Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ORIGINALES Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares 52.084 Josep Maria Sirventa, José Ignacio Rodríguezb, Isabel Rodrígueza, Miguel García-Oriab, Josep Roigb y Alfons Boneta a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Girona. Servicio de Cirugía. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Girona. España. b FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El tratamiento de las infecciones de las vías biliares comprende la administración de antibióticos y un procedimiento quirúrgico adecuado. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado de dos regímenes antibióticos en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. Se distribuyó de forma aleatoria a 153 pacientes en dos grupos. Después de la aleatorización se excluyó a tres pacientes, por lo que fueron válidos para el análisis 75 en el grupo piperacilina/tazobactam (4 g/8 h i.v.) y 75 en el grupo de ceftriaxona (2 g/24 h i.v.) y ornidazol (1 g/24 h i.v.). En ambos grupos se realizaron procedimientos quirúrgicos o endoscópicos protocolizados. Se evaluaron la eficacia clínica y la seguridad al final del tratamiento. RESULTADOS: Los datos demográficos y la gravedad de los pacientes fueron similares en ambos grupos. Se excluyó a tres pacientes del estudio por desviaciones del protocolo. Obtuvieron curación clínica 67 pacientes (89,3%) del grupo piperacilina/tazobactam y 66 (88%) del grupo ceftriaxona y ornidazol (odds ratio = 0,87 [intervalo de confianza del 95%, 0,31-2,4]). Fallecieron 12 pacientes, 7 en el grupo piperacilina/tazobactam y 5 en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Los efectos adversos atribuidos a los antibióticos fueron similares en ambos grupos de tratamiento (odds ratio = 1,18 [intervalo de confianza del 95%, 0,37-3,7]). CONCLUSIONES: Piperacilina/tazobactam fue tan eficaz y seguro como ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. Palabras clave: Piperacilina/tazobactam. Ceftriaxona. Ornidazol. Infecciones biliares. Eficacia clínica. Seguridad. Randomized, prospective and comparative clinical trial of piperacillin/tazobactam versus ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections BACKGROUND AND OBJECTIVE: The treatment of biliary tract infections requires antibiotics and an appropriate surgical procedure. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of piperacillin/tazobactam versus ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections. PATIENTS AND METHOD: This was a randomized, prospective and comparative clinical trial of two antibiotic regimens in the treatment of biliary tract infection. One hundred and fifty three patients were randomly allocated into two groups; three patients were excluded after randomization. One group (n = 75) received piperacillin/tazobactam (4 g/8 h iv) and the other group (n = 75) was administered a combination of ceftriaxone (2 g/24 h iv) plus ornidazole (1 g/24 h iv). In both groups, protocolized surgical or endoscopic procedures were carried out. Clinical efficacy and safety were assessed at the end of treatment. RESULTS: Demographic data and severity of disease were similar in both groups. Three patients were excluded of the study by deviations from the protocol. Sixty-seven patients (89.3%) out of the piperacillin/tazobactam group and sixty-six patients (88%) out of the ceftriaxone plus ornidazole group were clinically cured (OR = 0.87 [95% CI, 0.31-2.4]). Twelve patients died, seven in the piperacillin/tazobactam group and five in the ceftriaxone plus ornidazole group. Adverse events were similar in both groups (OR = 1.18 [95% CI, 0.37-3.7]). CONCLUSIONS: This study suggests that piperacillin/tazobactam is as efficacious and safe as ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections. Key words: Piperacillin/tazobactam. Ceftriaxone. Ornidazole. Biliary infections. Clinical efficacy. Safety. Correspondencia: Dr. J.M. Sirvent. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Avda. de França, s/n. 17007 Girona. España. Correo electrónico: uci.jmsirvent@htrueta.scs.es Recibido el 22-1-2003; aceptado para su publicación el 12-6-2003. 13 Las infecciones de las vías biliares (IVB) incluyen la colecistitis aguda y la colangitis, que cursan en general con un cierto grado de obstrucción del drenaje de la bilis. Estas infecciones acostumbran a estar causadas por bacterias y requieren la administración de antibióticos junto con un abordaje quirúrgico adecuado, que incluye la práctica de una colecistectomía o de un drenaje de la vía biliar obstruida1-3. El tratamiento antibiótico, que debe ser complementario al quirúrgico, ha de cubrir en primer lugar los microorganismos involucrados más frecuentemente en las infecciones biliares y los antibióticos han de tener una buena actividad bactericida en bilis y plasma. Además, deben tener propiedades farmacocinéticas particulares, como una buena distribución en los tejidos alrededor de la vesícula y que su excreción sea preferiblemente por vía biliar4,5. Los organismos aerobios causales de las IVB son en el 70% de los casos Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. y Enterococcus faecalis, y los gérmenes anaerobios más frecuentes son Bacteroides spp. y Clostridium spp.4,6. Los antibióticos anaerobicidas como la clindamicina o el metronidazol junto con un antibiótico betalactámico o un aminoglucósido se han considerado el tratamiento estándar para este tipo de infecciones de etiología mixta. Sin embargo, es sabido que el uso de los aminoglucósidos se asocia a nefrotoxicidad y ototoxicidad7, motivo por el cual la combinación de un anaerobicida junto con cefuroxima, cefotaxima o ceftriaxona se utiliza y considera ya una pauta de referencia para este tipo de infecciones intraabdominales específicas de la vía biliar. Últimamente la monoterapia con un antibiótico betalactámico asociado a inhibidores de las penicilinasas (piperacilina/tazobactam) o los carbapenémicos (imipenem y meropenem) empieza a considerarse como una alternativa válida para este tipo de infecciones complejas y polimicrobianas8-10. De los antibióticos utilizados en monoterapia, piperacilina/tazobactam alcanza una alta concentración en bilis y en los tejidos Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5 761 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES Pacientes elegibles (n = 164) Sin consentimiento informado (n = 4) Supervivencia esperada < 48 h (n = 7) Pacientes aleatorizados (n = 153) Asignados a P/T (n = 76) Asignados a C + O (n = 77) Pacientes excluidos (n = 1)* Válidos para el análisis en el grupo P/T (n = 75) Pacientes excluidos (n = 2)** Válidos para el análisis en el grupo C + O (n = 75) Fig. 1. Organigrama que describe la inclusión de los pacientes en el estudio. P/T: piperacilina/tazobactam; C + O: ceftraxona y ornidazol. *Exclusión por neumonía; **exclusión por peritonitis secundaria. circundantes y presenta una actividad excelente frente a los bacilos gramnegativos entéricos, E. faecalis, Bacteroides spp. y Clostridium spp.5,11. En el momento del estudio, en nuestro hospital el tratamiento protocolizado para las IVB en los pacientes con factores de riesgo se realizaba con una combinación antibiótica de ceftriaxona y ornidazol, con un perfil farmacocinético adecuado para este tipo de infecciones mixtas de las vías biliares12,13. Dado que piperacilina/tazobactam presenta ventajas farmacocinéticas y cubre mejor el espectro de los organismos propios de las infecciones biliares, se eligió como antibiótico a analizar frente al tratamiento antibiótico de la práctica clínica habitual, ceftriaxona y ornidazol, que se eligió como tratamiento de comparación. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia clínica y la seguridad de la monoterapia con piperacilina/tazobactam frente a la combinación de ceftriaxona y ornidazol en las infecciones de las vías biliares. Pacientes y método Se diseñó un ensayo clínico prospectivo, abierto y aleatorizado que se llevó a cabo desde enero de 1999 hasta julio de 2000 en los Servicios de Cirugía y de Medicina Intensiva del Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. El ensayo fue aprobado por el Comité de Ensayos y de Investigación Clínica del hospital. Se incluyó a los pacientes mayores de 18 años con criterios clínicos y radiográficos de IVB de adquisición comunitaria, diagnosticados en el Servicio de Urgencias. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares antes de su inclusión en el estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados en el momento del diagnóstico de la IVB. La aleatorización se realizó mediante un sistema de tablas de números aleatorios que permitieron asignar a los pacientes a un determinado régimen antibiótico. El médico que estableció el diagnóstico de IVB y responsable del ingreso del paciente también fue el que inició 762 Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5 el tratamiento antibiótico asignado. Los criterios de inclusión comprendieron a los pacientes con IVB: a) colecistitis aguda, por la presencia de dolor persistente con defensa en el área de la vesícula con signos radiológicos mediante ecografía abdominal de engrosamiento de la pared vesicular y líquido perivesicular, y b) colangitis, por la presencia de fiebre (temperatura mayor o igual a 38 oC), ictericia y dolor abdominal en el cuadrante superior derecho y un estudio ecográfico abdominal que mostraba dilatación del conducto biliar principal. Consideramos que la causa de la IVB era debida a cálculos o neoplasia después de observar las pruebas diagnósticas o al realizar la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o el procedimiento quirúrgico. Los pacientes considerados de riesgo especial fueron los mayores de 65 años o que presentaran antecedentes de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus o neoplasia. Los criterios de exclusión fueron: no aceptación del consentimiento por parte del paciente o sus familiares, supervivencia esperada de menos de 48 h, embarazo, alergia a antibióticos betalactámicos e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se registraron los datos demográficos y el grado de gravedad en el momento del ingreso calculado mediante el Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (índice APACHE II)14. Los datos clínicos, los efectos adversos y la medicación concomitante se registraron cada día de tratamiento. Los pacientes se asignaron a uno de los siguientes grupos de tratamiento antibiótico: grupo ceftriaxona y ornidazol, que recibió ceftriaxona (2 g cada 24 h) y ornidazol (1 g cada 24 h) en infusión intravenosa (i.v.) en 30 min y grupo piperacilina/tazobactam, al que se administraron 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada 8 h en infusión i.v. en 30 min. Los antibióticos se iniciaron inmediatamente después del diagnóstico de infección de la vía biliar y se continuaron hasta que la infección se hubiera resuelto y como mínimo durante 5 días. Si el diagnóstico fue colecistitis aguda, los pacientes fueron tratados inicialmente con antibióticos y fluidos. Si la evolución no era correcta al cabo de tres días (fiebre alta, leucocitosis y dolor abdominal no controlado con metamizol), se practicó una colecistectomía por laparoscopia urgente. Si el estado clínico no lo permitió, se realizó una colecistectomía por laparotomía. Cuando los pacientes respondieron al tratamiento médico inicial, se sometían a cirugía electiva después del episodio de IVB. En caso de colangitis, el protocolo inicial también consistió en tratamiento antibiótico y administración de fluidos. Se programaba una CPRE con el objetivo de drenar el sistema biliar mediante esfinterectomía. Si la evolución clínica del paciente no era satisfactoria antes de la CPRE, se realizaba una intervención urgente con colecistectomía y coledocotomía con retirada de cálculos de la vía biliar principal. Cuando la colangitis era debida a neoplasia, se efectuó una coledocoduodenostomía si la neoplasia no era resecable o una reseccción completa de ésta si lo permitía la extensión. Se realizaron hemocultivos