ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411 www.elsevier.es/medicinaclinica Revisión Tratamiento integral de la dislipidemia diabética: beneficios y nuevas alternativas terapéuticas Rafael Carmena y Juan F. Ascaso Servicio de Endocrinologı́a y Nutrición, Departamento de Medicina, Hospital Clı́nico Universitario, Universidad de Valencia, Valencia, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı́culo: Recibido el 18 de septiembre de 2009 Aceptado el 8 de octubre de 2009 On-line el 4 de enero de 2010 La dislipidemia diabética, caracterizada por la trı́ada lipı́dica (hipertrigliceridemia, descenso del colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad [cHDL] y aumento de las lipoproteı́nas de baja densidad [LDL] pequeñas y densas) contribuye de forma importante al elevado riesgo cardiovascular de los diabéticos tipo 2. Las estatinas han mostrado, en diversos ensayos prospectivos, un indudable beneficio con significativas reducciones de la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, persiste un elevado riesgo residual relacionado, en parte, con la insuficiente corrección de la dislipidemia diabética. En este trabajo se revisa la situación actual del tratamiento global, y se apoya la necesidad de combinar estatinas con fármacos que actúen fundamentalmente sobre el descenso del cHDL y la elevación de los triglicéridos plasmáticos, incluso en sujetos que han alcanzado los objetivos del cLDL. Los datos actualmente disponibles con estas combinaciones muestran un cambio beneficioso del perfil lipı́dico y apuntan a un posible beneficio en el riesgo cardiovascular. Faltan, sin embargo, los resultados de estudios prospectivos actualmente en marcha, cuya variable principal son los accidentes cardiovasculares, y que son mencionados en el texto. Sin duda, el tratamiento futuro de la dislipidemia diabética incluirá la combinación de estatinas y fármacos más eficaces sobre otras alteraciones del metabolismo lipı́dico. & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Dislipidemia diabética Riesgo residual Colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad Tratamiento de la dislipidemia Global therapy of diabetic dyslipidemia: Benefits and new therapeutic approaches A B S T R A C T Keywords: Diabetic dyslipidemia Residual risk HDL cholesterol Treatment of dyslipidemia Diabetic dyslipidemia, characterized by the lipid triad (elevated plasma triglycerides, low HDL cholesterol and predominance of small, dense LDL particles), is a significant contributor to the elevated cardiovascular risk of type 2 diabetic patients. Statin monotherapy has shown, in different prospective trials, significant reductions in cardiovascular events and mortality. However, the residual risk in these subjects remains elevated, probably due to the incomplete control of diabetic dyslipidemia. In this review we discuss the global therapeutic approach, underlying the need of combining statins with agents that more effective in reducing triglycerides and elevating HDL cholesterol, even in subjects whose LDL cholesterol values are at target. Available data supports that such combinations contribute to normalize the lipid profile with possible beneficial effects on the cardiovascular risk. Ongoing clinical trials, using different combinations and focusing on cardiovascular morbidity and mortality are also discussed. In our opinion, the future treatment of diabetic dyslipidemia will include the combination of statins and other hypolipidemic agents. & 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved. El tratamiento integral de la dislipidemia diabética persigue, como objetivo primordial, reducir el riesgo cardiovascular, que es alto en los sujetos con diabetes. De hecho, y tras ajustar por el resto de los factores de riesgo, el varón diabético tiene doble riesgo cardiovascular que el que no es diabético y llega a ser hasta 3 veces más en el caso de la mujer diabética1. Es lógico iniciar el tratamiento mejorando y optimizando el control glucémico; introducir las modificaciones dietéticas nece- Autor para