Opiáceos

OPIACEOS y DOLOR
ELABORADO POR:
FARMACOLOGIA DEL DOLOR
Objetivo General.
Al finalizar el tema el estudiante conocerá los aspectos farmacológicos, terapéuticos y toxicológicos relativos
al uso de analgésicos opioides y se dará al estudiante de medicina el entrenamiento teórico necesario para
entender los fenómenos que acontecen dentro del proceso fisiopatológico del dolor y los mecanismos tanto
farmacológicos como no farmacológicos de la analgesia, preparándolo para el manejo clínico de una de las
condiciones patológicas más frecuentes en consulta médica: el dolor.
ANALGÉSICOS OPIOIDES
Objetivos Específicos.
• Conocer las características farmacológicas de los distintos grupos de fármacos analgésicos opioides.
• Entender los parámetros farmacocinéticos de los distintos agonistas y antagonistas opioides, como paso
previo en el entendimiento de su utilidad terapéutica.
• Establecer los mecanismos de acción de los distintos compuestos opioides como base para el entendimiento
tanto de sus efectos farmacológicos como de las complicaciones de su uso y/o abuso. Así mismo dejar claro
los distintos niveles de acción de estos compuestos (vía nociceptiva, nivel celular, nivel molecular).
• Relacionar la Farmacología y la Terapéutica a través de la discusión de casos clínicos.
Introducción
La rígida estructura y la estereoquímica esenciales para las acciones analgésicas de la morfina y opioides
relacionados lleva a la teoría que ellos producen sus efectos por interacción con un receptor específico. El
concepto que hay más de un tipo de receptor opioide surgió para explicar las acciones duales del opioide
sintético nalorfina, el cual antagoniza el efecto analgésico de morfina en el hombre pero tiene efecto
analgésico propio. Martin (1967) concluyó que la acción analgésica de nalorfina es mediada por un receptor,
luego llamado receptor k−opioide, que es diferente del receptor de morfina. Evidencia de múltiples receptores,
m, k and s, surge de demostraciones de diferentes perfiles de actividad farmacológica en médula espinal de
perro con agonistas prototipo de morfina, ketazocina y N−allylnormetazocina. La existencia del d−receptor
fue posteriormente propuesto para explicar el perfil de actividad in vitro de las encefalinas (los primeros
péptidos opioides endógenos), y en base a la potencia relativa del antagonista opioide, no selectivo la
naloxona, para revertir la inhibición de la contracción de conducto deferente de ratón inducida por péptidos
opioides endógenos. La existencia tanto de receptores como de opioides endógenos fue confirmada por
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estudios de unión a radioligandos en homogenatos de cerebro de rata.
NEUROBIOLOGIA DEL DOLOR
Vías del Dolor
• Noxa % Nociceptores % Fibras Mielinizadas A delta o Fibras Desmielinizadas C % Raíces Dorsales
% Haz Espinotalámico lateral (dolor y temperatura) y Espinorreticular (dolor y tacto) % Formación
Reticular en Médula y Mesencéfalo % Tálamo % Corteza Sensorial % Mesencéfalo % Astas Dorsales
% Sustancia Gelatinosa
• NT's: Glutamato y Aspartato
• NP's: Sustancia P, Somatostatina, VIP, CCK, PRGCC (péptido relacionado con el gen que codifica la
Calcitonina).
• Neuromoduladores: GABA, glicina, 5−HT
Las moléculas individuales con acciones farmacológicas duales y múltiples mecanismos de acción con
efecto aditivo o sinérgico aliviarían el dolor sin reacciones adversas graves. [The Lancet 353:1610−1615,
May 1999]
La teoría del dolor basada en el control de la apertura de canales (Melzack & Wall), apunta a explicar algunos
hallazgos clínicos desde un punto de vista funcional. Desde su publicación, en 1965, el conocimiento de la
neurobiología del dolor se ha profundizado, mientras que los descubrimientos de la electrofisiología y la
biología molecular han conducido a algunos abordajes terapéuticos. No obstante, la brecha entre las ciencias
básicas y clínicas continúa aumentando. Con algunas excepciones, sólo se dispone actualmente de "moléculas
antiguas" para el tratamiento del dolor, en parte debido a los prolongados plazos que exige la investigación.
