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REV ESP PATOL 2002; Vol 35, n.º 1: 63-76
Efectos del alcohol etílico sobre
el sistema nervioso
Armando Martínez Martínez1, Alberto Rábano Gutiérrez2
1 Departamento de Anatomía Patológica, Sección de Neuropatología, Hospital Clínico de San Carlos, Madrid.
Neuropatología, Fundación Hospital Alcorcón, Madrid.
INTRODUCCIÓN
Los efectos de la ingesta excesiva de alcohol
sobre el sistema nervioso (SN) son múltiples
pués, además del efecto tóxico directo que el
etanol tiene sobre el SN, en el alcoholismo crónico se asocian con gran frecuencia otros procesos que, en definitiva, son los causantes de los
trastornos neurológicos más comunes asociados
a esta adicción, así como una mayor incidencia
de diversas enfermedades neurológicas. Así, en
el alcoholismo encontramos:
• Defiencias nutricionales.
• Afectación de órganos cuya patología
repercute secundariamente sobre el SN (cirrosis
hepática fundamentalmente).
• Posible existencia de tóxicos contaminentes
en las bebidas alcohólicas.
• Alta incidencia de traumatismos craneales,
a veces no bien documentados, que provocan
hematomas subdurales; de hecho, el 50% de
ellos está asociado a alcoholismo (1).
• Mayor frecuencia de hemorragias subaracnoideas e intraparenquimatosas, en general de
tipo lobar, cuyo riesgo aumenta en relación directa con la cantidad de etanol ingerida. Si bien el
consumo leve de alcohol parece disminuir la incidencia de accidente vascular cerebral, el consumo severo aumenta hasta 2,5 veces el riesgo de
padecerlo (2).
• Mayor incidencia de procesos infecciosos.
Situación etiológica tan compleja hace que en
el alcoholismo sea difícil deslindar las lesiones
atribuibles directamente al efecto del etanol de la
patología asociada y secundaria (3,4). A todo
esto debemos sumar el hecho de que en mismo
enfermo coinciden con cierta frecuencia diversos
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Laboratorio de
tipos de patología asociada con el alcoholismo.
Por otro lado, está perfectamente probado el
efecto teratogénico del alcohol, responsable del
síndrome alcohólico fetal.
A continuación se describe la anatomía patológica de los procesos más frecuentemente asociados con la ingesta excesiva de etanol, con
independencia de su etiología.
INTOXICACIÓN ALCOHÓLICA AGUDA
La intoxicación alcohólica aguda produce grado variable de estimulación del SN (regocijo,
excitación, desinhibición, locuacidad, agresividad, irritabilidad, descoordinación), pero si es
intensa, puede seguirse de una fase depresiva
(somnolencia, estupor) que puede conducir a
coma y, en casos severos, a muerte por depresión cardio-respiratoria. En estos casos la autopsia muestra congestión, edema y hemorragias
petequiales difusas. De forma ocasional pueden
encontrarse hemorragia o infarto masivos, usualmente en el contexto de hipertensión arterial o
arteriosclerosis preexistentes.
ENCEFALOPATÍA DE WERNICKE (EW)
Y SÍNDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF
(SK)
La EW está producida por la deficiencia de
tiamina (vitamina B1), vitamina hidrosoluble y termolábil que no se sintetiza en hígado y que se
almacena sólo en pequeñas cantidades en el
organismo, por lo que es importante la ingesta
continuada de alimentos que la contengan.
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Desempeña un papel importante como coenzima en el metabolismo de los carbohidratos y en
el ciclo del ác. cítrico, por lo que la deficiencia de
vitamina B1 afecta al metabolismo oxidativo.
Wernicke describió este síndrome en tres
enfermos, dos alcohólicos y una joven con estenosis pilórica por ingestión de ác. sulfúrico. Estos
casos reflejan los grupos de riesgo más importantes en Occidente: alcoholismo crónico y malnutrición severa secundaria a trastornos gastrointestinales. También se ha descrito en alimentación intravenosa prolongada inadecuada,
grapado gástrico por obesidad mórbida, hemodiálisis crónica, SIDA, etc.
La incidencia de lesiones características de
EW en el alcoholismo varía entre el 1 y el 3% en
las grandes series de autopsias (5,6,7,8), y sólo
el 10% de los casos había sido diagnosticado
en vida, lo que explica que la prevalencia clínica de este proceso sea mucho menor. La EW
debe considerarse como una urgencia clínica,
ya que el retraso en el tratamiento con tiamina
en las fases iniciales puede hacer que este proceso, esencialmente reversible, se transforme
en un cuadro patológico irreversible. El término
psicosis de Korsakoff (SK) se refiere a un síndrome amnésico, que suele cursar junto con la
EW; el tratamiento adecuado produce recupe-
Fig. 1: Encefalopatía de Wernicke. Imagen macroscópica correspondiente a un corte coronal a nivel de cuerpos
mamilares. Estos muestran coloración herrumbrosa
(oscura) por depósito de pigmento hemosiderínico (Cortesía del Dr. J. Escalona Zapata, Servicio de Anatomía
Patológica, Hospital Gregorio Marañón, Madrid).
ración total en el 25% de los casos y parcial
sólo en el 50%.