correspondencia. Correo electrónico: carmena@uv.es (R. Carmena). sarias para reducir el peso si existe obesidad, e identificar y controlar otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, tabaquismo, etc. En relación con la contribución de la dislipidemia al riesgo cardiovascular del diabético, la tabla 1 incluye las 3 categorı́as de riesgo cardiovascular establecidas por la American Diabetes Association basadas en los valores de lı́pidos plasmáticos. El tratamiento dietético y la mejorı́a del control glucémico (con insulina o agentes orales) permiten la corrección de la dislipidemia en algunos casos. En la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), la correcta insulinización y el control óptimo de la glucemia se acompañan prácticamente siempre de la normalización de las 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2009.10.010 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R. Carmena, J.F. Ascaso / Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411 Tabla 1 Categorı́as de riesgo cardiovascular basadas en los valores de lipoproteı́nas plasmáticas (mg/dl). Modificada por la American Diabetes Association37 Riesgo cLDL cHDL varones cHDL mujeres Triglicéridos Alto, mg/dl Intermedio, mg/dl Bajo, mg/dl Z130 100–129 o100 o35 35–45 445 o45 45–55 455 Z400 150–399 o150 cLDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad; cHDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad. alteraciones lipı́dicas. Si existe o aparece oligoalbuminuria y nefropatı́a diabética, reaparecerán o empeorarán las alteraciones lipı́dicas, especialmente la elevación de lipoproteı́nas de muy baja densidad (VLDL), de baja densidad (LDL) y la lipoproteı́na a (Lp[a]). En la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), además de los cambios de estilo de vida y la optimización del control glucémico con fármacos orales, insulina o combinación de ambos, el tratamiento de la dislipidemia necesitará casi siempre del empleo de fármacos. Considerando los componentes de la trı́ada aterogénica caracterı́stica de la dislipidemia diabética (hipertrigliceridemia, descenso del colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad [cHDL] y aumento de partı́culas de LDL pequeñas y densas) parecerı́a lógico prestar una atención primordial a reducir la trigliceridemia y elevar el cHDL. Sin embargo, esto no es ası́ y el objetivo fundamental del tratamiento se centra en reducir los valores del colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad (cLDL). Esta actitud queda justificada por 2 razones: a) el cLDL es el predictor más potente del riesgo cardiovascular en el diabético, superior al que se atribuye a la trigliceridemia o al cHDL, como puso de manifiesto el estudio UKPDS2, y b) las pruebas del beneficio obtenido cuando se reducen los valores del cLDL, significativamente superior al observado cuando se interviene sobre otros lı́pidos plasmáticos. Un aumento de 1 mmol/l (38,7 mg/dl) del cLDL eleva en un 57% el riesgo de episodios cardiovasculares. Por otra parte, un incremento de 0,1 mmol/l (4 mg/dl) de cHDL disminuye un 15% los episodios cardiovasculares. Respecto al papel de los triglicéridos plasmáticos, sigue abierta la controversia, por las complejas interacciones entre los triglicéridos y las LDL y HDL3. En un metaanálisis que utilizó datos en diabéticos de tipo 2, se encontró que un incremento de 1 mmol/l (89 mg/dl) de los triglicéridos plasmáticos se relacionaba con un aumento del riesgo cardiovascular del 32% en varones y del 76% en mujeres. Sin embargo, al ajustar por los valores de cHDL, el exceso de riesgo cardiovascular fue de un 14 y un 37%, respectivamente; estos valores, aunque inferiores, continúan siendo estadı́sticamente significativos4. Por lo tanto, para corregir la dislipidemia y reducir el riesgo cardiovascular en la diabetes, los hipolipidemiantes de primera elección son las estatinas, por las razones que expondremos a continuación. Independientemente de esto, como también mencionaremos, será necesario en muchos casos complementar su potente efecto reductor sobre el cLDL y la