Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca.
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Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca Dr. Pedro Guerra López Componentes del sistema circulatorio Un órgano propulsor, el corazón que envía la sangre a través del cuerpo. Está constituido por dos aurículas y dos ventrículos Aurículas: cavidades del corazón que reciben la sangre que retorna al corazón por las venas (presión baja) Ventrículos: cavidades del corazón que bombean la sangre hacia las arterias (presión alta) Sistema arterial: distribuye la sangre y es un reservorio de presión. Capilares: donde se lleva a cabo la transferencia de los materiales entre sangre y tejidos. Sistema venoso: actúa como reservorio de volumen (de sangre) y es por donde regresa la sangre al corazón. Sistema circulatorio Circulación pulmonar Corazón Circulación sistémica Vasos sanguíneos venas arterias capilares Circuitos pulmonar y sistémico Arterias pulmonares Venas sistémicas Aurícula derecha Ventrículo derecho Venas pulmonares Arterias sistémicas Aurícula izquierda Ventrículo izquierdo Músculo cardiaco Fibra estriada ramificada Discos intercalados Mitocondria Núcleo Desmosomas Uniones en hendidura El gasto cardiaco El gasto cardiaco es el volumen de sangre bombeada por cada ventrículo en un minuto. El gasto cardiaco (GC) es el producto de la frecuencia cardiaca (FC) por el volumen sistólico (VS). GC (L/min) = VS (L/latido) x FC (latidos/min) En reposo: FC=75 lat/min VS=0.07 L/min GC=5.25 L/min En condiciones de reposo el GC es alrededor de 5 l/min este valor varía de acuerdo con las distintas necesidades del organismo. Durante un ejercicio máximo puede llegar a ser de 30 l/min. Factores que afectan al gasto cardíaco El gasto cardiaco depende de todos aquellos factores que afecten al volumen sistólico y a la frecuencia cardíaca: ¾ Volumen ventricular al final de la diástole (o “precarga”) ¾ “Contractilidad” del músculo cardiaco ¾ Presión sanguínea en la aorta (o en la arteria pulmonar) se llama “poscarga” ¾ La frecuencia cardiaca Poscarga • Los ventrículos no pueden bombear sangre en la aorta o en la arteria pulmonar hasta que la presión en el ventrículo exceda a la presión en el vaso. • Debido a esto, cualquier incremento en la presión arterial produce un gran aumento del trabajo que tiene que realizar el corazón y sobre el volumen sistólico. Una presión alta es dañina porque aumenta el trabajo del corazón. Precarga o llenado •Los ventrículos son bombas mecánicas, por lo tanto “solo pueden bombear aquello que les llega”. •La precarga es sinónimo de volumen al “final de la diástole”, es el principal determinante del volumen sistólico (VS) •El volumen sistólico no puede incrementar hasta que el llenado cardiaco también aumente Contractilidad o fuerza de contracción 9 Contractilidad es la fuerza con que se contrae el músculo cardiaco. 