Oxicodona / Naloxona

Oxycodone / Naloxone
Centro Andaluz de Documentación
e Información de Medicamentos
(CADIME)
Informes de Evaluación de
Medicamentos
Oxicodona / Naloxona
INFORME (5)
2012
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[Año]
OXICODONA (DCI) / NALOXONA (DCI)
NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
FECHA DE EVALUACIÓN
Mayo 2012
NUEVA ASOCIACIÓN
RESUMEN
- La asociación oxicodona/naloxona ha sido autorizada para el tratamiento del dolor
intenso, que sólo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides.
- La oxicodona es un analgésico opioide potente, con efecto analgésico, ansiolítico y
sedante. La naloxona es un antagonista opioide que contrarresta el estreñimiento
inducido por éstos bloqueando los receptores opioides que se encuentran en el
intestino.
- Los analgésicos opioides potentes ocupan el tercer escalón de tratamiento
analgésico de la OMS, recomendado para el dolor moderado-grave o intenso, siendo
la morfina oral el fármaco de elección. Las formas orales de liberación prolongada de
opioides potentes, pueden ser de especial utilidad en dolor crónico grave.
- A dosis equivalentes, la oxicodona oral no ha mostrado ventajas frente a la morfina
oral en el tratamiento del dolor crónico moderado-grave. No se ha comparado frente a
otros fármacos utilizados en dolor grave no oncológico.
- El estreñimiento constituye uno de los principales efectos adversos asociados a los
analgésicos opioides. Se recomienda la adopción de medidas laxantes preventivas
durante el tratamiento con los mismos.
- La asociación oxicodona/naloxona no se ha comparado frente a la administración
conjunta de un opioide junto con un laxante profiláctico, que constituye el tratamiento
de elección recomendado en la práctica habitual.
- La asociación oxicodona/naloxona ha mostrado un efecto analgésico comparable a
oxicodona en monoterapia. No se dispone de información sobre su utilización a largo
plazo.
- La adición de naloxona reduce la incidencia de estreñimiento asociado a oxicodona
en pacientes con dolor moderado-grave que no estaban utilizando laxantes
profilácticos de forma regular; si bien, en una proporción importante de los pacientes
tratados con oxicodona/naloxona, puede requerirse tratamiento laxante adicional.
www.cadime.es
MARCA/S REGISTRADA/S (LABORATORIOS)
Targin® (Mundipharma Pharmaceuticals S.L.)
PRESENTACIÓN/ ES
Comprimidos de liberación prolongada
FECHA AUTORIZACIÓN (PROCEDIMIENTO)
Abril 2010 (reconocimiento mutuo)
FECHA COMERCIALIZACIÓN
Enero 2011
CONDICIONES DE DISPENSACIÓN
Estupefacientes
GRUPO TERAPÉUTICO
N02AA. Opioides: alcaloides naturales del opio.
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
- La diferencia en la escala BFI (Bowel Function Index) entre oxicodona/naloxona y
oxicodona a las 4 semanas de tratamiento, fue de 15 puntos en los ensayos con
pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en el ensayo con pacientes con
dolor oncológico; considerándose clínicamente significativo un cambio de al menos 12
puntos. En los estudios en pacientes con dolor no oncológico, el requerimiento de
laxantes fue inferior en el grupo de oxicodona/naloxona frente al de oxicodona: 36,5%
vs 59,0% (p<0,0001); pero no se encontraron diferencias significativas entre ambos
grupos en el estudio en pacientes con dolor oncológico.
- La asociación oxicodona/naloxona presenta un perfil de seguridad similar al de
oxicodona, siendo los efectos adversos más frecuentes de tipo gastrointestinal. El
porcentaje de pacientes con episodios de diarrea fue ligeramente más frecuente con
oxicodona/naloxona (5,1%) que con oxicodona (3,7%); y en pacientes con
insuficiencia hepática o renal, podría aumentar la absorción sistémica de naloxona.
- La dosis máxima de oxicodona/naloxona es de 80 mg/40 mg, siendo necesario
adicionar oxicodona en monoterapia cuando se requieran dosis mayores de ésta para
controlar el dolor.
- El coste de la asociación oxicodona/naloxona es superior al de la administración
conjunta de morfina o de oxicodona con laxantes.
- Por tanto y, a la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse que la
asociación oxicodona/naloxona no supone un avance terapéutico y no presenta
ventajas frente a las alternativas consideradas actualmente de elección en el
tratamiento del dolor.
CALIFICACIONES
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Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
Indicaciones
La asociación de oxicodona/naloxona (OX/NA) ha sido autorizada para el tratamiento
del dolor intenso, que sólo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides
(1).
Posología / Administración
La eficacia analgésica de OX/NA es equivalente a la de las formulaciones de OX de
liberación prolongada (OX-LP). Al tratarse de una forma de LP, no puede utilizarse
como medicación de rescate (1).