apolipoproteı́na B (apo B), con fármacos que sean más eficaces para la reducción de los triglicéridos y la elevación del cHDL. 407 El estudio CARDS9, en diabéticos sin manifestaciones clı́nicas previas de enfermedades cardiovasculares (ECV), prevención primaria, demostró un significativo beneficio de la atorvastatina (10 mg/dı́a) frente a placebo, con un 37% de reducción de accidentes cardiovasculares mayores y un 48% de reducción de ictus o accidentes cerebrovasculares. Estos resultados se acompañaron de una disminución del 40% del cLDL y el 19% de los triglicéridos. También en el grupo de tratamiento hipolipidemiante del estudio ASCOT-LLA10 (prevención primaria), la administración de 10 mg/dı́a de atorvastatina redujo en un 16% los infartos no mortales y la mortalidad por EC, y redujo en un 23% el número total de accidentes cardiovasculares. En conjunto, por lo tanto, los resultados de CARDS, HPS y ASCOT-LLA apoyan el uso de estatinas en diabéticos todavı́a libres de manifestaciones clı́nicas de ECV. En la tabla 2 se resumen los resultados de algunos ensayos prospectivos de prevención primaria y secundaria con estatinas, en los que se incluyó a pacientes diabéticos. Para una revisión exhaustiva de estos ensayos, véanse los artı́culos de Turner et al2 y Carmena et al11. Como ha podido observarse, la mayor parte de los ensayos de intervención sobre dislipidemia diabética se ha llevado a cabo en DM2, y existe escasa información sobre la DM1. La más notable proviene del estudio HPS, donde se incluyeron 615 pacientes con DM1 tratados con 40 mg/dı́a de simvastatina frente a otro grupo tratado con placebo; en los primeros se observó una disminución del 27% de accidentes coronarios. Algunos estudios recientes han venido a sustentar todavı́a más el empleo de estatinas como hipolipidemiantes de primera elección en el tratamiento de la dislipidemia diabética. En el metaanálisis del Colesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators12, que incluyó a 18.686 diabéticos, se ha demostrado que por cada mmol/l (39 mg/dl) de descenso de cLDL con estatinas se conseguı́a un 22% de reducción de accidentes cardiovasculares. En el subgrupo de 1.501 diabéticos del ensayo Treating to New Targets (TNT)13, el tratamiento hipolipidemiante intensivo con atorvastatina (80 mg/dı́a) aportó un beneficio clı́nico significativamente superior al proporcionado por atorvastatina (10 mg/dı́a) en pacientes con ECV estable. Una reducción de la concentración media de cLDL de 2,0 mmol/l con atorvastatina (80 mg/dı́a) se asoció a una reducción del 25% en el riesgo relativo de episodios cardiovasculares, en comparación con lo observado con una reducción del cLDL medio de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) con atorvastatina (10 mg/dı́a) (po0,05). Ası́, pues, la disminución del cLDL hasta valores significativamente más bajos que los hasta ahora recomendados produjo una reducción sustancial de los episodios cardiovasculares primarios en diabéticos con EC estable. Se observaron también diferencias significativas entre los grupos, favorables a atorvastatina (80 mg), en cuanto al tiempo transcurrido hasta los accidentes cerebrovasculares, con una reducción del riesgo relativo de un 31% (po0,05). Finalmente, otro subanálisis del estudio TNT14 ha mostrado que los diabéticos con EC estable y con insuficiencia renal moderada (estadio 3 de la National Kidney Foundation, equivalente a un filtrado glomerular renal entre 30 y 59 ml/min estimado mediante la ecuación MDRD) son los que obtienen el mayor beneficio al recibir las dosis mayores (80 mg/dı́a) de atorvastatina, con una reducción de su riesgo absoluto del 7,0%, comparado con lo observado en los que recibieron 10 mg/dı́a. Monoterapia con estatinas Varios ensayos clı́nicos prospectivos que utilizan monoterapia con estatinas, en los que se incluyeron diabéticos con enfermedad coronaria (EC) estable demostraron que estos fármacos redujeron los accidentes cardiovasculares de forma significativa5–8. Problema del riesgo residual: necesidad de tratamiento combinado Con independencia de los