9 La contractilidad se debe a componentes pasivos y activos 9 Contractilidad pasiva – es el resultado de cambios en la longitud de las fibras cardiacas. (Ley de “Frank - Starling”) 9 Contractilidad activa – por aumento de la actividad de la inervación simpática del corazón. Clasificación de la ICC (NYHA) ? Clase I: Pacientes sin sintomatología ni limitaciones de la actividad diaría. ? Clase II: Limitaciones Moderadas en la actividad normal. Toleran ejercicio moderado ? Clase III: Limitación Marcada de la Actividad. No toleran ejercicio moderado. ? Clase IV: Sintomatología en REPOSO Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca ? Inotrópicos Positivos. ? Diuréticos. ? β Bloqueantes. ? Fármacos Vasodilatadores. Inhibidores del Enzima Conversor de la Angiotensina (IECAs). Antagonistas de los receptores de Angiotensina (ARA2). Calcioantagonistas. Nitratos. Inotrópicos Positivos ? Clasificación: 3 grandes grupos Moduladores de la actividad Enzimática Glucósidos Cardiacos: Digoxina Bipiridinas: Protectores del Péptido Natriurético: Amrinona Moduladores de Receptores Celulares Agonistas Adrenérgicos Fármacos Dopaminérgicos Moduladores de la Sensibilidad al Ca2+ Levosimerdan Inotrópicos Positivos ? Moduladores de la actividad Enzimática ? Glucósidos Cardiacos: Mecanismos de acción Actúan sobre la ATPasa Na/K, inhibiendo su funcionamiento. Aumentan la concentración intracelular de Na Activan el recambio entre Na y Ca aumentando el Ca intracelular Aumentan la intensidad de la corriente lenta de calcio. Aumentan la la liberación de calcio desde depósitos intracelulares. Inhibición Simpática: Inhibición de la liberación de Renina. Consecuencias: Aumentan la contractilidad miocárdica. Reducen la frecuencia cardiaca Sin aumentar el consumo de Oxígeno Prolongan el periodo refractario del nodo AV Estimulación Vagal Inhibición de la estimulación Adrenérgica Inotrópicos Positivos ? Moduladores de la actividad Enzimática Glucósidos Cardíacos Efectos Tóxicos: Aumento de Automatismos en las células de los tejidos excitables Disminución del potencial de reposo. Consecuencias: Bloqueos de conducción. Arritmias por reentrada. Arritmias por actividad disparada (postpotenciales). Otros efectos tóxicos: Digestivos Neurológicos Inotrópicos Positivos ? Farmacocinética ? Glucósidos Cardíacos Digoxina: Absorción Oral: 50-80%. Metabolismo Hepático: 6% Excreción: RENAL. Vida Media: 36-48 Horas. Rango terapéutico: 0,8 a 2 ng/ml. Digitoxina: Absorción Oral: 90-100%. Metabolismo Hepático: 90% Excreción: RENAL. Vida Media: 4-6 días Rango terapéutico: 16-44 ng/ml. Inotrópicos Positivos ? Indicaciones: Insuficiencia Cardíaca Congestiva. Taquicardias Supraventriculares Paroxísticas Fibrilación Auricular paroxística. Flutter Auricular. ? Contraindicaciones: Arritmias supraventriculares Asociadas a síndromes de preexcitación. Enfermedad del Seno. Bloqueos AV. Miocardiopatía Hipertófica Inotrópicos Positivos ? Moduladores de la actividad Enzimática ? Bipiridinas: Mecanismos de acción Acumulación intracelular de AMP cíclico, por inhibición de la Fosfodiesterasa III. Inducen un cambio estructural de la Proteínquinasa A. Aumentan la fosforilación de proteínas contráctiles. Aumentan la entrada de Ca y la sensibilidad a este ión. Modifican los sistemas de recaptación de catecolaminas Como consecuencia AUMENTAN la contractilidad miocárdica. Consecuencias: Aumentan la contractilidad miocárdica y mejoran el gasto cardíaco. Reducen la presión pulmonar. Disminuyen las resistencias periféricas PROBLEMAS: NO SE UTILIZAN A MEDIO-LARGO PLAZO (Toxicidad?). Inotrópicos Positivos ? Moduladores de la actividad Enzimática ? Inhibidores de Endopeptidasas: Protectores del péptido Natriurético. Sustancias Endógenas con propiedades Natriuréticas, Vasodilatadoras, Supresoras de la actividad de Renina y