Por ende, sostiene el experto, los científicos que investigan en este campo deberían abordar esta cuestión
desde un punto de vista más realista.
Modelos Experimentales: la importancia de las principales evaluaciones conductuales para los estados de
dolor clínico ha sido ampliamente debatida. Las pruebas utilizadas para evaluar la actividad antinociceptiva en
el laboratorio, incluyen diversos estímulos dolorosos, que, en general, se aplican a animales sanos, libres de
las alteraciones características de la hiperalgesia (sensibilidad extrema a los estímulos dolorosos), la alodinia
(dolor en respuesta a estímulos mecánicos) y la hiperestesia (sensibilidad anormal a estímulos sensoriales). La
farmacología del dolor, está rodeada de aspectos controvertidos debido a la variación individual de los
resultados, los falsos positivos, la dificultad de la aplicación de estos modelos a estados de dolor crónico, la
multiplicidad de receptores y la complejidad del sistema nervioso central.
La Jungla Periférica Se piensa que no existe una estructura histológica específica que actúe como receptor
nociceptivo, y que las señales dolorosas surgen de la activación de ramificaciones de terminales libres no
mielinizadas, localizadas en diversas estructuras (piel, músculo, articulaciones, vísceras). Posteriormente, son
transmitidos mediante fibras mielinizadas o no mielinizadas, si bien no todas ellas son necesariamente
nociceptoras. Ante la reiteración de un estímulo, los nociceptores exhiben una sensibilización, que puede
consistir en: reducción del umbral para la activación, aumento de la respuesta al estímulo o aparición de
actividad espontánea. Esta sensibilización resulta de la acción de segundos mensajeros activados por la
liberación de mediadores inflamatorios (ej. bradiquinina, prostaglandinas, etc.). Estos efectos causarían
algunos aspectos de la hiperalgesia producida por procesos patológicos. Muchos nociceptores (denominados
"silenciosos") sólo se tornan excitables en condiciones patológicas como la inflamación; se localizan en
tejidos viscerales y cutáneos. A nivel de los nervios periféricos, las drogas que actúan sobre determinados
canales de sodio se dirigen únicamente a la actividad relacionada con el dolor. Los agentes que actúan sobre
algunos de los mediadores periféricos del dolor pueden controlar la actividad nerviosa periférica.
Actualmente, se dispone de una nueva generación de drogas antiinflamatorias no esteroideas (DAINE o
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AINES), los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX−2), que reducen los efectos adversos gastrointestinales.
De la Médula Espinal al Cerebro El asta dorsal de la médula espinal, contiene múltiples neurotransmisores
y receptores, tanto identificados como putativos. En consecuencia, existen diversas posibilidades terapéuticas
para el control farmacológico de la transmisión de la información nociceptiva al cerebro. En la médula
espinal, la liberación de péptidos y glutamato produce la activación de múltiples receptores, especialmente el
receptor N−metil−D−aspartato (NMDA) para el glutamato que, conjuntamente con otros sistemas espinales,
genera una hipersensibilidad espinal. El bloqueo de la generación de excitabilidad, es uno de los abordajes
posibles; asimismo, el incremento de la inhibición también puede causar analgesia. Las acciones de los
compuestos opioides se deben a sus efectos inhibitorios presinápticos y postsinápticos sobre las terminales
nerviosas centrales y periféricas, neuronas espinales y mecanismos supraespinales.