sustanciales beneficios aportados por las estatinas, el riesgo cardiovascular residual en los pacientes ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 408 R. Carmena, J.F. Ascaso / Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411 Tabla 2 Reducción del riesgo por enfermedad coronaria isquémica, en el grupo total y en el subgrupo de diabéticos, en algunos ensayos recientes de intervención con estatinas en monoterapia Estudio CARE LIPID 4S HPS ASCOT-LLA CARDS TNT Estatina y dosis, mg/dı́a Pravastatina, 40 Pravastatina, 40 Simvastatina, 20–40 Simvastatina, 40 Atorvastatina, 10 Atorvastatina, 10 Atorvastatina, 80 Número de diabéticos 586 782 483 5.963 2.532 2.838 1.501 Reducción (%) del riesgo de EC Diabéticos Grupo total 25 19 42 22 16 37 25 24 24 34 25 36 22 TNT: Treating to New Targets. po0,05 p40,01 po0,001 po0,0001. con DM2 continúa siendo elevado. Algunos autores opinan que hemos alcanzado el lı́mite en el grado de beneficio que cabe obtener con la sola reducción de las concentraciones de cLDL y atribuyen el riesgo residual a la falta de elevación del cHDL y a la hipertrigliceridemia. Se apoyan en los resultados de ensayos clı́nicos en pacientes con DM2, donde las estatinas no han sido capaces de eliminar el riesgo asociado al cHDL bajo15. Ası́, en el estudio HPS, a pesar de las reducciones uniformes del cLDL y la apo B, el riesgo de episodios de ECV continuó siendo significativamente más alto en los diabéticos con un cHDL inferior a 35 mg/dl (0,9 mmol/l) tratados con simvastatina, en comparación con el de los individuos con un cHDL normal que recibieron placebo. Resultados similares se han encontrado en la mayorı́a de los grandes estudios con estatinas, como 4S, LIPID, CARE, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, IDEAL y TNT. En todos ellos, las estatinas redujeron de forma significativa la morbimortalidad cardiovascular. No obstante, la magnitud de la reducción difiere según las concentraciones de cHDL, siendo el beneficio proporcionalmente menor en los pacientes con bajas concentraciones de cHDL. En estos estudios, el subgrupo de sujetos tratados con estatinas y con cHDL bajo mostraron un riesgo cardiovascular similar al de los sujetos con cHDL alto tratados con placebo. La reducción del riesgo de tener accidentes coronarios fue equivalente en sujetos con cHDL bajo tratados con estatinas que en los sujetos con cHDL alto tratados con placebo (el 22,5 frente al 24,4% en 4S; el 13 frente al 14% en LIPID; el 11 frente al 11% en CARE; el 6,7 frente al 6,2% en WOSCOPS y el 3,8 frente al 4,1% en AFCAPS/TexCAPS)16. Hay suficientes argumentos epidemiológicos para considerar que la elevación del cHDL es efectiva para reducir el riesgo cardiovascular, independientemente de la reducción del cLDL17,18. Estos argumentos son especialmente convincentes a la hora de programar la prevención cardiovascular en sujetos con dislipidemia aterogénica y obesidad, sı́ndrome metabólico o DM2, que debe basarse no sólo en el control de las LDL, sino también en el de las HDL19. Otra interesante prueba a favor de estos argumentos la proporcionó el estudio de Nissen et al en sujetos con sı́ndrome coronario agudo. En ellos, la infusión intravenosa de apo A-I Milano durante 5 semanas se siguió de una significativa reducción del volumen de la placa de ateroma valorada por sonografı́a intravascular de las arterias coronarias20. Por todo ello, aumentar el cHDL ha pasado a ser un objetivo importante para optimizar la reducción del riesgo residual en diabéticos tratados con estatinas. Un ensayo prospectivo con torcetrapib, un inhibidor de la proteı́na de transferencia de ésteres de colesterol capaz de elevar significativamente el cHDL, se interrumpió debido al aumento inesperado de la mortalidad total por efectos adversos del fármaco sobre la pared arterial, sin relación con la elevación del cHDL21. Se están desarrollando otras estrategias para la elevación del cHDL, como la modulación del receptor nuclear, nuevos inhibidores de la proteı́na de transferencia de ésteres de colesterol, como dalcetrapib y anacetrapib, y la