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del
paciente. Se administra dos veces al día a la dosis establecida. La dosis inicial habitual
para un paciente no tratado previamente con opioides es de OX 10mg / NA 5mg cada
12 horas; mientras que los pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con
opioides, podrán iniciar el tratamiento recibiendo dosis mayores en función de su
experiencia previa con éstos. La dosis máxima diaria es de OX 80mg / NA 40mg. Si
se precisa aumentar el efecto analgésico, habría que añadir OX-LP en monoterapia
(hasta 400 mg diarios), aunque en este caso podría disminuir el efecto de NA (1).
Durante la administración a largo plazo, el paciente puede desarrollar tolerancia a OX
y necesitar dosis superiores para mantener el efecto analgésico deseado.
Si se suspende el tratamiento de forma repentina, pueden aparecer síntomas de
abstinencia; siendo aconsejable reducir la dosis diaria de manera progresiva, si dejara
de ser necesario el tratamiento (1).
Los comprimidos de OX/NA deben tomarse enteros, sin romperlos, masticarlos ni
triturarlos, para no alterar la característica de LP y evitar una liberación más rápida de
los principios activos, que podría conducir a la absorción de una dosis excesiva de OX.
Debe ingerirse con cantidad suficiente de líquido (1).
Mecanismo de acción
La OX es un analgésico opioide, que presenta una acción agonista pura sobre los
receptores opioides del cerebro, la médula espinal y órganos periféricos como el
intestino. Su efecto terapéutico es principalmente analgésico, ansiolítico y sedante. La
NA es un antagonista opioide que se añade para contrarrestar el estreñimiento
inducido por opioides, mediante el bloqueo de la acción de la OX en los receptores
opioides que se encuentran en el intestino (1).
Farmacocinética
Las características farmacocinéticas de OX asociada a NA son equivalentes a las de
OX-LP. La biodisponibilidad absoluta de OX por vía oral es elevada, hasta un 87%.
Una vez absorbida, se distribuye por todo el organismo y se une a las proteínas del
plasma en una proporción aproximada del 45%. Atraviesa la placenta y se puede
detectar en leche materna (1).
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La biodisponibilidad sistémica de la NA por vía oral es inferior al 3% debido a que se
produce un elevado efecto de metabolismo hepático de primer paso. Razón por la
cual, se supone que el efecto antagonista opiáceo sistémico es mínimo y no afecta a la
eficacia analgésica de la OX. Previamente a su paso por el hígado, la NA actúa
localmente a nivel gastrointestinal, bloqueando los receptores opioides y de esta
forma, reduce el estreñimiento producido por la OX (1).
Alternativas terapéuticas
En las recomendaciones de la OMS sobre la utilización escalonada de analgésicos, los
opioides potentes o mayores –entre los que se incluye la OX- ocupan el tercer escalón
de tratamiento, recomendado para el dolor moderado-grave o intenso (2-4). La morfina
por vía oral (preparados de liberación rápida o prolongada) constituye el analgésico
opioide de elección en estos casos (2-6); pudiendo administrarse por vía subcutánea
(2,3,5), IM o IV (3,5), en los casos en que no sea posible utilizar la vía oral (vómitos,
disfagia, malabsorción, etc.).
Las formas orales de LP de opioides potentes suponen una pauta más cómoda para el
paciente, pudiendo ser de especial utilidad en el tratamiento del dolor crónico grave
(3). Habitualmente, estas formas de LP se utilizan una vez controlado el dolor con
preparados de liberación rápida (2,4).
A dosis equivalentes, la OX oral no ha mostrado ventajas frente a la morfina oral
(ambas en preparados de liberación prolongada) en el tratamiento del dolor crónico
moderado-grave, en términos de eficacia o seguridad, ni en cuanto a su pauta de
administración; pero OX no se ha comparado frente a otros fármacos utilizados en
dolor grave no oncológico (2-5). Por otra parte, la OX parece asociarse a mayor
incidencia de estreñimiento y cuenta con menor experiencia de uso que la morfina
(2,3). No obstante, la OX oral podría contemplarse como una de las posibles
alternativas a morfina oral, en pacientes con dolor crónico moderado no controlado o
intenso (5).