Múltiples Vías Ascendentes hacia el Cerebro Actualmente, se utilizan combinaciones de técnicas
electrofisiológicas y anatómicas para identificar a las neuronas localizadas en los orígenes de las principales
vías ascendentes y sus terminaciones en los centros más importantes del cerebro. Dada la multiplicidad de las
vías nociceptivas, no resulta sorprendente el hallazgo (mediante estudios de neuroimágenes) de la activación
de diversas regiones cerebrales durante la etapa aguda del dolor. Por otra parte, los resultados
correspondientes a estudios realizados en pacientes con dolor crónico son controvertidos. El dolor, no sería
una consecuencia única de los impulsos localizados en las vías específicas y unidireccionales que se originan
en la periferia y culminan en el SNC.
Conclusiones Si bien el conocimiento de los mecanismos cerebrales del dolor sigue siendo limitado, los
progresos de la biología molecular y los modelos experimentales de dolor clínico han revelado nuevos blancos
posibles para los abordajes terapéuticos. La utilización de moléculas únicas con acciones farmacológicas
duales y múltiples mecanismos de acción con efecto aditivo o sinérgico, permitirían el alivio del dolor en
ausencia de efectos adversos importantes.
NEUROBIOQUÍMICA DE LOS NEUROPÉPTIDOS
• Von Euler 1.936 % Sustancia P
• Péptidos neuroactivos se encuentran como:
• NT's en neuronas adyacentes a estructuras neuroefectoras.
• Sistemas portales locales (hipofisiario).
• Como hormonas que actúan en tejidos blanco
NEUROPÉPTIDOS de interes en analgesia
• Péptidos Opioides del SNC:
• Encefalinas con leucina y metionina
• Endorfina beta
• Dinorfina
• Péptidos del Sistema Digestivo y el SNC:
• Colecistocinina
• Péptido Intestinal Vasoactivo
• Sustancia P
• NPY
• Péptidos Hipofisarios:
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(Hipófisis Anterior)
Lipotropina Beta
FACILITACIÓN DE LA RESPUESTA ANALGÉSICA DE LOS OPIOIDES MEDIANTE EL
EMPLEO DE ANTAGONISTAS DE LA COLECISTOQUININA
La colecistoquinina (CCK) es una importante hormona intestinal y uno de los neuropéptidos de mayor
distribución en el cerebro. Dos tipos de receptores han sido identificados para la CCK: los receptores CCKA
con una principal localización en la periferia y los receptores CCKB ubicados mayoritariamente en el sistema
nervioso. La CCK participa en el control de diversas respuestas fisiológicas en el sistema nervioso central,
entre ellas, la regulación de la nocicepción. Así, dosis elevadas de agonistas CCK inducen analgesia, mientras
que dosis bajas inducen hiperalgesia. Además los antagonistas de los receptores CCK facilitan la respuesta
analgésica de los opioides y esta interacción parece estar selectivamente mediada por los perceptores CCKB.
Recientemente ha sido sintetizado un nuevo inhibidor del catabolismo de las encefalinas con capacidad para
atravesar la barrera hematoencefálica, el RB 101. Este compuesto proporciona la posibilidad de investigar la
regulación fisiológica de la modulación de la nocicepción ejercida por la CCK sobre las encefalinas
endógenas. Los antagonistas selectivos del receptor CCKB como el PD−134,308 y el L−365,260 inducen una
importante potenciación sobre la analgesia inducida por las encefalinas endógenas protegidas de su
catabolismo por el RB 101. El tratamiento crónico de RB 101 y PD−134,308 durante 5 días no provocó el
desarrollo de tolerancia al efecto.