Las alteraciones neuropatológicas de la EW
varían según el estadio y la severidad del proceso. Los cuerpos mamilares están afectados prácticamente siempre (fig. 1), pero en los casos más
severos hay tambien lesiones en estructuras cercanas a las paredes del tercer ventrículo (hipotálamo, región periventricular del tálamo), sustancia
gris periacueductal, suelo del cuarto ventrículo y
con menor frecuencia otras áreas (5,6,7,8). Se
admiten tres estadios, agudo, subagudo y crónico, en el desarrollo de la enfermedad, pero es frecuente que se repitan los episodios y que se solapen lesiones en diferentes fases evolutivas.
Macroscópicamente, en los casos agudos
pueden verse hemorragias petequiales en las
zonas señaladas, pero con frecuencia las lesiones no son detectables a menos que se realice
estudio microscópico (7); sólo en raras ocasiones las hemorragias son grandes y llamativas.
En enfermos que han sobrevivido a un episodio
agudo o han sufrido varios ataques, los cuerpos
mamilares muestran grado variable de atrofia y al
corte muestran color parduzco (fig. 1), así como
las lesiones periventriculares y periacueductales
(si existen), con una estrecha banda de tejido
nervioso preservado inmediatamente adyacente
a la cavidad ventricular. Se han descrito lesiones
unilaterales, pero pueden tener origen isquémico, por afectación del territorio de la arteria coroidea posterior, o estar producidas por degeneración transneuronal tras lesión hipocámpica ipsilateral (9). La atrofia de los cuerpos mamilares,
característica de la encefalopatía de Wernicke
crónica, puede demostrarse con técnicas de
neuroimagen (10).
Los hallazgos microscópicos varían tambien
según el estadio y severidad de la enfermedad y
son similares en todas las regiones afectadas. En el 25% de los casos sólo se encuentran
alteraciones tras la realización de estudios histológicos por lo que, aún en ausencia de datos clínicos característicos, es importante la selección
de muestras, al menos de los cuerpos mamilares, en grupos de riesgo (11).
En la fase aguda se observan edema, hemorragias petequiales y desmielinización. Las neuronas no parecen ser el blanco inicial de las
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lesiones y, salvo en raras ocasiones muestran
algunos cambios (12), lo que explica la remisión
de los signos y síntomas clínicos si se instaura
precozmente tratamiento con tiamina. Recientemente se ha descrito vacuolización y degeneración neuronal en el tálamo en la fase aguda de la
EW (13).
Si no se administra vitamina B1, continúa la
evolución del proceso y en poco tiempo se establece la fase subaguda; en 1-2 días se observa
hipertrofia endotelial y yemas capilares que en la
segunda semana alcanzan el grado máximo de
proliferación (fig. 2 y 3); a veces se observa
necrosis, a menudo bilateral y simétrica, más frecuente en el tálamo. Al cabo de unos días aparece tambien reacción astrocítica. A menudo hay
destrucción mielínica, con aparición de macrófagos espumosos, y axonal, responsable quizá de
la presencia de cromatolisis neuronal en los
cuerpos mamilares.
En la fase crónica los casos leves pueden
mostrar en las regiones afectadas poco más que
gliosis discreta y algunos macrófagos con hemosiderina; sin embargo, si los cambios han sido
más severos existe pérdida neuronal, gliosis
severa que imparte aspecto esponjoso a la zona
central de los cuerpos mamilares y abundantes
macrófagos con hemosiderina, testigos de las
hemorragias previas. Los vasos adquieren morfología habitual.
Las lesiones del tronco cerebral en la EW son
del mismo tipo que las descritas en los cuerpos
mamilares; los núcleos más afectados (8) son los
vestibulares y oculomotores, entre otros muchos.
En general las lesiones en el tronco cerebral son
mucho más frecuentes en los casos agudos que
en los crónicos (8), lo que concuerda con la remisión usualmente rápida de la oftalmoplejía y el
nistagmus en las fases agudas tras tratamiento
con tiamina.