El estreñimiento constituye uno de los principales efectos adversos asociados a los
analgésicos opioides, pudiendo limitar la dosis de los mismos y reducir el control del
dolor. Por esta razón, en pacientes tratados con opioides, se recomienda la iniciación
de medidas preventivas de forma paralela al tratamiento analgésico y mantenidas
hasta la finalización del mismo; utilizando una dieta rica en fibras y líquidos y
movilización adaptada a cada paciente, además de uno o varios laxantes en función
de la respuesta obtenida. Las medidas no farmacológicas son de difícil aplicación en
cuidados paliativos, por lo que la utilización de laxantes es una necesidad casi
obligada en la mayoría de los pacientes. En primer lugar se recomiendan los laxantes
osmóticos (lactulosa o lactitol) o los estimulantes (senósidos), como segunda opción,
los emolientes (parafina líquida) y finalmente los de rescate (supositorios de glicerina o
bisacodilo y enemas) (2,5,7). La metilnaltrexona puede ofrecer una alternativa a los
laxantes de rescate, evitando la incomodidad del enema y la necesidad de la
extracción manual, pudiendo reservarse como alternativa en pacientes que no
responden a la terapia laxante habitual (2,5,7,8).
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Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
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Eficacia
Evaluación de la eficacia analgésica
Se ha publicado un estudio fase III, doble ciego, realizado durante 12 semanas, con el
objetivo principal de evaluar la eficacia analgésica en 463 pacientes con dolor crónico
no oncológico (lumbalgia) moderado-grave, que habían respondido adecuadamente a
tratamiento con OX 10-40mg/día. Se trata de un estudio controlado frente a placebo
con control activo (no se compara directamente OX vs OX/NA) (9).
Los pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos de tratamiento:
- OX/NA (10mg/5mg ó 20mg/10mg cada 12 h)
- OX-LP (10mg ó 20mg cada 12h)
- Placebo
Todos los pacientes podían recibir OX de liberación inmediata como medicación de
rescate.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos
activos en el resultado principal (tiempo hasta el primer acontecimiento de dolor), ni en
el riesgo de dolor recurrente, aunque el riesgo de experimentar un evento de dolor fue
un 6% superior en el grupo combinado frente a OX sola.
En este estudio se valoró también la función intestinal mediante una escala validada
(Bowel Function Index [BFI]). Esta escala valora del 0-100 (menos a más
estreñimiento) la facilidad de la defecación, la sensación de evacuación incompleta y
una valoración personal de estreñimiento; considerando clínicamente relevante una
diferencia de 12 puntos. Aunque los autores sugieren una mejoría en el grupo tratado
con la asociación OX/NA, la falta de análisis estadístico, el escaso número de
pacientes (se dan resultados de BFI solo de un subgrupo de 59 pacientes) y la
ausencia de datos sobre los laxantes usados cuestionan la validez de los resultados
(10).
Evaluación de la eficacia para contrarrestar el estreñimiento producido por OX
Se han publicado 2 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, doble
enmascaramiento y con grupos paralelos, cuyo objetivo principal era la valoración de
la eficacia de la asociación con NA para contrarrestar el estreñimiento producido por
OX. Todos los pacientes podían recibir OX de liberación inmediata y bisacodilo como
medicación de rescate (11,12).
El primero de ellos (11) incluyó 322 pacientes con dolor no oncológico y estreñimiento
causado por opioides (equivalentes a dosis diarias entre 20-50 mg de OX). Los
pacientes se aleatorizaron durante 12 semanas para recibir OX/NA (dosis media diaria
de 32,2 mg de OX) u OX-LP en monoterapia (dosis media diaria de 33,0mg). A las 4
semanas, el BFI disminuyó 27 puntos en el grupo de la combinación (de 62 a 35) y 9
(de 61 a 52) en el grupo de OX en monoterapia (p<0,0001). Siendo la diferencia entre
los grupos de -15,2 (IC 95%: -18,2 a -12,2; p<0,0001). Menos pacientes requirieron el
uso de laxantes en el grupo de la combinación con NA (30% vs 54%, p<0,0001).
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En el otro estudio (12) se incluyeron 278 pacientes de características similares al
anterior, excepto que la dosis media de OX era superior (60-80mg/día). En el grupo
tratado con OX/NA el descenso del BFI fue de 27, comparado con 11 en el grupo de
OX en monoterapia, siendo la diferencia entre los grupos de -14,9 (IC 95%: -17,9 a 11,9; p<0,0001) a las 4 semanas de tratamiento. También disminuyó el requerimiento
de laxantes en el grupo de OX/NA de forma estadísticamente significativa (43,1% vs
63,7%; p<0,0001).
En ninguno de los dos estudios se logró prescindir del tratamiento laxante en una
proporción reseñable de los pacientes tratados con la asociación OX/NA, y no se
efectuaron comparaciones directas frente a la administración del opioide junto al
laxante profiláctico.
Aunque el diseño de ambos estudios plantea la medida de los resultados pasadas
doce semanas, se publican los resultados obtenidos a las cuatro semanas.
Se ha publicado otro estudio (13) sobre la fase de extensión abierta de los ensayos de
Vondrackova et al (9) y Simpson et al (11), cuyos resultados a las 52 semanas no
varían de los obtenidos a corto plazo.
