Estudio de la PROTEINURIA José Ignacio Tortuero Posada R1 Análisis Clínicos Hospital Universitario Príncipe de Asturias Proteinuria : Fisiología 99% de las proteínas filtradas del plasma son reabsorbidas en TCP (endocitosis) que las traslada a los lisosomas donde son hidrolizadas a aminoácidos, que luego retornan a la circulación sanguínea En la orina solo: 5 -30 mg de albúmina Aumenta con ejercicio, fiebre o embarazo normal (hasta 300 mg/d) Proteína de Tamm-Horsfall : glicoproteina secretada fundamentalmente en las cel. tubulares del asa de Henle (10-60 mg/d) y es el principal constituyente del los cilindros urinarios Otras proteínas y enzimas secretadas a lo largo de la nefrona constituyen una fracción muy pequeña de la proteinuria normal Proteinuria fisiológica <0,2 g/24 h Filtración MBG Reabsorción Albúmina α1 Glicoproteina ácida Proteinuria en situaciones especiales Puede ser dividida en 3 categorias: a.Proteinuria transitoria: Es reversible, no implica enf.Renal Causas: ejercicio intenso, fiebre, convulsiones, IC Patogénesis: Aumento de la permeabilidad glomerular provocado por Angiotensina II y NEP b. Proteinuria ortostática :generalmente adolescentes ,proteinuria en posición erguida y desaparece en decúbito (recogida de 2 orinas de 12h) <1gr/d c. Proteinuria aislada: <2gr/d . Alteraciones sedimento: cilindros granulosos o células. Requiere seguimiento Proteinuria Patológica MICROALBUMINURIA En diabéticos mal controlados y desaparece con el control de la glucemia Rango de excreción de Albúmina que varía entre 30 y 300 mg/ 24 h (límite normal: 5-30 mg/24h) Predice el desarrollo de nefropatía Útil en DM tipo 1 y 2 Predictor de Riesgo Cardiovascular Cuantificación de la PROTEINURIA: º Leve : 300 mg – 1 g/dia º Moderada : 1-3,5 g/día º Severa :> 3,5 g/día (proteinuria nefrótica) Causas: 1. Aumento de proteínas filtradas por el glomérulo por daño glomerular o por aumento de la concentración plasmática de proteínas de bajo peso molecular 2. Defectos de la reabsorción tubular Puede ser aislada y descubierta casualmente o reflejo de enf. sistémica o de lesión glomerular primaria ó secundaria Cocientes función renal MICROALBUMINA/CREATININA (mg/gr) - MAU/Cr < 30 negativo - MAU/Cr 30-300 positivo (indicación IECAS o ARA II) - MAU/Cr > 300 proteinuria franca PROTEINAS/CREATININA (mg/gr) - Pr/Cr < 0,2 proteinuria fisológica u ortostática - Pr/Cr > 0,2 proteinuria patológica. Proteinurias de rango nefrótico Pr/Cr > 3 *Ventaja: Medible en muestra aislada de orina *Desventaja: Se puede infra o sobreestimar la proteinuria según la masa muscular Clasificación Etiológica Proteinurias Glomerular Tubular Mixta Por sobrecarga Glomérulo renal Presenta una estructura de células finas a nivel del polo vascular Originando una capa interna o visceral de celulas llamadas Podocitos Pedicelos = hendiduras que se adosan contra las paredes de los capilares La barrera de filtración se completa con el diafragma de la hendidura situado entre los pedicelos de las células epiteliales podocitarias Mesangio= celulas mesangiales y matriz mesangial (tejido muscular modificado) -25% de la celularidad glomerular -Soporte vascular -Ayuda a regular flujo sanguíneo glomerular por sus receptores a angiotensina II y aparato contráctil -Capacidad fagocítica Proteinuria glomerular Debido a un daño de la pared glomerular suficiente para permitir el paso al filtrado glomerular de moléculas de gran tamaño - Corresponde a proteinurias transitorias, funcionales y ortostatica o a GN - Mayoría debidos a DM, HTA y enfermedades autoinmunes. - Cantidad de proteína filtrada >1 g/d se sobrepasa la capacidad reabsortiva - Daño glomerular se relaciona inversamente con el grado de selectividad de la proteinuria Proteinuria glomerular Filtración MBG Reabsorción Proteínas de mediano o alto PM Albúmina α1, α2 Β, γ Proteinuria glomerular Selectiva No selectiva Indice selectividad Albúmina A1AT Trf 40000 D 55000 