Aparte de las lesiones intersticiales y vasculares de la EW, se han realizado numerosos estudios en otras regiones encefálicas para tratar de
aclarar las bases neuropatológicas del SK. Los
hallazgos han sido muchas veces discordantes
debido a la valoración fundamentalmente cualitativa de las lesiones. Inicialmente se atribuyó este
proceso a la lesión de los cuerpos mamilares,
pero pronto se centró la atención en la afectación
Fig. 2: Encefalopatía de Wernicke. Microfotografía panorámica de un cuerpo mamilar en el que se observa
aumento considerable de su vascularización. Hematoxilina-Eosina.
de núcleos talámicos específicos, debido a la
existencia de casos de psicosis de Korsakoff
asociados a hemorragias y neoplasias en esta
región. El tálamo se afecta en el 53-100% de los
casos de SK, sobre todo el núcleo medial dorsal,
por lo que esta lesión fué la que primero se relacionó con la amnesia (6). Sin embargo, algunos
enfermos con este síndrome muestran lesiones
en cuerpos mamilares y estructuras de la línea
media del tálamo, manteniendo intacto el núcleo
medio dorsal (8,14,15). En un estudio morfológi-
Fig. 3: Encefalopatía de Wernicke. Detalle de la figura
anterior que muestra, junto a la gran proliferación vascular, intensa hiperplasia endotelial en los vasos neoformados. Hematoxilina-eosina.
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co cuantitativo realizado en casos de EW con SK
en alcohólicos (16), se encuentra que tanto el
núcleo anterior del tálamo como el dorsomedial
muestran lesiones antes de que los enfermos
con EW desarrollen SK. Las lesiones talámicas
difieren de las típicas intersticiales y vasculares
de la EW por la existencia en tálamo de lesiones
y pérdida de neuronas, en contraste con la relativa conservación neuronal en el resto de las áreas clásicamente afectadas (13,17).
Estudios cuantitativos y morfométricos en el
núcleo basal de Meynert aportan datos discordantes. En algunos trabajos no se encuentra pérdida de neuronas, ni en alcohólicos sin demencia
(18), ni en el SK (15). Sin embargo, en un estudio morfométrico detallado realizado en 7 alcohólicos, 2 de ellos con SK (16), había pérdida
significativa de neuronas en la región CH4 del
núcleo de Meynert, tanto en enfermos con EW
(22%) como en la SK (25%); aunque no existía
relación causal entre la pérdida neuronal y la
amnesia, sí parecía haberla con la pérdida de
atención de algunos enfermos.
Las alteraciones en las olivas inferiores son
frecuentes y comparten con las lesiones talámicas la pérdida neuronal y la conservación relativa del neuropilo y del endotelio capilar (8). Además, los núcleos olivares a menudo muestran
degeneración transináptica secundaria a la
degeneración del vermis cerebeloso, que tan frecuentemente se encuentra en el alcoholismo.
Se ha resaltado la importancia de la lesión del
locus cerúleo y su vía noradrenérgica en el
desarrollo de SK en el alcoholismo crónico. Inicialmente se describió pérdida significativa de
neuronas en enfermos con amnesia severa (15),
hallazgo que concuerda con la reducción significativa de noradrenalina y sus metabolitos en
líquido cefalorraquídeo en el SK y con la mejora
de la amnesia tras la instauración de tratamiento
sustitutivo con noradrenalina. Sin embargo, en
estudios cuantitativos posteriores en alcohólicos
con EW, algunos con psicosis de Korsakoff y
amnesia severa (19), no se han encontrado alteraciones significativas en este núcleo con respecto al grupo control.
Tampoco hay unanimidad de criterios en
cuanto a la afectación de los núcleos del rafe. En
un estudio cuantitativo realizado en el núcleo
dorsal del rafe, cuya localización hace probable
su daño en las lesiones periventriculares en el
SK, no se encontraron alteraciones (15). Sin
embargo, existen niveles bajos de metabolitos
serotonérgicos en líquido cefalorraquídeo en
alcohólicos con SK y el tratamiento para aumentar la actividad serotonérgica mejora la función
mnésica. Además, en un estudio cuantitativo de
los núcleos dorsal y medio del rafe con técnicas inmunohistoquímicas para neuronas serotonérgicas en 9 alholólicos con SK (4 de ellos con
amnesia severa) y en 5 controles (20), se encontró pérdida significativa de neuronas serotonérgicas y de sus fibras en ambos núcleos en todos
los pacientes alcohólicos.
De todo lo expuesto se desprende que es fundamental la utilización de técnicas cuantitativas y
morfométricas adecuadas, así como uniformidad
en la selección de muestras y una estrecha
correlación anatomoclínica, para la valoración
objetiva de los hallazgos encontrados.