a todos los pacientes incluidos en el momento de realizar el diagnóstico de IVB. Si el paciente fue sometido a cirugía o CPRE, también se tomaron cultivos de bilis del conducto biliar principal o de la vesícula biliar. Las muestras se procesaron según los estándares del Servicio de Microbiología. Se realizaron tests de susceptibilidad de las bacterias aisladas mediante discos para ceftriaxona, ornidazol y piperacilina/tazobactam. Las evaluaciones clínicas y microbiológicas se realizaron de acuerdo con las guías clínicas publicadas15. El grupo investigador evaluó la eficacia clínica al final del período de tratamiento de la IVB. Las categorías de la eficacia clínica se clasificaron como curación o fracaso. La primera se definió como la recuperación total de la IVB sin tratamiento antibiótico adicional, y la segunda como la persistencia o progresión de los signos y síntomas de la IVB sin mejoría clínica, requiriendo un antibiótico diferente del régimen inicial para la curación. El fallecimiento se consideró siempre un fracaso clínico. El seguimiento clínico se llevó a cabo cada 24 h hasta el final del tratamiento antibiótico (evaluación final) y de nuevo tras el alta hospitalaria. El análisis de seguridad se realizó registrando en ambos grupos de tratamiento todos los efectos adversos atribuibles a los antibióticos estudiados. Las reacciones adversas se clasificaron en leves y moderadas si no precisaron la retirada de los antibióticos del estudio, y graves si obligaron a su retirada. Los fallecimientos se documentaron como un efecto adverso grave, y en el análisis estadístico se consideraron fracaso terapéutico. Análisis estadístico El tamaño de la muestra se calculó tomando como variable primaria la eficacia clínica obtenida al final del tratamiento. Asumiendo una exclusión del 5% de pacientes por violación del protocolo y una tasa de curación del 75% en el grupo de referencia (ceftriaxona y ornidazol), con una diferencia de eficacia del 20% mayor en el grupo de estudio (piperacilina/tazobactam), y para un contraste de dos colas, se precisaba incluir a 73 pacientes en cada grupo de tratamiento considerando un error de tipo 1 del 10% y error de tipo 2 del 20%. Los datos se expresan en forma de media y desviación estándar (DE) para las variables cuantitativas y en frecuencias para las cualitativas. Para el análisis comparativo se aplicó la prueba de la χ2 para las variables cualitativas y la de la t de Student para las cuantitativas. A fin de evaluar la eficacia clínica y la seguridad de los grupos de tratamiento se utilizó la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza (IC) del 95% para medir el efecto del régimen de estudio (piperacilina/tazobactam) frente al de referencia (ceftriaxona y ornidazol). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 10,0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Resultados El total de pacientes elegibles para el estudio antes de la aleatorización fue de 164, de los cuales se excluyó a 11 (4 por no obtener el consentimiento informado y 7 por una supervivencia esperada de menos de 48 h). Se incluyó y aleatorizó a 153 pacientes, aunque tres pacientes fueron excluidos a posteriori porque los diagnósticos definitivos fueron diferentes del de IVB (en el grupo piperacilina/tazobactam, una neumonía bacteriana, y en el grupo ceftriaxona más ornidazol, dos peritonitis secundarias). Del total de los 150 pacientes válidos para el análisis, 75 pertenecieron al grupo piperacilina/tazobactam y 75 al grupo ceftriaxona y ornidazol (fig. 1). 