ADMINISTRACIÓN INTRACEREBROVENTRICULAR DE ANTICUERPOS FRENTE A
RECEPTORES mu/delta Y ANALGESIA OPIOIDE SUPRAESPINAL
La estructura primaria de los receptores opioides mu, delta y kappa, corresponde a proteínas de 398, 372 y
380 aminoácidos respectivamente. Anticuerpos generados frente a diferentes secuencias de los receptores mu
y delta han servido para confirmar su distribución en diferentes estructuras del SNC del ratón así como en
órganos periféricos con significación farmacológica en el estudio de los efectos opioides. La incubación de
membranas cerebrales en presencia de estos anticuerpos redujo la fijación de los ligandos selectivos de cada
tipo de receptor. El anticuerpo del receptor opioide delta bloqueó la unión del agonista delta[3H]DPDPE y no
la del agonista mu[3H]DAMGO. Un patrón opuesto se observó al estudiar el efecto del anticuerpo frente al
receptor mu. La administración intracerebroventricular del anticuerpo delta, redujo la analgesia supraespinal
producida 24 h después por DPDPE, [D−Ala2] deltorfina II, DADLE y B−endorfina. Sin embargo, no afectó
el efecto antinociceptivo del DAMGO y morfina. El anticuerpo frente al receptor mu antagonizó la potencia
analgésica del DAMGO, morfina y B−endorfina, mientras que el efecto de DPDPE y [D−Ala2] deltorfina II
se manifestó en toda su magnitud.
Estos resultados confirman la participación de ambos receptores opioides, mu y delta, en la mediación de los
efectos analgésicos de los opioides a nivel supraespinal, además, revelan la potencialidad de los anticuerpos
de estos receptores en el estudio de la farmacología/fisiología de los opioides endógenos/exógenos.
MECANISMOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL DEL DOLOR
SOMÁTICO Y VISCERAL: PAPEL DE LOS RECEPTORES NMDA
El fenómeno de la hiperalgesia posee un componente periférico debido a la sensibilización de los nociceptores
y un componente central que induce alteraciones en el procesamiento sensorial conocidas bajo el nombre
genérico de <<Sensibilización central>>. Por lo que respecta a la sensibilización central se ha propuesto que
los cambios observados en las propiedades funcionales de las neuronas del asta posterior de la médula espinal,
tales como el aumento de tamaño de campos receptores, el aumento de la excitabilidad de los reflejos
espinales y el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal inducido por estimulación repetitiva (wind
up) están mediados por la activación de receptores NMDA. Datos recientes muestran que mientras que la
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estimulación visceral nociceptiva es capaz de evocar aumentos de los campos receptores de las neuronas
viscero−somáticas, este tipo de estimulación es incapaz de inducir wind up o facilitación refleja, lo que
contrasta con la inducción de wind up muy intenso y de aumentos considerables de la excitabilidad de reflejos
espinales inducidos por la estimulación nociceptiva somática.
Por ello concluimos que los mecanismos que median la hiperalgesia somática son distintos de los que inducen
hiperalgesia provocada por lesiones o inflamaciones viscerales.
Historia de los opiaceos
• El Opio era conocido por los Sumerios, Griegos, Egipcios y Romanos.
• Teofrasto, siglo III a.C.
• Opio = Jugo (Papaver Somniferum)
• Medicina Árabe, control de la Disentería
• Paracelso (1493 − 1391), uso en Europa
• Sydenham (1680) Entre los remedios ...ninguno es tan universal
• Siglo XVIII (Oriente fumar Opio)
• Abuso Opio < Abuso OH
• Opio: 20 Alcaloides
• Sertürner (1803) aislamiento de Morfina (Morfeo)
• Robiquet 1832 (Codeína)
• Merck 1848 (Papaverina)
• II Guerra Mundial (Meperidina y Metadona)
• Nalorfina 1950 (Opiáceo + Antagonista)
• Naloxona (puro), Pentazocina, Butorfanol, Buprenorfina (mixtos).
• Martin et al. 1967, proponen la teoría de receptores opioides múltiples.
• Goldstein 1973, descubren sitios de unión para opiáceos en SNC.
• Hughes y Kosterlitz 1975, aislamiento de opioides endógenos.
Terminología
• Opiáceo vs Opioide.
• Narcótico, Estupefaciente.
• Opioides:
• alcaloides naturales sintéticos o semisintéticos del opio, agonistas de receptores opioides y sustancias
morfinosímiles que sean antagonizadas por Naloxona. Se incluyen los péptidos endógenos
sintetizados por neuronas y adrenales
Fuentes
Amapola Opio alcaloides (morfina, papaverina, thebaína, codeína) ethorfina y Naloxona.