PELAGRA
La pelagra o «mal de la rosa» se debe a la
deficiencia de ácido nicotínico (vitamina B3, vitamina PP, niacina), necesario para la síntesis de
NADH y NADPH. Normalmente se obtiene de la
dieta (sobre todo de carne, hígado, salvado de
arroz y levadura) pero tambien se sintetiza a partir del triptófano. En Occidente existe déficit dietético de ácido nicotínico en alcohólicos crónicos
con problemas nutritivos graves (21,22) y en
enfermos tratados con isoniacida (23), pero tambien aparece en vegetarianos estrictos, en la
malabsorción intestinal y en la enfermedad de
Hartnup (defecto hereditario de la absorción de
triptófano, aminoácido precursor del ácido nicotínico). El término pelagra se refiere a la lesión
cutánea, el más frecuente de los síntomas que
constituían la triada típica que caracterizaba a la
deficiencia endémica de vitamina B3: dermatitis,
diarrea y demencia. La forma esporádica occidental carece a menudo de dermatitis y diarrea y
puede ser difícil su diagnóstico; de hecho, en los
casos asociados a alcoholismo la mayoría de las
veces se diagnostica en la autopsia (21), pudiendo coincidir con otros procesos normalmente
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encontrados en esta adicción, como EW, enfermedad de Marchiafava-Bignami o ambos (22,24).
Desde el punto de vista neuropatológico
(21,22,23,24,25), el cerebro es macroscópicamente normal y el principal y casi único hallazgo
microscópico es la presencia de cromatolisis
central en las neuronas de gran tamaño de todo
el sistema nervioso central, sin lesiones asociadas en los axones, la glía ni la mielina. Las neuronas aparecen hinchadas, carentes de grumos
de Nissl y con el núcleo lateralizado, aspecto de
la reacción axonal clásica; sin embargo, los axones no muestran cambios, por lo que se cree que
se trata de una lesión primaria. Las neuronas
más afectadas son las pirámides de Betz del cortex motor prerrolándico, neuronas de varios
núcleos del tronco cerebral (sobre todo en la protuberancia), motoneuronas anteriores de la
médula espinal, células de Purkinje y células
piramidales del hipocampo. La severidad de los
cambios medulares varía de caso a caso y
según el nivel estudiado (22), lo que podría explicar algunas discrepancias en los hallazgos.
ATROFIA CEREBRAL
En el curso del alcoholismo crónico aparece a
veces deterioro intelectual global que se ha relacionado con la existencia de atrofia cerebral y
agrandamiento ventricular, detectados en estudios de neuroimagen y necrópsicos, aunque se
discute la relación de estos hallazgos con el
efecto tóxico directo del alcohol (26,27). En el
alcoholismo parece haber una disminución significativa del peso y volumen cerebral, sobre todo
si se asocia SK (28,29). Análisis morfométricos
han demostrado que la atrofia se debe sobre
todo a reducción de volumen de la sustancia
blanca hemisférica cerebral (30,31), aunque con
resonancia magnética tambien se ha encontrado
reducción del volumen cortical (32).
Estudios microscópicos cuantitativos realizados en alcohólicos crónicos (33) demuestran
pérdida significativa de neuronas en el córtex
frontal superior (área 8 de Brodmann), independientemente de la presencia o no de síndrome
de Korsakoff o de cirrosis hepática. Sin embargo,
otros trabajos morfométricos no encuentran dife-
rencias en el número de neuronas entre el grupo
de alcohólicos sin síndrome de Korsakoff y el
grupo de control (34). En un estudio reciente se
estudian volúmenes y contajes neuronales en
ciertas regiones cerebrales en alcohólicos con
EW, con síndrome de Korsakoff y no complicados con estos cuadros, relacionándolos con la
antigüedad e intensidad del consumo de alcohol
y comparándolos con un amplio grupo de control
(27). En este trabajo se confirma la disminución
de volumen de la sustancia blanca, en especial
en el lóbulo frontal, en todos los alcohólicos,
sobre todo en los casos con EW (con o sin psicosis de Korsakoff), y se demuestra pérdida de
neuronas en la corteza de asociación frontal
superior; además, tras la aplicación de estudios
inmunohistoquímicos parece que la toxicidad
afecta a neuronas piramidales no gabaérgicas.
Es necesaria la realización de estudios con técnicas morfométricas y cuantitativas precisas de
las mismas regiones cerebrales para poder contrastar los resultados de forma homogénea. El
amplio espectro de cambios microscópicos en
las neuronas corticales descrito clásicamente en
el alcoholismo (hinchazón, atrofia pigmentaria,
picnosis, pérdida de pirámides pequeñas) se
considera actualmente inespecífico o de carácter
artefactual.
ESCLEROSIS CORTICAL LAMINAR
DE MOREL
Originalmente descrita por Morel en 1939 en
alcohólicos crónicos con cuadro clínico de seudoparálisis cerebral y sintomatología similar al síndrome de Korsakof; microscópicamente mostraban pérdida neuronal y gliosis limitadas a la capa
III de la corteza cerebral, sin alteraciones en ganglios basales ni cerebelo (35). Esto da lugar a la
formación de una banda de aspecto esponjoso
en la capa III del cortex cerebral, a veces tambien
en la capa IV, que afecta especialmente a las
regiones frontal lateral y temporal.