D 90000 D Ig G Haptoglobina A2Macro 150000 D 200000 D 700000 D Acl Ig G / Acl albúmina (0,2) Proteinuria glomerular Glomerulonefritis Lupus eritematoso Hipertensión arterial Amiloidosis Nefropatía diabética Túbulo Proximal Constituye el segmento mas largo de la nefrona y ocupa la mayor parte de la corteza Se reabsorben 2/3 partes del agua, Cl y Na La totalidad del bicarbonato, azúcares, aminoácidos y péptidos filtrados En la primer mitad del túbulo proximal, el volumen filtrado se reduce manteniendo su isotonicidad con el plasma Proteinuria tubular En enfermedades que afectan al túbulo proximal, deteriora precozmente la capacidad de reabsorción proteica Mas frecuente en jóvenes Se asocia a varios tipos de disfunción tubular: - Aminoaciduria aislada por medicamentos nefrotóxicos o exposición a metales pesados - Aminoaciduria en combinación con glucosuria, fosfaturia y/o acidosis tubular renal Proteinuria tubular Filtración MBG Reabsorción Proteínas de bajo PM β2 microglobulina (post β) RBP (α2) α1 microglobulina (α1) Para diferenciar tubulopatía de glomerulopatía: + Albúmina + β2-microglobulina (inestable a pH<6’5 FALSOS NEGATIVOS) + α1-microglobulina (estable a pH acido indicador de disfunción tubular) Otras: proteína fijadora de retinol, NAG, lisozima… Proteinuria tubular Pielonefritis Inmadurez en neonatos Intoxicación con metales pesados Rechazo de injerto S. Fanconi Acidosis tubular renal Nefritis insterticial Enfermedad quística medular Proteinuria por sobrecarga Producción anómala o excesiva de una proteína concreta - Lisozima en leucemias mielomonociticas Liberación masiva por lesión tisular - Mb en rabdomiolisis - Hb en hemólisis Caso mas típico son las GAMMAPATIAS MONOCLONALES Cadenas ligeras κ o λ libres Proteinuria por sobrecarga Filtración MBG Reabsorción No hay daño en glomérulo ni en túbulo Hay mayor oferta al túbulo, se satura la reabsorción Proteínas de bajo PM Hb Mb Cad ligeras de Ig Gammapatías monoclonales Igs o fragmentos de estas, monoclonales en orina Se presenta en ausencia de otras bandas o combinada con otro patrón Puede corresponder a cualquier gammapatía monoclonal Proteína de Bence Jones (BJ): cadenas ligeras monoclonales κ o λ libres Métodos de determinación Albúmina: Colorimetría (Verde de Bromocresol) a 600nm Creatinina: Enzimático (Creatininasa) a 700nm Proteínas totales: Colorimetría (Biuret) a 540nm P. Orina : Colorimetría (Rojo Pirogallo) a 470nm MAU : Inmunoturbidimetría Proteínas específicas : Nefelometría SINDROME NEFRITICO DEFINICION Síndrome caracterizado por cambios inflamatorios, proliferación celular, infiltración leucocitaria, formación de medias lunas o áreas de necrosis en estructuras internas del riñón, específicamente, los glomérulos El síndrome nefrítico clásico incluye: •Hipertensión arterial •Insuficiencia renal •Edemas •Oliguria •Azoemia •Hematuria (cilindros hemáticos) •Proteinuria moderada CAUSAS DEL S. NEFRITICO FISIOPATOLOGIA Edema instersticial Inflamación glomerular Compresión y anoxia filtrado glomerular Sistema reninaangiotensina Retención de agua y sodio Lesión capilar glomerular Filtrado de hematíes y proteínas volemia H.T.A. EDEMA OLIGURIA PROTEINURIA HEMATURIA MANIFESTACIONES CLINICAS Hematuria Edema Hipertensión Proteinuria Oliguria Malestar general Náuseas y vómitos Dolor lumbar 100%(31%macroscópica) 89% 82% (52% severa) 80% (10% > 2 gr/d) 50% (15% < 200 ml/d) 55% anorexia, debilidad 15% 5% HEMATURIA •Es el hallazgo más frecuente, puede ser microscópica (menos de 1 ml de sangre por litro de orina) o macroscópica (1-1,5 ml de sangre por litro de orina) • Color oscura, indolora sin coágulos. •Al examen microscopico, hematíes crenados •En el sedimento urinario se observan cilindros hemáticos; dato patognomónico de hematuria glomerular PROTEINURIA •La proteinuria es prácticamente constante y su intensidad suele ser moderada, sin llegar al límite del nefrótico ya que habitualmente no hay