Angiotensina. Adrenomedulina, Péptido Natriurético B y Péptido Natriurético Auricular. Mecanismo de Acción: OMAPATRILATO Estimulan la actividad de la Proteínquinasa C. Estimulan la Liberación de Calcio de los depósitos intracelulares. Como consecuencia AUMENTAN la contractilidad miocárdica. Consecuencias: Inhibición enzimática dual: Endopeptidasa y ECA. Estudio OVERTURE. Inotrópicos Positivos ? Moduladores de Receptores Celulares ? Fármacos de origen natural o sintético con efecto inotrópico positivo a través de su interacción con receptores de mediadores neurohumorales. ? Dopamina, Dobutamina, Adrenalina, Noradrenalina, Pirbuterol. Aumentan la fuerza contráctil del corazón. Vasodilatadores de vasos renales y mesentéricos Dosis dependientes Pero: Aumentan la Frecuencia cardíaca. Aumentan el consumo de Oxígeno. Son vasoconstrictores Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca ? Fármacos Vasodilatadores. Inhibidores del Enzima Conversor de la Angiotensina (IECAs). Antagonistas de los receptores de Angiotensina (ARA2). Calcioantagonistas. Vasodilatadores ¿Por qué? ? Los Vasodilatadores: Aumentan el Flujo sanguíneo Tisular Reducen la Tensión Arterial. Reducen la Presión Venosa. ? Efecto Neto: Disminución de la Precarga (Presión de LLENADO). Disminución de la Postcarga (Resistencia Vascular). REDUCCION DEL TRABAJO MIOCARDICO ? Utilidad Clínica: Hipertensión Cardiopatía Isquémica. Insuficiencia Cardiaca. IECAs ? Mecanismo de Acción: Vasodilatadores de acción INDIRECTA Actuan impidiendo la conversión de Angiotensina 1 en Angiotensina 2. ? Farmacocinética: ? Efectos Adversos: De Clase: TOS. Hipotensión. Alt Renales. Angioedema, Reacc Cutáneas De Dosis: Neutropenia, Proteínuria, Alt. Gusto, Síndrome de “boca escaldada” Contraindicaciones: Estenosis Art. Renal Estenosis Aórtica, Miocardiopatía Hipertrófica EMBARAZO Objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva ? ? ? ? Controlar los síntomas Mejorar la capacidad funcional Mejorar la calidad de vida Mejorar la supervivencia mortalidad a 1 año: 66% NYHA IV 22% NYHA I-III Fármacos disponibles para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Inhibidores de la ECA Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) Calcio-antagonistas ß-Bloqueantes Inotrópicos: digoxina, inhibidores de la fosfodiesterasa, ßagonistas ? Diuréticos ? Antiarrítmicos ? ? ? ? ? Inhibidores de la ECA en pacientes con disfunción del VI sintomática ? Mejoran los síntomas y prolongan la supervivencia ? Estudio SOLVD-tto (NEJM 1991; 325: 293) 2569 pacientes, NYHA II o III, FE VI <35%, con tratamiento convencional dos grupos: enalapril 2,5-10 mg/12 h o placebo seguimiento 3,5 años Enal Placebo mortalidad total muerte por ICC hospital o muerte por ICC 35,2% 39.7% p=0,0036 16,3% 19,5% p<0,005 47,7% 57,3% p<0,001 Meta-análisis de IECAs en pacientes con ICC (JAMA 1995; 273: 1450-6) ? 32 ensayos controlados con placebo (n=7105) ? tratamiento con IECAs al menos 8 semanas ? Parámetro OR IC 95% mortalidad total 0,77 0,67-0,88 mortalidad <90 días 0,56 0,44-0,71 mortalidad >90 días 0,87 0,75-1,01 muerte o ingreso por ICC 0,65 0,57-0,74 muerte o ingreso <90 días 0,53 0,44-0,63 muerte o ingreso >90 días 0,76 0,66-0,88 muerte por progresión de ICC 0,69 0,58-0,83 muerte por infarto de miocard 0,82 0,60-1,11 muerte súbita 0,91 0,73-1,12 mortalidad en FE<25% 0,69 0,57-0,85 mortalidad en FE>25% 0,98 0,78-1,23 muerte o ingreso ICC FE<25% 0,53 0,43-0,65 muerte o ingreso ICC FE>25% 0,85 0,69-1,04 ? Parámetro IECA Placebo muerte 15,8% 21,9% muerte o ingreso ICC 22,4% 32,6% NNT 16 10 Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Losartán) ? Estudio ELITE (Lancet 1997; 349: 747-52). 