La esclerosis laminar de Morel suele ocurrir
asociada a la enfermedad de Marchiafava-Bignami (36) y en general se considera que es secundaria a ésta. Sin embargo, se han descrito casos
de esclerosis laminar cortical aislada, como
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manifestación neuropatológica única de alcoholismo crónico (37). Tambien hay casos asociados
conjuntamente a enfermedad de MarchiafavaBignami y mielinolisis pontina central (38) y a
mielinolisis pontina y extrapontina no relacionados con alcoholismo (39).
DEGENERACIÓN CEREBELOSA
ALCOHÓLICA
En alcohólicos crónicos se observa con frecuencia atrofia de la porción anterior del vermis
superior y áreas adyacentes de los hemisferios
cerebelosos (40). Su incidencia es muy elevada
—casi el 27% de los alcohólicos y del 32 al
38,6% de los que presentan síndrome de Wernicke-Korsakoff (29,7)— y puede aparecer de
forma aislada o asociada a otros procesos relacionados con el alcoholismo. Se afectan más los
hombres que las mujeres. El cuadro clínico se
instaura lentamente, con inestabilidad troncal,
ampliación de la base de sustentación y marcha
atáxica.
Macroscópicamente, existe adelgazamiento
de las laminillas cerebelosas y ensanchamiento
de los surcos en el vermis rostral (fig. 4) y, en
Fig. 4: Atrofia cerebelosa en el alcoholismo crónico.
Fotografía macroscópica de un corte sagital de vermis
cerebeloso, que muestra marcada atrofia de las laminillas en su parte superior, con ensanchamiento de los
surcos.
menor grado, en la cara superior de los hemisferios cerebelosos en zonas adyacentes al vermis.
Microscópicamente, las lesiones son más intensas en las crestas de las laminillas que en la profundidad de los surcos, al contrario de lo que
ocurre en las lesiones hipóxicas. En las zonas
afectadas existe pérdida de células de Purkinje
(fig. 5) y pérdida parcheada variable de células
granulares, atrofia de la capa molecular y gliosis
de Bergmann (41,42); la pérdida de células de
Purkinje es más marcada en alcohólicos con síndrome de Wernicke-Korsakoff (43). Con el método de Golgi se observa reducción de la arborización dendrítica y pérdida de espinas en las células de Purkinje restantes (44).
La atrofia cerebelosa que ocurre en el alcoholismo crónico posiblemente guarda relación
con el déficit de tiamina más que con el efecto
tóxico directo del alcohol.
ENFERMEDAD DE MARCHIAFAVA-BIGNAMI
(EMB)
Se trata de un proceso raro caracterizado por
desmielinización central del cuerpo calloso. Fué
descrito originalmente en alcohólicos italianos
adictos a vino tinto «peleón» y malnutridos (45).
Posteriormente se ha encontrado en mujeres,
individuos de otras nacionalidades, en alcohóli-
Fig. 5: Corte histológico del vermis atrófico en el que
existe pérdida masiva de células de Purkinje. Hematoxilina-Eosina.
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cos sin preferencias por un tipo determinado de
bebidas (46) e incluso en no bebedores malnutridos (47). Puede haber diferencias regionales,
mostrando al parecer mayor incidencia en Francia que en otros paises (23). Además de mostrar
con frecuencia lesiones de esclerosis cortical
laminar de Morel (36), la EMB se puede asociar
a EW (46), a cambios morfológicos de tipo pelagroso en sistema nervioso central (23,25) e
incluso a mielinolisis pontina central (48,39).
Antes se diagnosticaba sólo en autopsia, pero
actualmente puede detectarse con tomografía
computarizada y resonancia magnética (49), que
ha aportado datos importantes sobre la evolución de este proceso (50) y la existencia de
casos de evolución benigna (51,52).
Desde el punto de vista neuropatológico
(36,53) se caracteriza macroscópicamente por la
presencia de una zona de desmielinización, descolorida e incluso parcialmente quística o colapsada, en la zona central del cuerpo calloso, con
afectación generalmente máxima en la rodilla y el
cuerpo (fig. 6). De forma característica la lesión
está muy bien delimitada de la sustancia blanca
adyacente conservada, manteniéndose dos
capas periféricas de fibras mielínicas a lo largo de
las caras dorsal y ventral de esta comisura. La
zona de desmielinización puede estar circunscrita en una zona más o menos amplia del cuerpo
calloso, pero puede extenderse ampliamente a la
sustancia blanca hemisférica en forma de alas de
mariposa (fig. 7). Tambien se han encontrado
lesiones desmielinizadas, en general bilaterales y
simétricas, en quiasma, comisura anterior y
pedúnculos cerebelosos medios, así como en la
sustancia blanca hemisférica. Microscópicamente
existe pérdida extensa de la mielina con preservación relativa de los axones, disminución del
número de oligodendrocitos y abundantes macrófagos cargados de lípidos en las fases iniciales.
Los astrocitos muestran en general escasos cambios reactivos, pero en las lesiones más destructivas puede haber gliosis y formación de quistes.