Papaverina Verapamil
Péptidos Opioides Endógenos
• Preproencefalinas Encefalinas
• Proopiomelanocortina Endorfinas
• Preprodinorfina Dinorfinas
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• Pueden actuar como: Neurotransmisores, Neuromoduladores , cotransmisores y/o Neurohormonas.
Origen y Distribución Péptidos Opioides Endógenos
Varias hormonas peptídicas derivan de un precursor común, la proopiomelanocortina (POMC), que origina la
ACTH, la ß−lipotropina (ß−LPH), las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH), las encefalinas y las
endorfinas. La POMC está presente en el lóbulo anterior y en las células derivadas del lóbulo intermedio, así
como en el hipotálamo, pero las hormonas activas formadas a partir de la POMC difieren en cada lugar donde
la POMC está presente en función del procesamiento enzimático. Así, la ACTH y la ß−LPH (con una pequeña
cantidad de procesamiento adicional para formar la alfa−LPH y la ß−endorfina) son las hormonas
predominantes sintetizadas en el lóbulo anterior. Casi toda la ß−LPH es escindida para formar alfa−LPH y
ß−endorfina, y la ACTH es escindida para formar el péptido del lóbulo intermedio análogo a corticotropina
(correspondiente a los aminoácidos 18−39 de la ACTH) y alfa−MSH (correspondiente a los aminoácidos
1−13 de la ACTH) en las células derivadas del lóbulo intermedio. Además, la formación de POMC por las
células del lóbulo intermedio parece estar regulada principalmente por la dopamina y la serotonina, mientras
que la CRH es el agente regulador importante en el lóbulo anterior. La POMC y la MSH pueden causar
hiperpigmentación de la piel y sólo son importantes clínicamente en trastornos en los que los niveles de
ACTH están notablemente elevados (p. ej., enfermedad de Addison y síndrome de Nelson). Las encefalinas y
las endorfinas se consideran opioides endógenos y se unen y activan a los receptores opioides distribuidos por
todo el SNC.
• Proopiomelanocortina y derivados:
• núcleo arcuato
• áreas cerebrales cuya respuesta eléctrica es alivio del dolor.
• pars intermedia y pars distalis de la hipófisis.
• islotes pancreáticos
• Prodinorfina y proencefalina:
• ampliamente en todo SNC
• áreas relacionadas con percepción del dolor (proencefalina):
• láminas I y II de médula espinal
• núcleo trigémino espinal
• Proopiomelanocortina y derivados:
• núcleo arcuato
• áreas cerebrales cuya respuesta eléctrica es alivio del dolor.
• pars intermedia y pars distalis de la hipófisis.
• islotes pancreáticos
RELACIÓN ESTRUCTURA − ACTIVIDAD
• compuestos estructuralmente diferentes tienen acciones similares a la morfina:
• morfinanos
• benzomorfanos
• metadonas
• fenilpiperidinas
• propionanilidas
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Farmacocinética de Analgésicos Opoides
• Absorción:
• Buena SC e IM, mucosas nasal y oral, transdérmica (Fentanyl). GI limitada por efecto 1er paso.
• Distribución:
• Concentraciones altas en tejidos perfundidos (cerebro, pulmón, hígado, riñón y bazo). Músculo y
tejido adiposo: efecto Reservorio. BHH limita acceso a cerebro (Morfina) con excepción de neonatos.
• Metabolismo:
• Conversión a metabolitos polares (excreción renal).
• Glucuronización (morfina y levorfanol)
• Hidrolización por esterasas (heroína)
• N − Desmetilación u O − Desmetilación (codeína)
• Acumulación metabolitos desmetilados en daño renal (Meperidina)
• Metabolismo oxidativo hepático (Fentanyl)
• Excreción:
• Metabolitos polares (excreción urinaria)
• Poca excreción entérica
Mecanismos de algunos opioides sobre los subtipos de receptores
• RECEPTORES , , :
• Diferentes pero comparten características.