infusión de complejos de apo/fosfolı́pidos. El objetivo es obtener no sólo un aumento de las HDL, sino que éstas sean partı́culas metabólicamente funcionantes y antiaterogénicas22. La mayorı́a de estos compuestos se encuentran actualmente en fase II y III de su desarrollo y, en el mejor de los casos, no estarán disponibles hasta dentro de varios años. Revisaremos a continuación el tratamiento combinado de la dislipidemia diabética con estatinas y otros fármacos ya disponibles y capaces de elevar el cHDL, como los fibratos y el ácido nicotı́nico. Fibratos Es sabido que los fibratos pueden elevar el cHDL entre el 8–15%. Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos de los fibratos en individuos con DM2 observados en el Helsinki Heart Study23 y en el Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)24, un análisis global de todos los ensayos importantes realizados con fibratos muestra resultados poco consistentes25,26. En el estudio FIELD27, el mayor ensayo prospectivo realizado hasta ahora sobre los lı́pidos en DM2, con o sin ECV previa, el tratamiento con fenofibrato no produjo unos resultados tan favorables como se esperaba. En el conjunto de la población, el tratamiento con fenofibrato se asoció a una reducción no significativa del 11% en la variable principal (muerte por EC e infarto de miocardio no mortal). El total de episodios de ECV se redujo en un 19% (p ¼ 0,004) en los pacientes sin ECV previa, pero, sorprendentemente, no ocurrió ası́ en los pacientes con ECV previa, en los que se duplicó la incidencia. No hay una explicación clara de estos resultados, pero se ha considerado la posibilidad de que la activación crónica del PPARa producida por fenofibrato en el músculo cardı́aco podrı́a tener efectos nocivos. Además, a diferencia de lo observado en los ensayos con estatinas, no disminuyó la incidencia de accidentes cerebrovasculares. La elevación inicial del cHDL producida por fenofibrato se atenuó posteriormente de forma que la diferencia entre los grupos de fenofibrato y placebo fue trivial al final del estudio. A pesar de esto, considerando que la selección de los pacientes fue probablemente poco apropiada, ya que su perfil lipı́dico basal diferı́a poco de la normalidad, algunos investigadores creen que los fibratos podrı́an continuar teniendo un papel selectivo en el ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R. Carmena, J.F. Ascaso / Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411 tratamiento de los pacientes con hipertrigliceridemia grave, en especial en combinación con un tratamiento de estatinas28. Los fibratos, debido a su excreción mayoritariamente renal, deben evitarse en el tratamiento de la dislipidemia diabética si existe nefropatı́a diabética u otra causa de insuficiencia renal (creatinina plasmática superior a 2,5 mg/dl), por el elevado riesgo de provocar miopatı́a. En cambio, las estatinas, de excreción prioritariamente biliar, pueden administrarse aun en presencia de insuficiencia renal29. La cuestión de si la combinación de una estatina con un fibrato aporta un efecto beneficioso adicional superior al obtenido con la estatina sola podrı́a quedar resuelta por el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) actualmente en marcha (http://accordtrial.org/public/index.cfm). Aunque el grupo de este estudio destinado a valorar los efectos de una reducción intensa de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) ha debido interrumpirse por un exceso de morbimortalidad, continúa activo el grupo dedicado a la intervención sobre la dislipidemia, cuyos resultados serán publicados en el año 2010. Ácido nicotı́nico Es el hipolipidemiante más antiguo de los actualmente disponibles en el mercado. Modula la sı́ntesis hepática de triglicéridos, incrementa la degradación intracelular de apo B, y ejerce también una acción en el tejido adiposo; inhibe la lipólisis de los triglicéridos y disminuye la tasa de ácidos grasos libres en plasma30. El ácido nicotı́nico (niacina) es en la actualidad el agente más potente para elevar el cHDL y es igualmente eficaz para reducir