Los vasos en y alrededor de la lesión suelen mostrar proliferación e hialinización parietal (fig. 8). En
un estudio de correlación radiológico-neuropatológica se encontraron depósitos masivos de
hemosiderina en macrófagos y astrocitos en la
pared de una lesión quística del cuerpo calloso,
Fig. 6: Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Corte coronal a nivel de la rodilla del cuerpo calloso en el que se
observa macroscópicamente una estría desmielinizada
en la porción central de la comisura, característica de
este proceso.
que se relacionó con un aumento transitorio del
contraste tomográfico en la fase subaguda, probablemente por hemorragia (54).
No se conoce la etiopatogenia de la EMB,
pero suele asociarse con alcoholismo y malnutrición, aunque no todos los casos tienen historia
de abuso de alcohol. Lesiones similares se pue-
Fig. 7: Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Corte histológico coronal de ambos hemisferios cerebrales, teñido
con técnica mielínica de azul luxol y violeta de cresilo
(técnica de Klüver-Barrera). Existe desmielinización de la
porción central del cuerpo calloso, netamente delimitada
que, en este caso, se acompaña de pérdida submasiva
de la mielina en la sustancia blanca hemisférica.
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MIELINOLISIS PONTINA CENTRAL
Fig. 8: Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Detalle
microscópico de la zona afectada que muestra aspecto
laxo por la pérdida mielínica y esclerosis de la pared vascular. Tricrómico de Masson.
den producir en la intoxicación crónica con cianuros. En estudios seriados en una mujer se vió
resolución casi completa de las imágenes patológicas descubiertas con tomografía computarizada y de resonancia magnética tras tratamiento
con complejo vitamínico B (50). Estudios radiológicos cuantitativos cuidadosos en alcohólicos
crónicos sin EMB evidencian atrofia con adelgazamiento del cuerpo calloso, sobre todo en la
rodilla y el cuerpo (55).
Fig. 9: Mielinolisis pontina central. Fotografía macroscópica en la que se aprecia una zona parcialmente necrosada en la porción central de la protuberancia (Cortesía
del Dr. J. L. Sarasa Corral, Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz, Madrid).
Fué descrita en 1959 en 4 enfermos con malnutrición severa, tres de ellos alcohólicos crónicos (56). En casos publicados posteriormente se
ha expandido el espectro de procesos subyacentes, habiéndose descrito en trastornos electrolíticos severos, enfermedades debilitantes crónicas, cirrosis hepática y trasplante hepático, uremia, leucemia, enfermedad pulmonar crónica,
quemaduras graves, etc. Aunque es más frecuente en individuos de mediana edad, se ha
descrito tambien en niños (57,58). A veces aparece junto con otros procesos asociados a alcoholismo crónico, sobre todo con encefalopatía de
Wernicke, pero tambien con cambios pelagrosos
e incluso con enfermedad de Marchiafava-Bignami (48,38). El diagnóstico clínico es difícil pero su
sospecha puede corroborarse con técnicas de
radiodiagnóstico (59,60), aunque las lesiones
pueden pasar inadvertidas inicialmente (61). La
tomografía computarizada y la resonancia magnética han permitido identificar las fases iniciales
del proceso y casos con recuperación completa.
Neuropatológicamente, la lesión típica consiste en una zona triangular o romboidal descolorida en la porción central de la base de la protuberancia, desmielinizada y parcialmente necrótica (fig. 9), que puede incluso estar cavitada. Su
tamaño varía de lesiones mínimas, detectables
sólo en cortes histológicos (62), a lesiones
extensas que afectan casi toda la superficie de
corte transversal de la base del puente. Generalmente, queda intacto al menos un fino ribete
mielínico en los bordes laterales y anterior de la
protuberancia. Ocasionalmente las lesiones son
bífidas, en alas de mariposa, por afectación de
las porciones laterales, preservando la línea
media del puente. La desmielinización suele ser
máxima en las porciones medial y rostral de la
protuberancia, con extensión variable al tegmento y, raras veces, en sentido rostral hacia el
mesencéfalo. Caudalmente la desmielinización
suele detenerse en la unión bulboprotuberancial.
Sólo raras veces se afecta el bulbo raquídeo.
