáneamente con la Sabin. Un estudio publicado después de que se realizó esta investigación informa de cierta influencia de la vacuna Sabin sobre la prueba tuberculfnica en casos confirmados de tuberculosis.6 Sin embargo, el problema que trató dicho estudio difiere del que se investigó en este; por tanto, no debe sorprender si los datos no coinciden. En síntesis, los resultados de este estudio permiten concluir que la administración de vacuna antituberculosa BCG por vía oral a recién nacidos no interfiere con la acción inmunizante de la vacuna antipoliomielítica tipo Sabin. Por otra parte, se comprueba que es igualmente ÚtiI suministrar la vacuna BCG oral por separado o simultáneamente 6 Berkovich, S., y Starr, S.: “Effects of Live Type 1 and Other Viruses on the TubercuNew Eng J Med, 274: 67-72, enero de 1966. Poliovirus Vaccine h Test," DíFcienzbre1966 con la Sabin, pues en ambos casos se alcanzan índices muy satisfactorios de inmunización. Resumen Se da cuenta de un estudio realizado en el Hospital de Gineco-obstetricia No. 1 del Instituto Mexicano del Seguro Social, en México, D. F., sobre la compatibilidad de la aplicación simultánea de la vacuna antituberculosa BCG y la vacuna antipoliomielítica Sabin a recién nacidos. El estudio se realizó con 650 niños elegidos al azar y divididos en tres grupos: 1) 250 niños a los que se les administró ambas vacunas simultáneamente; 2) 200 niños a los que se les administró sólo vacuna Sabin, y 3) 200 niños que sólo recibieron vacuna BCC por vía oral. Para evaluar la protección conferida por la vacuna Sabin se realizó la titulación de anticuerpos especfficos en sangre al nacer, antes de suministrar la vacuna y a los tres meses de edad. Para evaluar la protección conferida por Ia vacuna BCG oral, suministrada sola o simultáneamente con la vacuna Sabin, se practicó la prueba tuberculinica de Mantoux a los tres meses de edad. Tres meses después de la vacunación se pudo continuar el estudio en 460 niños: 187 del primer grupo (ambas vacunas), 115 del segundo (Sabin) y 158 del tercero (BCG). Se practicaron e interpretaron 345 pruebas de Mantoux y se estudiaron 268 pares de muestras de sangre. Se consideró que esos grupos, aunque reducidos al final del estudio, eran representativos. El estudio muestra que los resultados de la vacunación con BCG,ya sea aplicada sola o simultáneamente con la vacuna Sabin, son muy satisfactorios y que la vacuna BCG no interfiere con la acción inmunizante de la vacuna Sabin. Por tanto, los autores recomiendan administrar ambas vacunas simultáneamente, en todas las maternidades, a los recién nacidos eutróficos. q ordóñezde laddora I/ Campillo &íinx . LAS VACUNAS BCG Y SABIN Agradecimiento Los autores desean expresar su agradecimiento al Dr. Luis Castelazo Ayala, Director del Hospital de Gmeco-obstetricia No. 1, del Insti- Simdtaneous Administrationof Administra+ío Simultânea tuto Mexicano del Seguro Social, por las amplias facilidades ofrecidas para el desarrollo del presente estudio; y también al personal de dicho hospital por su eficaz colaboración. BCG andsabin Poliomyelitis (Summary) Infants A report is given of a study conducted in the Gynecological-Obstetrical Hospital No. 1 of the Mexican Institute of Social Security, in Mexico City, on the compatibility of simultaneous administration of BCG tuberculosis vaccine and Sabin poliomyelitis vaccine to newborn infants. In the study, a random sample of 650 children was used. The group was divided as follows: (1) 250 chiidren to whom both vaccines were administered simultaneously; (2) 200 who were vaccinated with Sabin vaccine alone; and (3) 200 to whom only the BCG vaccine was administered orally. To assess the degree of protection provided by the Sabm vaccine, the titer of specific antibodies in the blood was determined at birth, prior to admmistration of the vaccine, and before the children reached the age of three months. To measure the protection conferred by the oral BCG vaccine, when administered either de BCG 493 VaccinetoNew-Born alone or simultaneously with Sabm vaecine, the Mantoux tuberculin test was given to the children at the age of three months. Three months after vaccination, it was possible to continue the study with a group of 460 chidren subdivided as follows: 187 of the