14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES En la tabla 1 se muestran las características clínicas de los pacientes evaluables en cada grupo, sin diferencias significativas entre ambos. Las intervenciones quirúrgicas y los procedimientos endoscópicos realizados debidos al episodio de IVB se recogen en la tabla 2. Tampoco se observan diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento antibiótico. En el grupo de piperacilina/tazobactam se observó curación clínica en 67 de 75 pacientes (89,3%) y en el grupo de ceftriaxona y ornidazol en 66 de 75 (88%), con una eficacia clínica calculada mediante la OR de 0,87 (IC del 95%, 0,31-2,4; p = 0,79). Se observó fracaso clínico en 5 pacientes además de otros 12 pacientes que fallecieron a consecuencia de la IVB. En los 5 pacientes con fracaso clínico se evaluó también un fracaso microbiológico que lo justificaba. Así, hubo fracaso en un paciente en el grupo de piperacilina/tazobactam y 4 pacientes del grupo de ceftriaxona y ornidazol (OR = 0,72; IC del 95%, 0,21-2,4; p = 0,34). Estos fracasos fueron debidos a colangitis recurrente en un paciente del grupo piperacilina/tazobactam (producida por Candida albicans) y dos pacientes del grupo ceftriaxona y ornidazol (por E. faecalis), cuyos patógenos se aislaron en el cultivo de la bilis. Además, dos pacientes del grupo ceftriaxona y ornidazol tuvieron una infección profunda de la herida quirúrgica por Enterobacter cloacae. Todos ellos precisaron un cambio del tratamiento antibiótico inicial para conseguir finalmente la curación clínica. Los 12 pacientes que fallecieron lo hicieron por infección, sepsis y fracaso multiorgánico. Murieron 7 pacientes (9,3%) en el grupo de piperacilina/tazobactam y 5 pacientes (6,6%) en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. No hubo muertes relacionadas directamente con efectos adversos de los antibióticos. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en la media de días de tratamiento, media de estancia hospitalaria y mortalidad (tabla 3). La etiología de la IVB se documentó mediante el cultivo de la bilis y/o la sangre en 53 pacientes (35,3%). Los principales patógenos aislados fueron los bacilos gramnegativos, especialmente E. coli (49%) y Klebsiella spp. (13%). Los datos microbiológicos de los pacientes se resumen en la tabla 4. Se observaron efectos adversos en 13 pacientes (6 en el grupo de piperacilina/ tazobactam y 7 en el de ceftriaxona y ornidazol), todos ellos leves o moderados y similares en ambos grupos de tratamiento (OR = 1,18; IC del 95%, 0,37-3,7; p = 0,77) (tabla 5). El coste total aproximado de los antibióticos en el grupo de pacientes tratados con piperacilina/tazobactam fue de 24.500 euros frente a un coste total aproximado de 15 TABLA 1 Características de los pacientes clínicamente evaluables Característica Piperacilina/tazobactam Ceftriaxona + ornidazol 75 70,9 (13,1) 40/35 11,8 (6,2) 9 (12) 9 (12) 45 (60) 13 (17,3) 75 70,3 (10,6) 42/33 11,7 (5,2) 11 (14,6) 10 (13) 40 (53,3) 11 (14,6) 28 (37,3) 18 (24) 22 (29,3) 29 (38,6) 14 (18,6) 18 (24) 40 (53,4) 23 (30,6) 12 (16) 44 (58,6) 21 (28) 10 (13,4) N.o de pacientes Edad media (DE), años Varón/mujer (n) APACHE II, media (DE) Ingreso en UCI, n (%) Bacteriemia, n (%) Ictericia, n (%) Antibióticos previos (> 24 h) n (%) Enfermedad de base Cardiovascular, n (%) Diabetes, n (%) Neoplasia, n (%) Diagnóstico Colecistitis aguda, n (%) Colangitis por litiasis, n (%) Colangitis por neoplasia, n (%) APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; UCI: unidad de cuidados intensivos; DE: desviación estándar. TABLA 2 Intervenciones quirúrgicas durante el episodio de infección de la vía biliar* Colecistitis aguda, n (%) Tratamiento médico inicial, n (%) Cirugía urgente, n (%) Colecistectomía abierta (n) Colecistectomía laparoscópica (n) Colangitis, n (%) CPRE y esfinterectomía, n (%) Cirugía urgente, n (%) Colecistectomía, colangiografía con coledocotomía y retirada de cálculos (n) Colecistectomía, colangiografía con coledocoduodenostomía por neoplasia (n) Piperacilina/tazobactam (n = 75) Ceftriaxona + ornidazol (n = 75) 40 (53,4) 14 (35) 26 (65) 21 5 35 (46,6) 18 (51,4) 17 (48,6) 44 (58,6) 13 (29,5) 31 (70,5) 25 6 31 (41,4) 13 (42) 18 (58) 10 12 7 6 CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. *Sin diferencias significativas. TABLA 3 Respuesta clínica de los pacientes* Característica Curación clínica, n (%) Fracaso clínico, n (%) Colangitis recurrente (n) Infección de la herida quirúrgica (n) Eficacia clínica (OR [IC del 95%]) Días de tratamiento antibiótico, media (DE) Días de estancia en el hospital, media (DE) Fallecimiento por infección, n (%) Piperacilina/tazobactam (n = 75) 67 (89,3) 1 (1,3) 1a 0 0,87 (0,31-2,4)] 9,5 (3,3) 15,8 (10) 7 (9,3) Ceftriaxona + ornidazol (n = 75) 66 (88) 4 (5,4) 2b 2c 9,1 (2,6) 15,4 (11) 5 (6,6) OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; DE: desviación estándar. *Sin diferencias significativas entre ambos grupos. aPor Candida albicans; bpor Enterococcus faecalis; cpor Enterobacter cloacae. los antibióticos en el grupo de pacientes tratados con ceftriaxona y ornidazol de 6.000 euros. Discusión El trabajo que presentamos es el primero que compara piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol para el tratamiento de las IVB. Ambos tratamientos consiguen una buena tasa de curación, que alcanza el 88%, y se muestran similares en eficacia y seguridad. Ambos son apropiados porque cubren perfectamente todos los gérmenes aislados en las IVB, con la consideración particular de que piperacilina/tazobactam es efectivo también frente a E. faecalis, cosa que no ocurre con el régimen de ceftriaxona y ornidazol11. Existen pocos estudios que comparen piperacilina/tazobactam frente a una cefalosporina y un anaerobicida en el tratamiento de las infecciones intraabdominales de etiología mixta. Un trabajo reciente de Ohlin et al16 compara piperacilina/tazobactam frente a cefuroxima y metronidazol en las infecciones abdominales, sin encontrar diferencias en la eficacia entre ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los pacientes del estudio tenían como causa de la infección abdominal una apendicitis aguda perforada, y debe considerarse esta infección de un rango menor y poco comparable. Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5 763 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES TABLA 4 Datos microbiológicos en el momento del ingreso* Piperacilina/tazobactam (n = 75) Ceftriaxona + ornidazol (n = 75) 29 (38,7) 20 (26,7) 9 (12) 24 (32) 14 (18,7) 10 (13,3) Documentación microbiológica, n (%) Cultivo positivo de bilis, n (%) Cultivo positivo de sangre, n (%) Microorganismos aislados Gramnegativos (n) Escherichia coli Klebsiella spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. Alcaligenes spp. Salmonella Serratia spp. Proteus spp. Morganella M. Grampositivos y anaerobios (n) Enterococcus spp. Clostridium spp. Total microorganismos 14 6 3 1 0 0 0 1 0 9 4 0 3 1 1 2 0 1 3 2 30 5 2 28 *Sin diferencias significativas entre ambos grupos. TABLA 5 Efectos adversos atribuidos a los antibióticos* Efecto adverso Exantema Diarrea Eosinofilia Trombocitopenia Total Seguridad (OR [IC del 95%]) Piperacilina/tazobactam (n = 75) Ceftriaxona + 0rnidazol (n = 75) 1 2 1 2 6 (8%) 1,18 (0,37-3,7) 2 1 2 2 7 (9,3%) OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. *Sin diferencias significativas entre ambos grupos. Los pacientes de nuestro estudio tienen una gravedad importante, hasta el punto de que el 13% requirió ingreso en cuidados intensivos. La mortalidad de nuestra serie también es destacable y se corresponde con la probabilidad de morir por el nivel de gravedad en el momento del ingreso según la puntuación APACHE II14. La infección de la bilis en la vía biliar principal durante su inflamación se relaciona con un aumento de presión en el conducto biliar, el cual puede facilitar el reflujo de las bacterias entéricas. Por otro lado, en los pacientes con descompresión biliar, de tipo quirúrgico o mediante CPRE, la microflora intestinal puede progresar retrógradamente hasta el conducto biliar principal produciéndose una colonización de la bilis por patógenos resistentes. Guggenbicher y Kofler17 estudiaron el impacto de la ceftriaxona en la microflora del intestino y describieron que este antibiótico hacía desaparecer los microorganismos aerobios del intestino, con lo que favorecía la colonización por otros organismos como Enterococcus spp., Enterobacter spp. y C. albicans. Piperacilina/tazobactam también modifica la