Microscópicamente (fig. 10), la lesión corresponde a una zona bien delimitada de desmielinización con preservación de los axones y de los
cuerpos neuronales dentro del área afectada, lo
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que distingue este proceso de un infarto. En las
fases iniciales hay numerosos macrófagos espumosos pero escaso o nulo infiltrado inflamatorio
perivascular. Los oligodendrocitos están muy
reducidos en número o incluso faltan. Ocasionalmente, en el centro de las lesiones más severas
se produce necrosis y cavitación, pero incluso
entonces, en la zona periférica se reconocen
neuronas conservadas. Alrededor de las lesiones se pueden encontrar axones fragmentados y
formación de hinchazones argirófilas procedentes de los mismos. Las fibras más afectadas son
las pontocerebelosas transversas, seguidas de
las vías largas rostrocaudales. Inmunohistoquímicamente se ha descrito en las fases iniciales
una disminución de tinción para proteina gliofibrilar ácida y en las lesiones antiguas se refiere una
«distrofia astroglial» (63), sugierendo que estos
cambios pueden ser importantes en la patogénesis de la MPC. En la zona lesionada y a su
alrededor hay astrocitosis reactiva y ocasionales
astrocitos tipo II de Alzheimer. El estudio ultraestructural está limitado por artefactos; se ha descrito dehiscencia intramielínica, con vacuolización y ruptura de las vainas (64,65), mecanismo
diferente al de otras enfermedades desmielinizantes, como esclerosis múltiple, pero similar al
que se ve en algunos procesos tóxicos y metabólicos (65).
En el 10% de los casos, sobre todo en los
más severos, se encuentran focos de desmielinización extrapontinos a nivel del estriado, cápsulas interna y externa, tálamo, cuerpos geniculados laterales, comisura anterior, fórnix y sustancia blanca de las laminillas cerebelosas
(57,58,59,66,67,39).
La patogenia de la mielinolisis pontina central
no se conoce completamente. En base a datos
clínicos y experimentales, parece que guarda
relación con trastornos del equilibrio hidroelectrolítico y en particular con hiponatremia, sobre todo
si es crónica y cuando se corrige de forma excesivamente rápida o en exceso (68,69,70,71). Otra
teoría apunta a la hiperosmolaridad o hipertonicidad relativa o absoluta, más que a la alteración
específica de los niveles de sodio (67,72,73).
Pero hay casos recientes que cuestionan este
mecanismo y se han propuesto otras hipótesis,
como hipofosfatemia (74). No se conoce la base
Fig. 10: Mielinolisis pontina central. Corte histológico de
la protuberancia (caso anterior) teñido con la técnica mielínica de eriocromocianina y rojo nuclear. Se aprecia desmielinicación extensa bien delimitada en la región central
del puente.
de la afectación preferentemente pontina de la
desmielinización. Algunos lo atribuyen a edema
en áreas donde se interpone sustancia gris entre
bandas de fibras mielínicas longitudinales y transversales (68), en las que una mayor proporción
de células oligodendrogliales se encuentra en
estrecha proximidad a la sustancia gris más vascularizada (73). El edema ocurriría por aumento
de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica por lesión osmótica en el endotelio (72,75).
NEUROPATÍA ALCOHÓLICA
Es una de las formas más frecuentes de polineuropatía. Estudios electromiográficos revelan
anomalías en el 93% de los alcohólicos, aunque
muchos de ellos estén asintomáticos, a pesar de
mostrar signos clínicos de neuropatía. Usualmente ocurre en el contexto de alcoholismo crónico, en general severo; se desarrolla insidiosamente y cursa como una neuropatía sensitivomotora distal y simétrica. A veces hay disfonía
por afectación vagal, así como síntomas autonómicos, aunque éstos suelen ser raros, aparte de
la anhidrosis distal en los pies.
Desde el punto de vista neuropatológico la primera lesión que se evidenció fué desmielinización segmentaria (76). Luego se encontró dege-
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Martínez Martínez A, Rábano Gutiérrez A
REV ESP PATOL
neración axonal (77), demostrándose que la desmielinización segmentaria era consecuencia de
un proceso degenerativo axonal distal (78,79,80).
La severidad de las lesiones (depleción de fibras
mielínicas, degeneración activa) guarda relación
directa con la cronicidad del proceso.
El parecido anatomoclínico de la neuropatía
alcohólica con la que ocurre en el beriberi y la
frecuente asociación de deficiencias nutritivas en
el alcoholismo crónico ha hecho pensar que la
neuropatía alcohólica es el resultado del déficit
de tiamina y no del efecto tóxico directo del alcohol, aunque éste no está excluido (79), pero no
hay una demostración clara ni un modelo experimental animal satisfactorio.
Existen pocos datos con respecto a la neuropatía autónoma alcohólica. Muestreos con
tests para la detección de alteraciones funcionales vegetativos (simpáticas y parasimpáticas) evidencian una proporción variable de alteraciones
(81,82), sobre todo en los grupos de más edad,
en mujeres y cuando existe enfermedad hepática
establecida (81), así como un aumento de la mortalidad en los pacientes con neuropatía vagal
(82). Los estudios morfológicos en el vago en
alcohólicos crónicos son escasos. Un estudio
morfométrico (73) demuestra en todos los casos
estudiados una disminuciíon significativa de la
densidad de fibras mielínicas en la parte distal del
nervio y degeneración axonal compatible con
neuropatía retrógrada, previamente descrita (69).