En un análisis conjunto (14) de los resultados de los 2 estudios comentados (11,12),
se evaluaron los datos para demostrar la no inferioridad en la eficacia analgésica de la
asociación OX/NA frente a OX-LP en monoterapia; y no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre ambos tratamientos, ni en las puntuaciones del
dolor, ni en la frecuencia de uso de medicación de rescate. Como objetivo secundario
también se valoraron los síntomas de estreñimiento mediante BFI (que mejoró de
forma significativa con el tratamiento combinado) y el porcentaje de pacientes que
requirieron laxantes (inferior en el grupo OX/NA 36,5% vs 59,0% OX-LP).
Se ha publicado recientemente un estudio (15) fase II, aleatorizado, doble ciego, de 4
semanas de duración, con el objetivo de determinar en 185 pacientes con dolor
crónico oncológico moderado-grave, si OX/NA mejora el estreñimiento y mantiene la
analgesia, comparada con OX-LP. La dosis máxima de OX-LP, independientemente
del grupo de tratamiento, era de 120 mg/día. Todos los pacientes podían recibir OX-LP
y bisacodilo como medicación de rescate. A las 4 semanas, la diferencia en el BFI
entre grupos fue de -11,14 (IC95%: -19,03 a -3,24; p<0,01); no se encontraron
diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos en la frecuencia
de uso de bisacodilo.
Seguridad
Los efectos adversos más frecuentes descritos en los ensayos clínicos fueron de tipo
gastrointestinal (estreñimiento, nauseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal), con una
frecuencia de alrededor del 20% (1). El porcentaje de pacientes que experimentaron
episodios de diarrea fue del 4,4%, con una duración media de 5,8 días y ligeramente
más frecuente con OX/NA (5,1%) que con OX (3,7%) (14). Otros efectos adversos
descritos con una frecuencia del 1-10%, son: pérdida de apetito, cansancio, dolor de
cabeza, vértigo, hipotensión, boca seca, flatulencia, dispepsia, incremento de los
enzimas hepáticos, hipo, etc (1).
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Los efectos adversos fueron similares con o sin la asociación de NA; aunque en uno
de los ensayos los niveles plasmáticos de ambos fármacos estaban elevados en los
pacientes con insuficiencia hepática o renal, viéndose afectados en mayor medida los
niveles de NA en ambos casos (1).
La administración crónica de OX/NA puede producir dependencia física y si se
suspende el tratamiento de forma repentina, pueden aparecer síntomas de abstinencia
(1).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales
Las precauciones y contraindicaciones descritas para la asociación OX/NA en la ficha
técnica (1) se corresponden con las de la OX-LP, destacando especialmente, aquéllas
relacionadas con el riesgo de depresión respiratoria asociado al uso de analgésicos
opioides (1).
Interacciones
No se dispone de estudios específicos de interacciones de OX/NA en adultos,
aplicándose también en este caso las interacciones descritas para OX-LP (1). Los
estudios sobre metabolismo in vitro indican que no cabe esperar que se produzcan
interacciones clínicamente relevantes entre OX y NA (1).
Coste tratamiento/día comparativo
Principio Activo
Oxicodona/naloxona
Morfina oral (LP) + lactulosa
Morfina oral (LP) + senósidos
Oxicodona oral (LP)
Oxicodona oral (LP) + lactulosa
Oxicodona oral (LP) + senósidos
Coste diario en euros
6,5
1,52
1,97
3,98
4,05
4,50
(*) No hay disponible ninguna presentación de morfina-LP a dosis equivalentes con OX-LP (10 mg de OX
oral equivalen a 20 mg de morfina oral). La naloxona no se encuentra disponible para administración oral
en monoterapia.
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud.
Análisis comparativo
Fármaco/s de referencia: morfina + laxante
1. Eficacia: Similar.
La OX/NA se ha comparado en ensayos clínicos frente a OX-LP y frente a placebo,
pero no se dispone de estudios comparativos directos de OX/NA frente a morfina
asociada a laxantes profilácticos. A dosis equivalentes, la OX presenta una eficacia
analgésica comparable a morfina.
2. Seguridad: No concluyente.
La asociación OX/NA ha mostrado menor incidencia de estreñimiento que OX-LP en
monoterapia, pero no se dispone de estudios comparativos directos de OX/NA frente a
morfina asociada a laxantes profilácticos.
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3. Pauta: Similar.
En principio, la asociación de OX/NA evitaría adición de laxantes al tratamiento
analgésico, pero existe un techo terapéutico máximo (dosis diaria máxima de OX/NA
80mg/40mg) a partir del cual habría que añadir un laxante profiláctico. En ninguno de
los dos estudios diseñados para valorar la eficacia de la asociación con NA para
contrarrestar el estreñimiento producido por OX, se logró prescindir del tratamiento
laxante en una proporción reseñable de pacientes, por lo que en muchos pacientes
tratados con OX/NA se requerirá tratamiento laxante adicional. La dosis máxima diaria
de OX es 400 mg, por lo que los pacientes que requieran dosis de OX superior a 80
mg, requerirán la administración adicional de OX en monoterapia.