first group (both vaccines) ; 115 of the second group (Sabin); and 158 of the third group (BCG). A total of 345 Mantoux tests were given and interpreted, and 268 pairs of blood samples were analyzed. These groups, although reduced in number at the end of the study, were nevertheless considered representative. The study shows that the results obtained with BCG vaccine, when administered either alone or simultaneously with Sabm vaccine, are very satisfactory, and that BCG vaccine does not interfere with the immunizing action of the Sabm vaccine. Consequently, the authors recommend the simultaneous administration of both vaccines, in all maternity hospitals, to nutritionally healthy newborn infants. e Vacina Antipoliomielítica a Recém-Nascidos (Resumo) . Os autores descrevem um estudo realizado no Hospital de Ginecologia e Obstetrícia No. 1 do Instituto Mexicano del Seguro Social, na Capital do Mexico, sôbre a compatibilidade da administra@o simultânea da vacina antituberculosa BCG e da vacina antipoliomielítica Sabin a recém-nascidos. 0 estudo foi realizado com 650 crianpas escolhidas ao acaso e divididas em três grupos: 1) 250 criancas que receberam, simultâneamente, ambas as vacinas; 2) 200 criancas que receberam apenas a vacina Sabin; e 3) 200 criancas que receberam apenas a vacina BCG por via oral. A protecão conferida pela vacina Sabin foi avaliada mediante a titula@0 de anticorpos especíiicos no sangue ao nascimento, antes de administracão da vacina e aos três meses de idade. A protepáo conferida pela vacina BCG oral, administrada s6 ou com a vacina Sabin, foi verihcada pela prova tuberculinica de Mantoux, aos três meses de idade. Três meses após a vacinagáo, pôde o estudo ser continuado em 460 crianzas: 187 do primeiro grupo (ambas as vacinas), 115 do segundo (Sabin) e 158 do terceiro (BCG). Foram realizadas e interpretadas 345 provas de Mantoux e 494 BOLETÍN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA - Diciembre 1966 estudaram-se 268 pares de amostras de sangue. Os autores consideraram que êsses grupos, embora reduzidos no final do estudo, eram representativos. 0 estudo mostra que os resultados da vacina@o com BCG, aplicado s6 ou simultâneamente com a vacina Sabin, sáo muito satisfatórios a administrapáo simultânea dessas vacinas, em todas as maternidades, aos recém-nascidos eutróficos. Application Vaccin Simultauée du BCG et du Nouveau-nés Cette communication rend compte d’une étude effectuée à l’hapital d’obstétrique No. 1 de 1’Institut mexicain de Sécurité sociale, à Mexico, sur la compatibilité de l’application simultanée du vaccin antituberculeux BCG et du vaccin antipoliomyélitique Sabin aux nouveau-nés. L’étude a été réalisée avec 650 enfants choisis au hasard et répartis en trois groupes: 1) 250 enfants auxquels on a administré les deux vaccins simultan,nément; 2) 200 enfants auxquels il n’a été administré que le seul vaccin Sabin, et 3) 200 enfants qui n’ont repu que le vaccin BCG par voie buccale. Pour évaluer la protection confér6e par le vaccin de Sabin, on a procédé à la titration des anticorps sptkifiques dans le sang au moment de la naissance, avant d’administrer le vaccin, et à l’%ge de trois mois. Pour évaluer la protection donn6e par le vaccin BCG, administré par voie e que o BCG náo interfere com a a@o imunizante da vacina Sabm. Recomendam, Antipoliomyélitique pois, os autores Sabin aux (Résumé) buccale, seul ou en meme temps que le vacein Sabin, on a pratiqué l’epreuve tuberculinique de Mantoux aux enfants de trois mois. Trois mois après la vaccination, on a pu poursuivre l’étude chez 460 enfants: 187 du premier groupe (les deux vaccins), 115 du deuxième (Sabin) et 158 du troisi&me (BCG). On a effectué et interprété 345 épreuves de Mantoux et on a étudi8 268 paires d’échantillons de sang. On a estimé que ces groupes, bien que rbduits en nombre A la fin de l’étude, étaient représentatifs. L’étude montre que les résultats de la vaccination par le BCG, appliquée seule ou simultan6ment avec le vaccin Sabin, sant tres satisfaisants et que le vaccin BCG n’entrave pas l’action immunlsante du vacein Sabin. En con&quence, les auteurs recommandent d’administrer les deux vaccins simultanément, dans toutes les maternités, aux nouveau-nés dont l’état nutritionnel est satisfaisant.