la trigliceridemia y el cLDL. Además, el empleo de las nuevas formulaciones de ácido nicotı́nico de liberación prolongada (niacina LP) en sujetos con dislipidemia diabética ha mostrado cambios favorables del perfil lipı́dico sin las desfavorables modificaciones del control glucémico observadas con las antiguas presentaciones31. En algunos estudios32, incluyendo pacientes diabéticos, la asociación de niacina LP (2 g/dı́a) y simvastatina (40 mg/dı́a) produjo elevaciones del cHDL del 30% y descensos de cLDL (43%), triglicéridos (44%) y Lp(a) (15%). Los análisis post-hoc del Coronary Drug Project33 también han demostrado una reducción significativa de accidentes cardiovasculares con la administración de ácido nicotı́nico. En el estudio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER 2)34, que incluyó un 27% de diabéticos con EC y valores bajos de cHDL, la combinación de estatinas y niacina LP durante 12 meses se tradujo en una reducción de la progresión de la aterosclerosis valorada a través del grosor de la ı́ntima y media de la carótida. Por otra parte, los beneficios de esa misma combinación quedaron patentes en el análisis de un subgrupo del estudio HDLAtherosclerosis Treatment Study35, donde se observó una reducción del 40% en los accidentes coronarios en sujetos con tolerancia anormal a la glucosa. En conjunto, todos estos datos apoyan la combinación de la niacina LP con estatinas para el tratamiento de la dislipidemia diabética en pacientes de alto riesgo. La aparición de rubefacción o crisis de sofocos (flush cutáneo) es un efecto secundario bien conocido del ácido nicotı́nico que limita su tolerancia y empleo en clı́nica. Se sabe que la rubefacción inducida por niacina es debida a la liberación dérmica de prostaglandina D2 que actúa a través de los receptores DP1. El laropiprant, un antagonista selectivo del receptor DP1, bloquea la unión de prostaglandina D2 e inhibe la vasodilatación inducida por el ácido nicotı́nico. Esto justifica la reciente aparición de una nueva formulación de 1 g de niacina LP asociada a 20 mg de laropiprant, que mejora significativamente la tolerancia a la 409 rubefacción y facilita el uso clı́nico de la niacina LP en el tratamiento de los trastornos lipı́dicos. Los efectos de este nuevo fármaco sobre los lı́pidos plasmáticos han mostrado elevaciones del cHDL del 20–30% y descenso de los triglicéridos y cLDL del 26 y el 19%, respectivamente. Los efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado en los pacientes diabéticos son similares a los observados con niacina LP, con elevaciones no significativas de la glucemia basal y hasta un 0,2% de aumento de la HbA1c en algunos pacientes. Menos del 15% de diabéticos tratados con niacina LP/laropiprant necesitaron reajustar la medicación hipoglucemiante. Un estudio realizado en sujetos con tolerancia alterada a la glucosa y cHDL bajo tratados con niacina ER mostró la corrección de las alteraciones lipı́dicas y disminución del tamaño de los adipocitos. Esto se asoció a un aumento de la sensibilidad a la insulina y de la expresión génica de adiponectina y PPARaF y disminución de carnitinpalmitoil transferasa2 y lipasa hormonosensible. En suma, mejoró el perfil lipı́dico con efectos pleiotrópicos beneficiosos sobre el tejido adiposo y disminución de la resistencia a la insulina36. En sujetos diabéticos de tipo 2, el empleo combinado de estatinas y niacina LP/laropiprant ha mostrado efectos beneficiosos sobre el perfil lipı́dico. Un reciente estudio doble ciego, aleatorizado, de 36 semanas de duración, ha valorado el efecto de añadir niacina LP/laropiprant (2 g/40 mg por dı́a) o placebo a más de 700 diabéticos de tipo 2 que venı́an siendo tratados con estatinas y otros hipolipidemiantes37. El punto de corte de la HbA1c para entrar en el estudio fueo8,5%. El grupo tratado con niacina LP/laropiprant mostró una elevación del cHDL del 25%, aumento de apo A-I del 9%, descenso de apo B y cLDL del 15%, descenso de triglicéridos del 22% y descenso de Lp(a) del 25%. Con respecto al metabolismo hidrocarbonado, estos sujetos elevaron la