microflora intestinal con supresión de E. faecalis, enterobacterias y bacterias anaerobias, pero no aumenta la colonización por microorganismos resistentes18. Esta modificación de la flora intestinal por los antibióticos y el reflujo a la vía biliar podría 764 Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5 ser un mecanismo que podría explicar el fracaso clínico y microbiológico en los pacientes con colangitis recurrente en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. El porcentaje de fracasos clínicos en nuestro estudio fue 4 veces mayor en este grupo que en el de piperacilina/tazobactam, aunque sin diferencias significativas. Estos fracasos clínicos se debieron a bacterias no susceptibles a los antibióticos iniciales. A pesar de esto, algunos grupos todavía discuten si los antibióticos deben cubrir organismos como E. faecalis o C. albicans, ya que se duda de su potencial poder patógeno en las IVB, aunque sin duda si se aíslan en el cultivo de la sangre o de la bilis, deben tratarse con antibióticos adecuados19. Recientemente se ha publicado un estudio de Sitges-Serra et al20 en el que se compara meropenem frente a cefotaxima y metronidazol para las infecciones intraabdominales. Estos autores concluyen que el meropenem es una opción válida para este tipo de infecciones, aunque reconocen que no han evaluado el aspecto farmacoeconómico, que puede ser muy importante y de gran trascendencia en la práctica clínica. En nuestro estudio hacemos un análisis bruto del coste de los antibióticos y observamos que en el grupo piperacilina/tazobactam este coste fue aproximadamente 4 veces más alto que en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Debemos hacer varias consideraciones acerca de las limitaciones del presente estudio clínico. La primera es que estudiamos de forma conjunta a pacientes con colecistitis aguda y colangitis. Ambas IVB tienen un comportamiento clínico, un tratamiento quirúrgico y una gravedad diferente; sin embargo, creemos justificado su estudio conjunto puesto que el tratamiento antibiótico y la etiología son similares en ambas. La segunda es la escasa documentación microbiológica que obtuvimos en nuestra serie (35,3%), que puede explicarse por la baja frecuencia de los pacientes con IVB con cultivos de sangre positivos y por la dificultad de obtener cultivos de la bilis en el momento del ingreso21. Además, el tratamiento previo con antibióticos y los antibióticos del estudio administrados desde el inicio del cuadro clínico pudieron actuar inhibiendo el crecimiento de las bacterias en las muestras de bilis obtenidas en el momento de la cirugía posterior. Una última consideración es que parece que la respuesta al tratamiento médico inicial fue menor en el grupo de ceftriaxona y ornidazol (precisando más tratamiento quirúrgico urgente) respecto a piperacilina/tazobactam, aunque sin diferencias significativas, probablemente por un tamaño de la muestra insuficiente. En conclusión, nuestro estudio indica que piperacilina/tazobactam es al menos tan efectivo y seguro como ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las IVB. Los fracasos clínicos observados se debieron principalmente al desarrollo de colangitis recurrente por E. faecalis e infección de la herida quirúrgica por Enterobacter cloacae en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Se precisan más estudios que evalúen no solamente la eficacia clínica y la seguridad, sino también el coste-beneficio de los tratamientos antibióticos modernos (un fármaco tres veces al día frente a dos fármacos una sola vez al día) en este tipo de infecciones específicas de las vías biliares complicadas. Agradecimiento Los autores desean expresar su agradecimiento a la Dra. M. García, bioestadística de la Agencia de Investigación del Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, por su colaboración en la realización del análisis estadístico. También queremos dar las gracias al Dr. Juan Álvarez, de Wyeth Farma S.A., por facilitarnos ayuda técnica y la financiación parcial del estudio. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Van den Hazel SJ, Speelman P, Tytgat GN, Dankert J, Van Leeuwen DJ. Role of antibiotics in the treatment and prevention of acute and recurrent cholangitis. Clin Infect Dis 1994;19:279-86. 2. Rutledge D, Jones D, Rege R. Consequences of delay in surgical treatment of biliary disease. Am J Surg 2000;180:466-9. 16 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES 3. Schafer M, Krahenbuhl L, Buchler MW. Predictive factors for type of surgery in acute cholecystitis. Am J Surg 2001;182:291-7. 4. Marne C, Pallarés R, Martín Sitges-Serra A. Gangrenous cholecystitis and acute cholangitis associated with anaerobic bacteria in bile. Eur J Clin Microbiol 1986;5:35-9. 5. Westphal JF, Brogard JM, Caro-Sampara F, Adloff M, Blickle JF, Monteil H, et al. Assesment of the biliary excretion of piperacillin-tazobactam in humans. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1636-40. 6. Pitt HA, Postier RG, Cameron JL. Biliary bacteria. Arch Surg 1982;117:445-9. 7. Gorbach SL. Treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl A):67-8. 8. DiPiro JT, Forston NS. Combination antibiotic therapy in the management of intra-abdominal infection. Am J Surg 1993;165(Suppl 2):82-8. 9. 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En la página 523, en el encabezamiento de la primera columna, donde dice «Varones» debería decir «Ambos sexos». En la página 524 debe insertarse el siguiente texto al final del segundo párrafo de la segunda columna: «Aunque es posible que estas pequeñas variaciones impidan que los datos presentados sean perfectamente extrapolables a todas ellas». En la página 524, tercera columna, línea 13, donde dice «3.572» debería decir «3.512»; en la línea 24, donde dice «5,0» debería decir «4,9»; en la línea 35, «sería» debe sustituirse por «podría resultar, según valor del punto de corte de riesgo utilizado, en». En la página 525, primera colum- na, segundo párrafo, donde dice «[...] a 3.245.000 personas no diabéticas de entre 35 y 74 años; si se aplica la función calibrada con un corte del 10% de riesgo se tratarían aproximadamente 1.657.000; al 15% aproximadamente 1.070.000 y al 20% unas 915.000» debería decir «[...] a 2.601.000 personas no diabéticas de entre 35 y 74 años; si se aplica la función calibrada con un corte del 10% de riesgo se tratarían aproximadamente 1.560.000; al 15% aproximadamente 1.008.000, y al 20% unas 910.000». En la página 525, segunda columna, el tercer párrafo, debe eliminarse «Es posible que las pequeñas variaciones en la incidencia de acontecimientos coronarios y en la prevalencia de factores riesgo entre comunidades autónomas españolas impida que los datos presentados sean perfectamente extrapolables a todas ellas». En la página 525, al final de la segunda columna, la cita 32 debe reemplazarse por la cita 28. Finalmente, en el apartado «Referencias bibliográficas» debe suprimirse la 32. Nota aclaratoria de los autores En el artículo de Ramos R et al (Med Clin [Barc] 2003;121:521-6) aparecen algunos errores que los autores han detectado tras utilizar las guías europeas de 2003 aparecidas en septiembre de 2003 en lugar de las vigentes. Los errores no cambian el mensaje del estudio pero constituyen inexactitudes que deseamos rectificar. La versión PDF que ofrece Doyma a los lectores ya tiene estos errores corregidos. Agradecemos la comprensión de nuestros lectores y de los editores de Medicina Clínica. En el resumen en español, donde dice «14,5 y 4,4%» debería decir «16,0% (IC del 95%, 14,7-17,4) y el 5,3% (IC del 95%, 4,5-6,1)»; en el resumen en inglés, donde dice «6,2%» debería decir «5,9%» y donde dice «14,5 and 4,4%» debería decir «16,0% (95% CI, 14,7-17,4) and in 5,3% (95% CI, 4,5-6,1)». En la tabla 1 el título correcto es: «Características de los 3.270 participantes de 35 a 74 años en los exámenes poblacionales en 1995 y 2000 en Girona incluidos en este estudio» y las «n» de los encabezados debe 17 Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5 765