722 pacientes >65 años, ICC NYHA II, III o IV, que no habían sido tratados con IECA, FE VI <40% doble ciego, 48 semanas, aleatorización a dos grupos: losartán 12,5-50 mg/día captoprilo 12,5-50 mg/8 h variable principal: deterioro de la función renal variable secundaria: muerte y/o ingreso por ICC Resultados Los deterioro de función renal mortalidad total* muerte súbita* pacientes ingresados* pacientes ingresados por ICC mejoría clínica (NYHA II) abandono por efectos adversos* abandono por tos* 10,5% 4,8% 1,4% 22,2% 5,7% 80,5% 12,2% 0% Problema:confirmar porque es un hallazgo 2º Capt 10,5% NNT 8,7% (26) 3,8% 29,7% 5,7% 80,5% 20,8% 3,8% Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Losartán) ? Estudio ELITE II (Lancet 2000; 355: 1582-7) 3.152 pacientes, objetivo principal: mortalidad Resultados (seguimiento 1,5 años) Losartán Captopril mortalidad total 11,7% 10,4% muerte súbita 9,0% 7,3% abandono por efectos adversos* 9,7% 14,7% Calcio-antagonistas ? Efectos beneficiosos: antihipertensivo y antiisquémico ? Efectos perjudiciales: efecto inotrópico negativo y activación neurohormonal. ? Calcio-antagonistas de primera generación son perjudiciales en la ICC o después del IAM. ? Estudio PRAISE (NEJM 1996; 335: 1107-14). 1153 pacientes, ICC grave NYHA IIIB o IV, en tto. con IECA, digoxina y diuréticos, FE VI <30% doble ciego, 3 años dos grupos: amlodipino 5-10 mg/día o placebo seguimiento 2,5 años Aml Plac mortalidad total muerte o evento cardiovasular 33% 39% 38% 42% análisis por subgrupos: cardiopatía isquémica: ningún efecto miocardiopatía dilatada no isquémica: muy beneficioso ß-Bloqueantes ? Efectos beneficiosos: atenúan el efecto de las catecolaminas, reducen la mortalidad post-IAM ? Efectos perjudiciales: inotrópico negativo ? Estudio MDC (Lancet 1993; 342: 1441) 383 pacientes >65 años con miocardiopatía dilatada, ICC NYHA II o III, con tratamiento convencional, excepto digoxina, calcio-antagonistas o ßbloqueantes, FE VI media 22% dos grupos: metoprolol (50-75 mg/12 h) o placebo seguimiento 12 meses Met Placebo mortalidad total 11,9% 10,1% necesidad transplante* 1,0% 10,1% cambio de FE VI* +13% +6% ß-Bloqueantes ? Carvedilol (NEJM 1996; 334: 1349-55) antagonista ß no selectivo y alfa1, antioxidante 1094 pacientes, FE VI <35%, en tto con diuréticos, IECAS y Digoxina 2 semanas de prueba, 4 protocolos dos grupos: carvedilol (12,5-50 mg/12 h) o placebo interrupción prematura 6,5 meses Carv Placebo mortalidad total* 3,2% 7,8% ingreso hospitalario* 14,1% 19,6% Meta-análisis con ß-Bloqueantes en ICC ? Zarembski. Am J Cardiol 1996; 77: 1247-50. 11 ensayos clínicos (623 pacientes) con dosis bajas de ß-bloqueantes (metoprolol, bucindol, carvedilol, nebivolol) en miocardiopatía isquémica o idiopática Resultados a los 3 meses ß-bloq Placebo mejoría clase NYHA* +0,61 +0,16 mejoría de FE VI* +8,4% +1,2% mortalidad total insuficiente poder ? Doughty. Eur Heart J 1997; 18: 560-5. 