HbA1c un 0,18% comparado con placebo y el 9% de ellos necesitó aumentar la dosis de antidiabéticos orales o insulina. Debe destacarse que los diabéticos mejor controlados al inicio del estudio no mostraron cambios significativos de glucemia basal ni elevación de la HbA1c. Un estudio prospectivo en fase III (HPS2-THRIVE) está valorando si niacina LP/laropiprant combinada con simvastatina es superior a simvastatina y placebo para reducir la morbimortalidad cardiovascular en aproximadamente 25.000 pacientes (de ellos, unos 7.000 diabéticos) con enfermedad vascular (infarto de miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica) y valores de cLDL optimizados con estatinas38. Sus resultados estarán disponibles en 2012. Otro estudio, el denominado AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/ High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes)39 incluye sujetos con sı́ndrome metabólico, HDL bajo, triglicéridos elevados y ECV establecida, y pretende estudiar la prevención de nuevos episodios cardiovasculares usando simvastatina sola o combinada con ácido nicotı́nico. Su finalización está prevista en 2011. Otros fármacos La ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol y añadida a las estatinas contribuye a potenciar el descenso del cLDL40. La combinación es bien tolerada pero no existen todavı́a datos suficientes para poder afirmar que su empleo sea más efectivo que la monoterapia con estatinas en la prevención de las ECV. Persisten algunas dudas acerca de posibles efectos secundarios41. Varios estudios con otros productos, como agonistas de PPARg, bloqueantes de los receptores CB1 de endocannabinoides, ácidos grasos omega-3, o nuevas sustancias como las incretinas han ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 410 R. Carmena, J.F. Ascaso / Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411 Tabla 3 Sinopsis del tratamiento farmacológico de la dislipidemia diabética El objetivo fundamental del tratamiento es reducir el riesgo cardiovascular El hipolipidemiante de primera elección para reducir el cLDL y riesgo cardiovascular es una estatina Todos los diabéticos con ECV establecida deben recibir tratamiento con estatinas para disminuir el cLDL a un objetivo de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), y el objetivo de 70 mg/dl (1,8 mmol/l) es una opción recomendada en diabéticos de muy alto riesgo (ECV con insuficiencia renal estadio 3) En los diabéticos sin ECV mayores de 40 años se debe buscar como objetivo un cLDL de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) En los diabéticos sin ECV menores de 40 años la decisión de iniciar tratamiento con estatinas se basará en la estimación del riesgo cardiovascular global En las diabéticas jóvenes se asegurarán medidas de contracepción antes de iniciar el tratamiento con estatinas, que están contraindicadas en el embarazo Respecto a la trigliceridemia en ayunas, el objetivo es de 150 mg/dl (1,7 mmol/l). Para el cHDL se recomiendan 440 mg/dl (1,1 mmol/l) en hombres y 4 45 mg/dl (1,2 mmol/l) en mujeres Los hipolipidemiantes más potentes para reducir la trigliceridemia son los fibratos, aunque su utilidad para prevenir ECV al tratar la dislipidemia diabética no está bien establecida El ácido nicotı́nico (niacina ER) es el fármaco más eficaz para elevar el cHDL. Las nuevas formulaciones de liberación retardada de ácido nicotı́nico no empeoran el control glucémico La nueva presentación de niacina ER asociada a laropiprant reduce significativamente los episodios de rubefacción y facilita la tolerancia Para alcanzar los objetivos terapéuticos, en algunos diabéticos es necesario el tratamiento combinado con estatinas y fibratos o ácido nicotı́nico. En estos casos se vigilarán estrechamente las enzimas hepáticas y musculares. Si usamos fibratos, el fenofibrato es el más aconsejado para asociar a una estatina cHDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad; ECV: enfermedad cardiovascular. descrito una influencia favorable en la dislipidemia diabética y la lipidemia posprandial11,25. Aunque estos resultados