un trastorno severo de la permeabilidad capilar •Esta proteinuria es no selectiva, ya que la orina contiene proteínas de alto peso molecular además de la albúmina . HIPERTENSIÓN ARTERIAL •La hipertensión arterial se presenta en el 75% de los casos y en general es discreta o moderada, pero en el 10% de ellos es grave, con cifras diastólicas superiores a 120 mm Hg •El aumento de la presión arterial puede llevar a una encefalopatía hipertensiva ICC y EAP EDEMA •Tiende a aparecer donde la presión tisular es baja, como el tejido periorbitario •El edema facial es más acusado por la mañana, mientras que a lo largo del día tiende a acumularse en las extremidades inferiores •El edema es consecuencia de la retención primaria de sodio por el riñón y, si ésta es muy intensa, pueden aparecer edemas generalizados, ascitis y derrame pleural •En algunos casos puede condicionar insuficiencia cardíaca congestiva SÍNDROME NEFRÍTICO AGUDO Características morfológicas: •Cambios inflamatorios difusos en los glomérulos Características clínicas: •Aparición súbita de hematuria con cilindros de hematíes •Leve proteinuria •Hipertensión, edema y aumento de creatinina frecuentes GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS Características morfológicas: •Necrosis focal y segmentaria •Proliferación de células epiteliales (semilunas) en la mayor parte de los glomérulos Características clínicas: •Insuficiencia renal fulminante •Proteinuria •Hematuria y cilindros hemáticos. SÍNDROME PROTEINÚRICO-HEMATÚRICO RENAL PRIMARIO Características morfológicas: •Cambios glomerulares Características clínicas: •Hematuria macroscópica recidivante •Proteinuria leve SÍNDROME NEFRÍTICO-PROTEINÚRICO CRÓNICO Características morfológicas: •Esclerosis difusa de los glomérulos Características clínicas: •Proteinuria •Cilindruria •Hematuria •Hipertensión •Pérdida de la función renal a lo largo de años. SÍNDROME NEFRÓTICO El síndrome nefrótico (SN) corresponde a una combinación de anormalidades clínicas y de laboratorio, correspondientes a una variedad de patologías, que tienen en común un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a las proteínas plasmáticas Síndrome Nefrótico Ocurre como consecuencia de varias enfermedades, las cuales pueden ser glomerulopatías primarias o bien enfermedades de carácter general Sus principales manifestaciones son: 1- Proteinuria masiva, con pérdidas diarias de 3,5g o más 2- Hipoalbuminemia, con valores de albúmina en plasma inferiores a 3g/dL 3- Edema generalizado 4- Hiperlipidemia y lipiduria Diferencias S.Nefrítico y S.Nefrótico S.Nefrítico S.Nefrótico Proteinuria leve: menos de 3.5 mg/24 h Proteinuria masiva: mas de 3.5 mg/24 h Edema de inicio facial sin llegar a la anasarca Edema de inicio facial que puede llegar a la anasarca No Hiperlipidemia Hematuria, Oliguria Lipiduria Hipertensión arterial No El ultrafiltrado glomerular debe atravesar Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de macromoléculas carga iónica tamaño poros ubicados en la MBG diafragmas entre podocitos Aumento de la permeabilidad células endoteliales depende de la electronegatividad de la pared capilar restringen el paso de proteínas > a 150 Å Proteínas pasan del plasma al filtrado glomerular PROTEINURIA MASIVA Descenso de la concentración de albúmina sérica MBG células epiteliales con sus podocitos cargas aniónicas presentes en las células endoteliales y en componentes aniónicos de la matriz extracelular localizados en la MBG Disminución de la Presión oncótica del plasma HIPOALBUMINEMIA EDEMA Hiperlipidemia y lipiduria Paciente con concentraciones séricas aumentadas de colesterol, TG, LDL, VLDL Aumento de la permeabilidad de los capilares glomerulares Aumento de síntesis hepática de lipoproteínas Transporte anormal de las partículas lipídicas circulantes Disminución del catabolismo de lípidos plasmáticos HIPERLIPIDEMIA LIPIDURIA Aparecen en la orina como AG libres o como