24 ensayos clínicos (3141 pacientes) controlados con placebo, en pacientes con ICC a pesar de tto con diuréticos, IECAS o digoxina NYHA media 2,5, FE VI media 24% seguimiento medio 13 meses OR IC 95% mortalidad total* 0,69 0,54-0,89 carvedilol o vasodilatador* 0,51 0,33-0,71 otros ß-bloqueantes 0,82 0,59-1,13 Meta-análisis con ß-Bloqueantes en ICC ? Shibata et al. Eur J Heart Fail 2001; 3: 351-7. 22 ensayos clínicos, 10480 pacientes, media 11 meses Resultados ß-bloq Placebo NNT mortalidad* 8% 12,8% 21 ingreso por ICC* 11,3% 17.1% 17 muerte o ingreso* 19,4% 26,9% 13 Nuevos estudios con ß-Bloqueantes ? CIBIS-2 (Lancet 1999; 353: 9-13) 2647 pacientes, ICC NYHA III o IV, FE<35%, con tratamiento convencional con IECAS y diuréticos, beta1 selectivo bisoprolol (10 mg/día) o placebo interrupción prematura después de un seguimiento medio de 17 meses Resultados mortalidad total* muerte súbita* ingreso de causa cardiaca* Bisop 11,8% 3,6% 11,9% Placebo 17,3% 6,3% 17,6% Nuevos estudios con ß-Bloqueantes ? MERIT-HF (Lancet 1999; 353: 2001-2007) 3391 pacientes, ICC NYHA II-IV, FE<40%, con tratamiento convencional con IECAS y diuréticos, beta1 selectivo metoprolol LR (200 mg/día) o placebo interrupción prematura después de un seguimiento medio de 12 meses Resultados mortalidad total anual* muerte súbita* muerte por progresión ICC* Metop Placebo 7,2% 11,0% 4,0% 6,6% 1,5% 2,9% ? BEST (resultados preliminares): bucindol vs placebo, en ICC moderada-severa beta-bloqueante no selectivo con efecto vasodilatador interrumpido por falta de eficacia (Julio-99) ß-Bloqueantes en ICC ? NNT (número de pacientes que necesitamos tratar) para evitar una muerte carvedilol (6 meses): 22 NYHA II y III bisoprolol (17 meses): 18 NYHA III y IV metoprolol (12 meses): 28 Preguntas sin resolver (estudios en marcha): ¿es más eficaz un β-bloqueante vasodilatador? estudio COMET: carvedilol vs metoprolol ¿son eficaces en insuficiencia cardiaca severa? NYHA II y III Pocos pacientes incluidos en estudios previos estudio COPERNICUS: carvedilol (NEJM 2001; 344: 1651-1658) 2289 pacientes clase IV, media de 10,4 meses ↓ mortalidad de 16,8% a 11,2%: NNT = 18 ¿son eficaces en pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca y fracción de eyección normal? Digoxina y morbilidad ? ? ? ? Efecto inotrópico positivo, desde hace 200 años Indicada en ICC con fibrilación auricular Dudas en ICC con ritmo sinusal Meta-análisis (Am J Cardiol 1990; 88: 279) 7 ensayos clínicos, ICC en ritmo sinusal empeoramiento de ICC: OR = 0,28 (0,16-0,49) 12% beneficio clínico: mejoría de síntomas, menos ingresos y menor riesgo de progresión de ICC Digoxina y morbilidad ? Estudio PROVED (JACC 1993; 22: 955) 88 pacientes, NYHA II y III, FE VI medio 28% aleatorización a suspender o continuar la digoxina Resultados a 3 meses Conti Suspender tiempo de ejercicio* +4,5s -96s fracaso del tratamiento* 19% 39% cambio de FE VI* +2% -3% ? Estudio RADIANCE (NEJM 1993; 329: 1) 178 pacientes, NYHA II y III, FE VI <35%, tto IECAS aleatorización a suspender o continuar la digoxina Resultados a 3 meses Continuar empeoramiento de ICC* 4% disminución de clase NYHA* 10% cambio FE VI* -1% Suspender 23% 27% -4% Digoxina y mortalidad ? Estudio DIG (NEJM 1997; 336: 525-33) 6800 pacientes con ICC en ritmo sinusal, NYHA II y III, FE VI <45%%, tto con IECAS y/o diuréticos doble ciego, controlado con placebo, seguimiento de 28 a 58 meses (media 37 meses) Resultados Dx Placebo mortalidad total 34,8% 35,1% hospitalización