son alentadores, serán necesarios más ensayos para alcanzar conclusiones definitivas. En similar situación, pendiente de que se completen estudios en marcha, se encuentran las nuevas resinas de intercambio aniónico, de más fácil tolerancia digestiva, como el colesevelam. Este fármaco presenta, además, interesantes efectos beneficiosos sobre el control glucémico42. Sin duda, el tratamiento futuro de la dislipidemia diabética incluirá la combinación de varios fármacos, como viene sucediendo en el tratamiento de la hipertensión arterial43,44. Será necesario explorar los resultados de combinaciones de estatinas, que son la base del tratamiento, con ácido nicotı́nico, fibratos, ezetimiba y otros agentes, como los mencionados en el párrafo anterior. Cabe esperar que un tratamiento combinado, especı́ficamente dirigido al origen de la dislipidemia diabética, que reduzca la resistencia insulı́nica y la producción hepática de partı́culas VLDL1 redundará en una disminución todavı́a mayor del riesgo cardiovascular de los diabéticos. Como resumen de todo lo anterior, en la tabla 3 exponemos una sinopsis del tratamiento farmacológico de la dislipidemia diabética. Conclusiones Las complejas disfunciones de las lipoproteı́nas plasmáticas en los pacientes diabéticos se explican por una agrupación de alteraciones metabólicas estrechamente relacionadas entre sı́. La resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia, por producción excesiva de partı́culas VLDL1 grandes y flotantes, desempeñan un importante papel y determinan el descenso del cHDL, el predominio de partı́culas LDL pequeñas y densas y la lipidemia posprandial prolongada. Se espera que el mejor conocimiento de los factores patogénicos que intervienen en la disfunción de las lipoproteı́nas observada en la dislipidemia diabética redunde en una mayor disponibilidad de tratamientos y en un beneficio clı́nico sustancial. El alto riesgo de ECV en la diabetes y la posibilidad actual de intervenir preventivamente dieron pie, en la Declaración de St Vincent, para recomendar la detección de los factores de riesgo cardiovascular como una parte obligatoria del cuidado del paciente diabético y adoptar programas enérgicos de control de estos factores para reducir la prevalencia y la mortalidad por ECV. Entre ellos, sin duda, las anormalidades lipı́dicas, incluso los aumentos poco importantes del cLDL, la hipertrigliceridemia y el descenso del cHDL forman parte prioritaria de todo programa preventivo. Estudios como el TNT45 han demostrado que el descenso de cLDL a cifras cercanas a 70 mg/dl (1,8 mmol/l) va seguido de una significativa reducción de la morbimortalidad por ECV y justifican su adopción como nuevo objetivo terapéutico en diabéticos de muy alto riesgo cardiovascular, como aquéllos con insuficiencia renal crónica14. Este mismo estudio ha confirmado que los valores de cHDL son un predictor inverso significativo de episodios cardiovasculares y que la relación de los valores de cHDL con los episodios cardiovasculares se mantiene incluso cuando las cifras de cLDL son o70 mg/dl46. En sujetos con cLDL o60 mg/dl, los valores de cHDL son un marcador de enfermedad coronaria tras un año de seguimiento47. Por todo lo expuesto, y como conclusión, el tratamiento farmacológico de la dislipidemia aterogénica de los diabéticos de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular debe basarse en las estatinas más potentes, combinadas con fármacos capaces de elevar el cHDL y reducir los triglicéridos, como el ácido nicotı́nico o los fibratos. Los beneficiosos efectos de esta estrategia sobre el perfil lipı́dico se han confirmado ampliamente. Quedamos, no obstante, a la espera de los resultados de estudios que, junto con el perfil lipı́dico, incluyen variables de morbimortalidad cardiovascular. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Este trabajo se llevó a cabo gracias a una ayuda del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), una iniciativa del ISCIII. Bibliografı́a 1. Huxley R, Barzi F, Woodward M. 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