No se dispone de estudios comparativos de OX/NA frente a otros opioides asociados a
laxantes profilácticos. Si bien, la mayor cantidad de presentaciones disponibles de
morfina-LP podría suponer una ventaja, al permitir mayor flexibilidad de dosificación.
4. Coste: Superior a la asociación de morfina-LP o de OX-LP con laxantes.
No hay disponible ninguna presentación comercializada de morfina-LP a dosis
equivalentes con OX-LP (10mg de OX oral equivalen a 20mg de morfina oral).
Lugar en terapéutica
A dosis equivalentes, la OX oral no ofrece ventajas frente a la morfina oral en el
tratamiento del dolor crónico moderado-grave en cuanto a eficacia, seguridad o pauta
de administración; si bien, su coste es considerablemente superior al de morfina. La
OX-LP no se ha comparado frente a otros fármacos utilizados en dolor grave no
oncológico.
La adición de NA a OX-LP reduce la incidencia de estreñimiento asociado a ésta, sin
afectar su efecto analgésico, ni modificar el resto de efectos adversos. La duración de
los estudios realizados con la combinación OX/NA es de 12 semanas, mientras que el
efecto del tratamiento sobre la aparición del estreñimiento se valora a las 4 semanas,
lo que impide establecer su utilidad a largo plazo como tratamiento analgésico crónico
(16-18). En los estudios clínicos, los efectos sobre la analgesia y la función intestinal
fueron evaluados y registrados por parte de los pacientes, pudiendo considerarse sus
resultados subjetivos (16,17).
La OX/NA ha sido autorizada para el dolor intenso y en cambio, los ensayos clínicos
publicados se han realizado en pacientes con dolor moderado-grave. La mayoría
tratan sobre el dolor no oncológico, mientras que los analgésicos opiáceos se utilizan
principalmente en pacientes oncológicos.
Con relación a la evaluación del efecto del tratamiento sobre la función intestinal, se
consideró como clínicamente significativo un cambio de al menos 12 puntos en la
escala BFI; y durante las 4 primeras semanas, la diferencia entre OX/NA y OX-LP fue
de 15 puntos en los ensayos con pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en
el ensayo con pacientes oncológicos. En ambos estudios se permitió la utilización
adicional de bisacodilo, no estando claro como este hecho pudo afectar a los
resultados. En ninguno de los estudios se logró prescindir del tratamiento laxante en
una proporción reseñable de los pacientes tratados con la asociación OX/NA (16,18).
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La dosis diaria máxima recomendada de OX/NA es 80mg/40mg, por lo que en los
pacientes en los que el control de la analgesia requiera el empleo de dosis mayores,
habría que administrar OX-LP de forma adicional, lo que podría afectar al efecto de NA
sobre la función intestinal (17-19). La mayor absorción sistémica de NA observada en
caso de insuficiencia hepática o renal, podría constituir una posible desventaja en
pacientes de edad avanzada (17).
La asociación OX/NA ha mostrado un efecto analgésico comparable a OX-LP en
monoterapia. La adición de NA reduce la incidencia de estreñimiento asociado a OX
en pacientes con dolor moderado-grave que no estaban utilizando laxantes
profilácticos; pero esta asociación no se ha comparado frente a la administración
conjunta de un opioide junto con un laxante profiláctico, que constituye el tratamiento
de elección recomendado en la práctica habitual (16-19). Cabe señalar por otra parte,
que el coste de la asociación OX/NA es superior al de la administración conjunta de
morfina o de oxicodona con otros laxantes.
En definitiva, a la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse que la
asociación OX/NA no supone un avance terapéutico y no presenta ventajas frente a
las alternativas que son consideradas actualmente de elección en el tratamiento del
dolor.
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BIBLIOGRAFÍA
1.- Ficha técnica Targin®. [consultado 7 de mayo de 2011]. Disponible en URL:
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
2.- Uso de opioides en el tratamiento del dolor oncológico. Bol Ter Andal 2007; 23(3): 912.
3.- Oxicodona (DCI). Ficha Noved Ter 2005; (1).
4.- Grupo de Trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Cuidados Paliativos. Guía
de Práctica Clínica sobre Cuidados Paliativos. Madrid: Plan Nacional para el SNS del
MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías
de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08. [consultado 13 de febrero de
2012]. Disponible en URL:
http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_428_Paliativos_Osteba_resum.pdf
5.- Guerra de Hoyos JA, coordinador. Uso seguro de opioides en pacientes en
situación terminal: guía de práctica clínica. Sevilla: Consejería de Salud; 2010.