cuerpos grasos ovales Típicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en región periorbitaria y tejido escrotal. También puede aparecer derrame pleural y ascitis Edema marcado en sindrome nefrótico (fóvea) Ascitis en paciente con hipoalbuminemia secundaria a sindrome nefrótico Causas del Síndrome Nefrótico Glomerulopatía Membranosa Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico del adulto Depósito de inmuno-complejos subepiteliales en la membrana basal glomerular y aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas séricas El 85% de las N. Membranosas son idiopáticas y el resto son secundarias MICROSCOPICAMENTE: se observa engrosamiento de la MBG, sin proliferación celular Inmunofluorescencia: Depósito granular IgG y C3 Complicación Trombosis de la vena renal Características: Más frecuente en adultos Asociado a: Fármacos (penicilina, captopril, AINES), tumores malignos subclínicos (pulmón, colon y melanoma), LES, Infecciones (sífilis, VHA,VHB), y enfermedades autoinmunes Hematuria HTA leve Proteinuria no selectiva Responde a corticoterapia Hay progreso a IR Enfermedad por cambios mínimos Se caracteriza por la pérdida difusa de los podocitos de las células epiteliales glomerulares La fusión o retracción de los podocitos podría ser consecuencia de la pérdida de las cargas negativas de la MBG por la proteinuria Hiperlipidemia: aumenta la filtración y reabsorción de grasa NEFROSIS LIPOIDEA + Depósitos Ig M , C3 GEFS Características: Más frecuente en niños (entre 2 y 6 años de edad) Aparece frecuentemente después de una infección respiratoria Gran respuesta a corticoterapia Proteinuria muy selectiva: albúmina Función renal conservada No hay HTA ni Hematuria En ocasiones a linfomas , leucemias y tratamientos con AINES Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Se caracteriza por esclerosis de algunos glomérulos (focal), y en los glomérulos afectados sólo una parte del ovillo capilar está afectada (segmentaria) Características: Es más común en adultos Producen deterioro de la FR de lenta instauración y progresión Hay hematuria, reducción del FG e HTA La proteinuria es no selectiva Respuesta a corticoterapia pobre Hay progresión a enfermedad renal terminal sobre todo si más del 30% de glomérulos están comprometidos G. Membranoproliferativa Proliferación difusa de células endoteliales y mesangiales y engrosamiento de la MBG Tipo I o de depósitos subendoteliales: Idiopática o asociada a Hepatitis B, endocarditis y algunas neoplasias IF: Depósitos granulares en la MBG de IgG, C3 y otras fracciones del complemento (C1 y C4) que indican una activación por la vía clásica Tipo II o de depósitos densos se relaciona con la presencia de un factor sérico circulante (factor nefritógeno) que es una IgG que produce una activación continua del complemento por la vía alterna. Los pacientes suelen tener disminución mantenida en el suero de C3 Nefropatia por Ig A La Nefropatía por IgA o enfermedad de Berger corresponde al 20% de las glomerulonefritis primarias , tiene mayor incidencia entre los 20 y 30 años, con antecedentes de inflamaciones crónicas de mucosas con IgA secretora a nivel pulmonar o digestivo Microscopicamente muestra lesión proliferativa segmentaria focal de células mesangiales, células epiteliales y endoteliales. En algunos casos la lesión es una glomerulonefritis mesangial o con formación de semilunas Se diagnostica por la presencia de depósitos granulares mesangiales de IgA, C3 y a veces IgG e IgM Los depósitos de IgA, reaparecen en los riñones transplantados Morfológicamente el síndrome de SchönleinHenoch es similar a la nefropatia IgA sin embargo se trata de un proceso sistémico que afecta principalmente a niños y se manifiesta por púrpura, artritis y dolor abdominal S. Nefrótico Complicaciones metabólicas y hormonal 1. Hiperlipidemia : a. Reducción de la eliminación de los quilomicrones y lipoproteínas de baja densidad