por ICC* 26,8% 34,7% ingreso por toxicidad* 2% 0,9% Digoxina y mortalidad ? Digoxina en ICC con ritmo sinusal no disminuye la mortalidad pero al menos no la aumenta mejora la sintomatología disminuye el emporamiento de la ICC RADIANCE NNT = 5,3 PROVED NNT = 5 disminuye los ingresos por ICC DIG NNT = 13 Otros fármacos inotrópicos ? ? ? ? Agonistas ß-adrenérgicos: ↑ mortalidad Dobutamina: útil en situación aguda, pero ↑ mortalidad a largo plazo Ibopamina: ↑ mortalidad (estudio PRIME II) Inhibidores de la fosfodiesterasa: enoximona, milrinona, amrinona, vesnarinona, pimobendan meta-análisis (Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 191-6) 13 ensayos clínicos, 2732 pacientes, NYHA II-IV seguimiento mínimo de 3 meses Aumento de la mortalidad: todos los estudios: ↑ 17% NS si quitamos los 3 ensayos con vesnarinona: ↑ 41% (11%-79%) estudios sin vasodilatadores: ↑ 104% (10-270%) estudios con vasodilatadores: ↑ 33% (3%-72%) ? Nuevos inotrópicos en evaluación: vesnarinona: modula canales de sodio y potasio, inhibe la fosfodiesterasa flosequinan: aumento de calcio intracelular, vasodilatador, ↑ mortalidad pimobendan: inhibe la fosfodiestera y aumenta la sensibilidad al calcio, mejora la capacidad funcional Diuréticos ? Pocos estudios rigurosos claramente mejoran los síntomas se asume que son seguros porque se utilizan desde hace más de 50 años no estudios de mortalidad Espironolactona: estudio RALES (NEJM 1999; 341: 709-717) 1663 pacientes, grado III-IV de NYHA, FE <35% doble ciego: espironolactona 25 mg/día o placebo tratamiento concomitante: IECAs + diuréticos de asa ± digital interrupción prematura por eficacia después de un seguimiento medio de 2 años Resultados Espirol Placebo mortalidad total* 34,5% 45,9% mortalidad cardiaca* 27,5% 37,3% progresión ICC* 15,5% 22,1% muerte súbita* 10,0% 13,2% NNT para salvar una vida en 2 años: 9 (6-15) Antiarrítmicos ? 50% de muertes son por arritmias ? Antiarrítmicos clase I: flecaínida, encaínida, moricizina estudio CAST (después de IAM): ↑ mortalidad ? Amiodarona: clase III, efecto vasodilatador Estudio GESICA (Lancet 1994; 344: 493) 516 pacientes NYHA III o IV, FE media VI 20% dosis bajas de amiodarona (300 mg/día) 2 años Resultados Amiod Placebo mortalidad total* 33,5% 41,4% muerte o ingreso por ICC* 45,8% 58,2% muerte súbita 12,3% 15,2% Antiarrítmicos Estudio STAT-CHF (NEJM 1995; 333: 77) 674 pacientes con ICC y ESV >10/h no diferencias de mortalidad a los 2 años Meta-análisis de pacientes individuales (Lancet 1997; 350: 1471-1424) 13 ensayos (8 IAM, 5 ICC), 6553 pacientes FEVI media 31%, 18 ESV/h reducción de mortalidad total 13% reducción de muerte súbita 29% no cambio de otras causas de muerte CONCLUSIONES ? Vasodilatadores mejoría de los síntomas menos eficaces que los IECAs ? Inhibidores de la ECA ↓ muertes: NNT = 6-22 respecto a placebo evita el desarrollo de ICC sintomática ? ARA (losartán) eficacia similar o inferior a IECAs, utilizar en caso de intolerancia a éstos ? Calcio-antagonistas: amlodipino no eficaces ? ß-Bloqueantes: carvedilol, bisoprolol, metoprolol ↓ muertes: NNT = 22-26 respecto a placebo ? Digoxina mejoría de síntomas, no ↑ mortalidad disminuye el empeoramiento: NNT = 5 ? Otros inotrópicos: ↑ mortalidad ? Diuréticos mejoría de los síntomas espironolactona: ↓ mortalidad; NNT = 9 ? Antiarrítmicos: amiodarona: ↓ muertes