• Actúan por modulación inhibitoria de transmisión sináptica en SNC y plexo mientérico.
• Localización en terminales nerviosas presinápticas y actúan disminuyendo la liberación de
neurotransmisores excitadores.
• RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G.
AGONISTAS , :
• Inhibición de ADC en encéfalo y disminución AMPc
• En Hipocampo () median inhibición presináptica GABA−érgica
• (Sx. Abstinencia a Morfina)
AGONISTAS :
• inhibición de canales de Ca ++ tipo n (voltaje dependientes) en plexo mientérico y ganglios de raíces
dorsales (terminal presináptico)
AGONISTAS :
• aumento conductancia K+ (salida extracelular) y prolongación de potenciales de acción
(postsináptico).
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OTROS SITIOS DE FIJACIÓN:
• FENILCICLIDINA (PCP). Receptor tipo s siendo la fenilciclidina un potente bloqueador de canales iónicos
unidos a NMDA
• SIGMA ()
• interacciones dopaminérgicas d2
• efectos psicomiméticos
Receptores opioides múltiples
Cuatro tipos con subtipos en cada categoría y alta fijación con Naloxona:
• Mu (µ): µ1, µ2
• Kappa (): , ,
• Delta (): ,
• ORL1 (opioid receptor−like), también conocido como nociceptina u orfanina.
• Otros no tan bien caracterizados: e, l, i, z, s.
• Analgesia está relacionada con receptores mu () de localización supraespinal y kappa () en médula
espinal.
• Un compuesto opioide puede actuar sobre cualquiera de los receptores como agonista o antagonista.
• Estructura general de los receptores opioides: 7 dominios transmembrana, un N−terminal extracelular
y un C−terminal intracelular.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LA MORFINA Y OPIOIDES RELACIONADOS
• agonistas receptores con cierta afinidad por , .
• SNC:
• de conciencia, somnolencia y euforia.
• náuseas, vómitos, depresión respiratoria a dosis altas
• Analgesia. Cambios en la respuesta ante el dolor
• selectiva.
• mayor efectividad en el alivio del dolor continuo que del intermitente.
mayor en dolor nociceptivo que en dolor neuropático.
• Dos subtipos de receptores mu:
• (mayor afinidad)
• (menor afinidad)
• Agonistas :
• Pentazocina, etilcetociclozocina, butazocina y Butorfanol
• Menor intensidad de miosis y depresión respiratoria
• Desorientación, despersonalización y alucinaciones
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COMPUESTOS OPIOIDES
• agonistas opioides morfinosímiles % ()
• antagonistas opioides (naloxona)
• opioides con acciones mixtas:
• agonistas − antagonistas:
• nalorfina, pentazocina
• efectos disfóricos o psicomiméticos poco antagonizados por naloxona.
• agonistas parciales:
• buprenorfina
• afinidad por :
• endorfina > morfina > metencefalina > leuencefalina.
• afinidad de sufentanilo por > 200 veces que y .
• activación de ():
• depresión respiratoria
• miosis
• hipomotilidad intestinal
• euforia
• más sensible al bloqueo por naloxona
• Péptidos Opioides:
• Encefalinas (Mu, Delta)
• Beta−Endorfinas (Mu, Delta)
• Dinorfinas (Mu débil, Kappa)
• Agonistas:
• Codeína (Mu y Delta débil)
• Etorfina (Mu, Delta, Kappa)
• Fentanyl (Mu)
• Meperidina (Mu)
• Metadona (Mu)
• Morfina (Mu, Delta y Kappa débiles)
• Agonistas − antagonistas:
• Buprenorfina (Mu parcial)
• Dezocina (Mu parcial, Delta)
• Nalbufina (Mu ant., Kappa)
• Pentazocina (Mu ant., Mu parcial, Kappa)
• Antagonistas:
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• Naloxona (Mu antagonista, Delta antagonista, Kappa antagonista)
_ Naltrexona.