6.- SIGN. Control of pain in adults with cancer. A national clinical guideline (106).
Edimburgh. 2008. [consultado 13 de febrero de 2012]. Disponible en URL:
http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN106.pdf
7.- Utilización de laxantes en cuidados paliativos. Bol Ter Andal 2010; 26(4): 15-6.
8.- Metilnaltrexona (DCI). Ficha Noved Ter 2009; (5).
9.- Vondrackova D et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with
naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J
Pain 2008; 9(12): 1144-54.
10.- Targinact- opioid pain relief without constipation?. Drug Ther Bull 2010;48(12): 13840.
11.- Simpson K et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with
oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe
noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24(12): 3503-12.
12.- Löwenstein O et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves
bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic
pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4): 531-43.
13.- Sandner-Kiesling A et al. Long-term efficacy and safety of combined prolongedrelease oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J
Clin Pract doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02360x
14.- Löwenstein O et al. Efficacy and safety of combined prolonged release oxycodone
and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results
of a prospectively designed pooled analysis of two randomised, double-blind clinical trials.
BMC Clin Pharmacol 2010, 10:12.
10
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
15.- Ahmedzai SH et al. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy,
parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone
prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat
Med 2012; 26(1): 50-60.
16.- Prolonged release (PR) oxycodone & naloxone (Targinact®) fixed combination oral
tablets for severe chronic pain. APC/DTC Briefing Document. [Internet] 2009 march.
[consultado 14 de marzo de 2012]. Disponible en: http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLMArea/Evidence/Drug-Specific-Reviews/Prolonged-release-PR-oxycodone-naloxone/?query=oxycodone+naloxone&rank=100
17.- Oxycodone/naloxone 10mg/5mg and 20mg/10mg prolonged release tablets
(Targinact®). Scottish Medicines Consortium. [Internet] 2009 february. [consultado 14 de
marzo de 2012]. No. (541/09). Disponible en:
http://www.scottishmedicines.org.uk/files/oxycodonenaloxone_Targinact_.pdf
18.- Oxycodone-with-naloxone controlled-release tablets (Targin) for chronic severe pain.
NPS RADAR. [Internet] 2011 december. [consultado 14 de marzo de 2012]. Disponible
en:
http://www.nps.org.au/__data/assets/pdf_file/0005/135869/oxycodone_with_naloxone.pdf
19.- Oxycodone/naloxone prolonged release tablets (Targinact®) for the treatment of
severe pain. MTRAC. [Internet] 2009 october. [consultado14 de marzo de 2012].
Disponible en: http://195.62.199.219/pctsla/mtrac/productinfo/verdicts/O/Oxycodone.pdf
Nota.
ƒ
ƒ
ƒ
Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de
Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía,
Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar
de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.
La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización
se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del
tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.
Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
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Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
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Anexo 1.
INFORME DE OXICODONA / NALOXONA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR)
Tipo de estudio y Población estudiada (criterios
Pauta de
Variables de
Resultados
Comentarios
objetivo
tratamiento
medida
de inclusión y exclusión)
(tamaño / valores p /
(endpoint)
intervalos de
confianza)
Vondrackova D Ensayo aleatorio,
463 pacientes.Hombres y
Tiempo transcurrido El tiempo
Se trata de un
OX/NA
et al. J Pain
doble ciego, frente a mujeres ≥18 años con dolor
desde la dosis inicial transcurrido en el
estudio controlado
10mg/5mg o
2008; 9: 1144- placebo y control
crónico no oncológico
al primer evento de grupo OX/NA fue 12- frente a placebo.
20mg/10mg
54.
activo.
(osteoarticular) moderadodolor recurrente.
15 días más tarde
cada 12h (LP)
La comparación
grave en tratamiento con
(n=154)
que placebo
Duración:
Se
consideró
entre grupos
opiáceos un mínimo de 2
(p<0,001).
12 semanas
evento
de
dolor
el
activos se realiza
OX
10mg
o
semanas.
control inadecuado La media fue de 19,3 de forma indirecta
20mg cada 12
(EVA ≥5) de dolor
lo que diluye las
horas (LP)
días para placebo y
Objetivo: demostrar Criterios de exclusión:
durante 2 días
diferencias.
(n=151)
32,2 para el grupo
la superioridad frente Hipersensibilidad a los
consecutivos
OX/NA
a placebo de los dos productos de estudio, dosis
La reducción del
Placebo
tratamientos activos. <10mg/día >40 mg/día de OX
riesgo de
En la comparación
(n=158)
aparición de dolor
entre
los
2
grupos
o equivalente, cáncer, abuso
Medicación
de
es superior con
activos
no
hubo
de alcohol o drogas, función
rescate:
OX
de
OX en
diferencias
hepática alterada, cirugía
liberación
monoterapia
estadísticamente
lumbar previa, enfermedad
inmediata
(1/4
aunque las
significativas
en
la
cardiovascular, renal, hepàtica,
de
la
dosis)
diferencias no son
reducción
de
los
gastrointestinal o psiquiátrica
cada 4-6 horas
estadísticamente
eventos de dolor.
significativas.