en plasma por disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa endotelial b. Aumento de la síntesis hepática de lípidos y apolipoproteinas Consecuencias de la hiperlipemia: a. Riesgo cardiovascular b. Daño mesangial y glomeruloesclerosis Anormalidades lipídicas: * Aumento de colesterol total y LDL * Aumento de triglicéridos y todas las lipoproteínas La concentración de HDL puede ser normal o ligeramente disminuida Tratamiento : a . Medidas dietéticas b. Fármacos: Estatinas, Gemfibrozilo, Probucol, Resinas (Colestiramina) 2. Alteraciones del metabolismo Ca, Vit D : - Disminución de vit. D3 por disminución de la globulina que la liga en el plasma, la cual se filtra libremente por el glomérulo 3. Alteraciones de las hormonas tiroideas: a. Reducción de niveles sanguíneos de yodo unido a proteínas y de T4 y T3. Los niveles de TSH y la relación T3/T4 son normales Complicaciones tromboembólicas : 20% adultos y 1.8% de niños. Debido a : a. Factores físicos (aumento de viscosidad) b. Alteraciones de proteínas de la coagulación: fibrinógeno, Von Willebrand, Factor V y Proteína C c. Trastornos de la función plaquetaria Las mas frecuentes: Trombosis de las venas profundas de las piernas y de las venas renales. Tromboembolismo pulmonar Tratamiento: anticoagulantes 6 meses Complicaciones Infecciosas : Sepsis y peritonitis primaria. Causas: a. Hipoproteinemia b. Pérdida urinaria del factor B del complemento trastornos de la función leucocitaria: fagocitosis TRATAMIENTO : Control de enfermedad de fondo Manejo de edema: Dieta: hiposódica estricta(Na <2g) Líquidos: restricción hídrica Diuréticos: Furosemida: 1mg/Kg en bolo EV lento o infusión (1-4 mg/min), administrar con coloides en presencia de hipoalbuminemia Control de peso diario y balance hídrico estricto CASO CLINICO Mujer,54 años DM II con tratamiento insulínico (desde hace 5 años) Sin retinopatía diabética Analítica anterior función renal normal/sin proteinuria Presenta edemas MMII y aumento del perímetro abdominal Cabeza y cuello normales Afebril, normotensa, F.C:75 lpm Na mmol/L 140 (136-145) K mmol/L 5,3 (3,5-5,3) Ca mg/dL 7,4 (8,5-10,4) Fósforo mg/dL 3,8 (2,2-4,9) Crea 1,5 (0,4-1,35) mg/dL Urea mg/dL 35 (16-46) Glucosa mg/dL 84 (75-115) PT 4,1 (6,0-8,0) g/dL Albúmina g/dL Orina: -Acl.creatinina: 43 ml/min -Proteinuria: 9 g/24 h 1,4 (3,4-5,4) Colesterol mg/dL 538 (70-220) B.Total 0,9 (0,1-1,1) mg/dL Hemograma Normal TG mg/dL 233 (38-150) GOT U/L 25 (5-38) GPT U/L 21 (5-35) GGT U/L 27 (7-43) LDH U/L 170 (230-450) FAL U/L 82 (40-130) PROTEINURIA MASIVA Estudio de autoinmunidad negativo Hormonas tiroideas normales Rx tórax normal y Eco abdominal: abundante líquido intraperitoneal Biopsia Renal MO normal IF negativa ME fusión pedicelar difusa ENFERMEDAD POR CAMBIOS MINIMOS Tratamiento con Prednisona 1,5mg/kg/d (3 meses) Pasados 2 años Vuelve con edemas MMII Albúmina Recidiva sin deterioro de función renal PT Crea g/dL g/dL 5,4 mg/dL 0,9 Colesterol mg/dL Prednisona 1mg/kg/d 2,1 Acl creatinina ml/min Proteinuria g/24h 534 86 9 Pasados 6 meses Edemas MMII Prednisona 1mg/kg/d (10 semanas) + Albúmina g/dL Clorambucilo PT g/dL 0,15mg/kg/d Crea mg/dL (8 semanas) Colesterol mg/dL Acl creatinina ml/min Se desarrolló una Proteinuria g/24h descompensación glucémica, por lo que se ajustó la dosis de insulina 2,60 5,6 0.85 373 90 12,5 En los 5 años transcurridos tras este tercer brote de SN, tratado con esteroides y clorambucilo, la paciente se ha mantenido en buen estado general, sin nuevas recaídas y con cifras de TA y función renal normales, negativizándose la proteinuria La determinación periódica de microalbuminuria ha sido siempre negativa o con valores siempre inferiores a 30 mg/dl Diagnóstico - Nefropatía diabética - Cambios mínimos Ausencia retinopatía Corta historia diabetes Proteinurias previas negativas Comienzo brusco (edemas) Curso recurrente (recidivas) IR transitoria CONFIRMACION POR BIOPSIA GRACIAS