OTRAS LESIONES
Mielopatía alcohólica: La mayoría de los
casos de mielopatía descrita en alcohólicos se
ha relacionado con cirrosis severa y shunts portocava y de hecho han sido denominadas «mielopatías por shunt». Sin embargo, se han publicado 5 casos de mielopatía progresiva en
pacientes alcohólicos bien nutridos y en los que
la abstinencia detuvo la progresión del proceso,
aunque sin mejoría (83). No existen estudios
neuropatológicos sobre este cuadro.
Una alteración frecuente en la médula espinal
de los alcohólicos es la degeneración de los cordones posteriores, secundaria a neuropatía periférica.
Miopatía alcohólica: En el curso del alcoholismo crónico se puede desarrollar una miopatía
aguda (84) caracterizada morfológicamente por
mionecrosis, presencia de vacuolas lipídicas en
las fibras tipo 1, infiltrado inflamatorio y fenómenos regenerativos. Con el paso del tiempo se
observa fibrosis, desaparecen las vacuolas lipídicas y hay atrofia de fibras tipo 2B (85).
También puede asociarse miositis con cuerpos de inclusión al alcoholismo (84).
Al parecer relacionada con la hepatopatía
crónica, en el curso del alcoholismo existe
aumento de fenómenos de distrofia neuroaxonal (86,87,88), así como presencia de glía tipo II
de Alzheimer tipo II, como consecuencia del
desarrollo de encefalopatía hepática.
Aunque se ha descrito la aparición de neuropatía óptica en el alcoholismo, posiblemente
sea debida a déficit de vitaminas B o a contaminación de las bebidas alcohólicas con metanol.
SÍNDROME ALCOHÓLICO FETAL (SAF)
El SAF comprende un amplio espectro de
lesiones, neurológicas y somáticas, debidas al
efecto del alcoholismo materno sobre el feto. Se
ha estimado su incidencia en 0,33/1.000 nacidos
vivos; sin embargo, como sus efectos son difíciles
de reconocer en el neonato y la disfunción del SN
central puede no ser evidente hasta varios años
después, la incidencia verdadera del SAF puede
ser mucho más alta. En la actualidad se considera que es la causa más frecuente de retardo mental y de otros defectos del nacimiento, por encima
del síndrome de Down o la espina bífida. Además
de la cantidad de alcohol ingerida existen otros
factores que intervienen en la vulnerabilidad al
desarrollo de SAF, como diferencias genéticas del
metabolismo del alcohol en la madre, asociación
de otras drogas y patrón de la ingesta. En este
sentido, las borracheras parecen ser más nocivas
que la misma o mayor cantidad de alcohol consumida de forma repartida. Ni siquiera se sabe con
certeza si la causa de las múltiples manifestaciones del SAF es por efecto tóxico directo del alcohol, a causa de deficiencias nutricionales asociadas o si se debe a posibles trastornos de la perfusión sanguínea intrauterina.
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2002; Vol. 35, n.º 1
Efectos del alcohol etílico sobre el sistema nervioso
Las manifestaciones del SAF se han agrupado en 4 categorías (89): 1) disfunción y malformaciones del SNC (retardo mental, irritabilidad,
temblor, convulsiones, hipotonía, síntomas cerebelosos), 2) retardo pre y postnatal del crecimiento, 3) anomalías cráneo-faciales características (hipoplasia de la cara, fisuras parpebrales cortas, pliegues epicánticos, puente nasal
bajo con nariz corta y labio superior hipoplásico)
y 4) malformaciones orgánicas y en las extremidades.
Pese a la alta incidencia del SAF, los estudios
neuropatológicos detallados son relativamente
escasos (90,91,92,93). Las lesiones más constantes son: malformaciones cerebrales y cerebelosas
de gravedad variable (microcefalia, hidrocefalia,
hipoplasia cerebelosa, porencefalia, arrinencefalia
con agenesia del cuerpo calloso, siringomielia,
malformación de Dandy-Walker, hidranencefalia),
reducción de la sustancia blanca cerebral, heterotopias neurogliales periventriculares y leptomeníngeas. Son frecuentes las anomalías oculares.
Estudios cuantitativos realizados en corteza cerebral con el método de Golgi revelan en las células
piramidales hipoplasia dendrítica y disminución
significativa del número de espinas con alteraciones de su morfología (92).
En animales de experimentación se ha
demostrado el desarrollo de numerosas alteraciones que confirman el efecto nocivo del alcohol
sobre el SN en desarrollo y que varían según la
fase en que se aplica el tóxico. Así, se pueden
producir malformaciones cerebrales, alteraciones de la emigración neuronal y heterotopias
neurogliales, retardo de la maduración cerebelosa, trastornos de la gliogénesis, alteraciones
oculares, etc. (84). Tambien se ha encontrado
disminución de la expansión dendrítica en neuronas corticales (94). Parece que algunos cambios
revierten en el período postnatal (95).
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