Referencia
(Autor,
publicación)
La incidencia de
efectos adversos
fue similar con o
sin la asociación
de NA.
No parece
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
(*)
Total: 3 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: -1
Ciego apropiado:
1
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
adecuada la
exclusión de
pacientes con
cáncer, ya que los
opiáceos se
utilizan
principalmente en
dolor oncológico.
Los resultados no
serían aplicables
en estos pacientes
La incidencia de
estreñimiento se
valora como
variable
“exploratoria” y no
se realiza análisis
estadístico de los
resultados.
Debería ser
variable primaria.
La patología es
muy restrictiva,
mientras que
algunos criterios
de inclusión son
muy vagos
13
2012
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
Referencia
(Autor,
publicación)
Tipo de estudio y
objetivo
Simpson K et
al. Curr Med
Res Opin
2008; 24 (12):
3503-12
Ensayo aleatorio,
doble ciego, doble
enmascaramiento y
grupos paralelos
Duración:
12 semanas
Objetivo:
evaluar la eficacia de
la combinación de
OX con NA vs OX en
monoterapia para
contrarrestar el
estreñimiento
causado por los
opiáceos.
Población estudiada (criterios
de inclusión y exclusión)
Pauta de
tratamiento
Variables de
medida
(endpoint)
322 pacientes.
Hombres y mujeres
≥18 años con dolor crónico no
oncológico moderado-grave
que requieran tratamiento
pautado opiáceo a dosis
equivalentes entre 20-50 mg
día de OX y que presentan
estreñimiento causado por
opiaceos.
OX/NA (2:1)
media de 33
mg / día de OX
(LP) cada 12 h
(n=162)
BFI: esta escala
valora del 0-100
(menos a más
estreñimiento) la
facilidad de la
defecación, la
sensación de
evacuación
incompleta y una
valoración personal
de estreñimiento.
OX cada 12
horas media de
33 mg / día de
OX (LP)
(n=160)
Una diferencia de
12 puntos se
considera
clínicamente
relevante.
Criterios de exclusión:
Hipersensibilidad a los
productos de estudio, cáncer,
artritis reumatoide, evidencia
de proceso clínico inestable,
función hepática o renal
alterada, o patología
gastrointestinal o psiquiátrica.
Embarazo y lactancia
14
Resultados
(tamaño / valores p /
intervalos de
confianza)
Resultados en la
semana 4
Mejora del BFI:
- OX/NA: 27 puntos
(62 a 35)
- OX monoterapia: 9
(61 a 52)
(p<0,0001)
La diferencia entre
grupos fue de -15,2
(IC 95%:-18,2 a 12,2)
Menos pacientes
requirieron el uso de
laxantes en el grupo
de la combinación de
OX con NA (30% vs
54%, p<0,0001)
Comentarios
En ninguno de los
dos grupos de
estudio se logró
prescindir del
tratamiento
laxante en la
mayoría de
pacientes y no se
comparó frente a
la pauta de
opiode+laxante
profiláctico.
Los resultados se
evaluaron a las 4
semanas y se
realizó después
una fase abierta
de extensión.
Se permite
medicación de
rescate con
bisacodilo y OX de
liberación
inmediata. El
único laxante
permitido es
bisacodilo.
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
(*)
Total: 3 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: -1
Ciego apropiado:
1
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
La incidencia de
efectos adversos
fue similar con o
sin la asociación
de NA.
No parece
adecuada la
exclusión de
pacientes con
cáncer, ya que los
opiáceos se
utilizan
principalmente en
dolor oncológico.
Los resultados no
serían aplicables
en estos
pacientes.
15
2012
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
Referencia
(Autor,
publicación)
Tipo de estudio y
objetivo
Löwenstein O
et al. Expert
Opin
Pharmacother
2009; 10 (4):
531-43.
Ensayo aleatorio,
doble ciego, doble
enmascaramiento y
grupos paralelos
Duración:
12 semanas
Objetivo:
evaluar la eficacia de
la combinación de
OX con NA vs OX en
monoterapia para
contrarrestar el
estreñimiento
causado por los
opiáceos.
Población estudiada (criterios
de inclusión y exclusión)
Pauta de
tratamiento
278 pacientes.
Hombres y mujeres
≥18 años con dolor crónico no
oncológico moderado-grave
que requieran tratamiento
pautado opiáceo a dosis
equivalentes entre 60-80 mg
día de OX y que presentan
estreñimiento causado por
opiáceos.
OX/NA (2:1)
entre 60-80 mg
/ día de OX
(LP) cada 12 h
(n=130)
Variables de
medida
(endpoint)
BFI: esta escala
valora del 0-100
(menos a más
estreñimiento) la
facilidad de la
defecación, la
OX cada 12
sensación de
horas entre 60- evacuación
80 mg de OX
incompleta y una
(LP) (n=135)
valoración personal
de estreñimiento.
Criterios de exclusión:
Hiopersensibilidad a los
productos de estudio, cáncer,
artritis reumatoide, evidencia
de proceso clínico inestable,
función hepática o renal
alterada, o patología
gastrointestinal o psiquiátrica.
Embarazo y lactancia
Una diferencia de
12 puntos se
considera
clínicamente
relevante.
Resultados
(tamaño / valores p /
intervalos de
confianza)
Resultados en la
semana 4
Comentarios
En ninguno de los
dos grupos de
estudio se logró
Mejora del BFI:
prescindir del
- OX/NA: 27 puntos
tratamiento
(68 a 41)
laxante en la
- OX monoterapia: 11 mayoría de
(64 a 53)
pacientes y no se
(p<0,0001)
comparó frente a
La diferencia entre
la pauta de
grupos fue de -14,9
opiode+laxante
(IC95%: -17,9 a profiláctico.
11,9)
Se realizó
Menos pacientes
después una fase
requirieron el uso de abierta de
laxantes en el grupo extensión.
de la combinación de
Se permite
OX con NA (43,1%
vs 63,7%, p<0,0001) medicación de
rescate con
bisacodilo y OX de
liberación
inmediata. El
único laxante
permitido es
bisacodilo.
La incidencia de
efectos adversos
fue mayor con la
combinación
16
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
(*)
Total: 3 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: -1
Ciego apropiado:
1
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
OX/NA aunque no
se muestra la
significación
estadística.
No parece
adecuada la
exclusión de
pacientes con
cáncer, ya que los
opiáceos se
utilizan
principalmente en
dolor oncológico.
Los resultados no
serían aplicables
en estos
pacientes.
17
2012
Oxicodona (DCI) / Naloxona (DCI)
2012
Referencia
(Autor,
publicación)
Ahmedzai SH
et al. Palliat
Med 2012; 26
(1): 50-60.
Tipo de estudio y
objetivo
Ensayo aleatorio,
doble ciego, doble
enmascaramiento,
con control activo.
Población estudiada (criterios
de inclusión y exclusión)
185 pacientes.
Hombres y mujeres
≥18 años con dolor crónico
oncológico moderado-grave y
terapia con opiáceos.
Duración:
4 semanas
Objetivo: determinar
si OX/NA en
pacientes con dolor
oncológico crónico
moderado-grave,
mejora el
estreñimiento y
mantiene la
analgesia,
comparada con OX.
Criterios de exclusión:
enfermedad cardiovascular,
renal, hepática, gastrointestinal
o psiquiátrica; dos ciclos de
quimioterapia en las dos
semanas anteriores;
radioterapia que pueda influir
en la función intestinal o en el
dolor durante el ensayo.
Pauta de
tratamiento
Variables de
medida
(endpoint)
OX/NA (LP)
hasta 120
mg/día de OX
(n=92)
BFI (test de
superioridad por
ITT)
OX (LP) hasta
120 mg/día.
(n=92)
Uso de bisacodilo
como medicación
de rescate para el
estreñimiento.
Eficacia analgésica
según BPI-SF
respecto a la
situación basal.
(margen de no
inferioridad -1,0)
Medicación de
rescate:
- OX de
liberación
inmediata hasta
6 dosis/día.
Uso de medicación
- Bisacodilo
analgésica de
hasta 5 dosis
rescate.
en 7 días
consecutivos.
Resultados
(tamaño / valores p /
intervalos de
confianza)
BFI: la diferencia
entre grupos fue de 11,14 (IC95%: -19,03
a -3,24; p<0,01)
Comentarios
Se realizó
después una fase
abierta de
extensión.
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
(*)
Total: 5 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
No se comparó
Pérdidas: 1
frente a la pauta
de opiode+laxante
Aleatorización
BPI-SF: la diferencia profiláctico.
apropiada: 1
entre grupos fue de –
Estudio de corta
0,011 (IC90%: -0,47
Ciego apropiado:
duración
a 0,45; p<0,01)
1
No hubo diferencias
significativas.
No hubo diferencias
significativas.
OX: oxicodona; NA: naloxona; LP: liberación prolongada; EVA: Escala visual analógica; BFI: Bowel Function Index; ITT: intención de tratar; BPI-SF: Brief Pain Inventory–Short Form.
(*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3
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