MECANISMO DE ACCIÓN
La familia de los receptores opioides tiene en común con la familia de los receptores de somatostatina el
acoplamiento a proteínas G. En general actúan aumentando la conductancia extracelular al potasio e
inhibiendo la conductancia intracelular al calcio, produciendo una serie de respuestas celulares:
inhibición de adenilciclasa (ADC)
activación de PLA2
activación de PLC b
activación de MAPKinasa
activación de conductancia al calcio dependiente de potasio
activación de canales de calcio voltaje dependientes tipo L
inhibición de canales de calcio voltaje dependientes tipo T
inhibición directa de exocitosis del neurotransmisor
Respuestas que son consecuencia de cambios evocados por opioides en otras vías:
activación de canales de potasio voltaje sensibles (activación de PLA2)
inhibición de canales M (activación de PLA2)
elevación de niveles de calcio libre intracelular (activación de PLCb, activación de conductancia al calcio por
canales tipo L)
potenciación de corrientes NMDA (activación de protein kinasa C)
inhibición de liberación del neurotransmisor (inhibición de ADC, activación de canales de potasio e
inhibición canales de calcio operados por voltaje)
descenso de la excitabilidad neuronal (activación de canales de potasio)
incremento en la tasa de disparo neuronal (inhibición de liberación de neurotransmisores inhibitorios −
desinhibición)
cambios en la expresión genética (cambios a largo plazo en la actividad de ADC, elevación de niveles de
calcio intracelular, activación de CREB (cAMP response element binding protein)
• RECEPTORES , , :
• diferentes pero comparten características.
• actúan por modulación inhibitoria de transmisión sináptica en SNC y plexo mientérico.
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localización en terminales nerviosas presinápticas y actúan disminuyendo la liberación de neurotransmisores
excitadores.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G.
• AGONISTAS , :
• Inhibición de ADC en encéfalo y disminución AMPc
• En Hipocampo () median inhibición presináptica GABA−érgica (Sx. Abstinencia a Morfina).
• AGONISTAS :
• inhibición de canales de Ca ++ tipo n (voltaje dependientes) en plexo mientérico y ganglios de raíces
dorsales (terminal presináptico)
• AGONISTAS :
• aumento conductancia K+ (salida extracelular) y prolongación de potenciales de acción
(postsináptico).
Mecanismo de acción analgésica
• Sitios Espinales y Supraespinales.
• Inhibición selectiva de Reflejos Nociceptivos.
• Inhibición presináptica de liberación de Neurotransmisores (incluyendo Sustancia P).
• Inhibición postsináptica sobre interneuronas y sobre Tracto Espino − Talámico.
• Estimulación eléctrica de Mesencéfalo, Sustancia Gris Periacueductal, Núcleo Magno del Rafe
FÁRMACOS DISPONIBLES
• Codeína: amp. 10 − 20 mg
• Fentanyl: transdérmico y parenteral
• Tramadol: opioide atípico
• Propoxifeno
• Nalbufina
• Clorhidrato de Morfina
• Alfentanyl
TRATAMIENTO DEL DOLOR
DOLOR: Definición (ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR)
Vivencia sensorial y afectiva desagradable asociada a lesión tisular real o potencial, que se describe en
términos de dicha lesión.
TIPOS Y CLÍNICA DEL DOLOR
A− SEGÚN SU LOCALIZACIÓN
• Somático
• Visceral
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B− EN FUNCIÓN DE SU DURACIÓN
• Agudo
• Crónico
C− POR SU CAUSA DESENCADENANTE
• Nociceptivo
• Neurogénico
• Psicógeno
D− DOLOR ONCOLÓGICO
• Invasión directa del tumor
• Secundario al tratamiento
SISTEMAS DE EVALUACIÓN
• ANAMNESIS: Modo de inicio, Antecedentes patológicos, Evolución inicial, Características clínicas,
Tratamientos anteriores, Evolución funcional, Evolución psicosocial
• EXAMEN CLÍNICO: Verificación del dolor agudo vs. crónico. Mecanismo generador. Evaluación
del déficit funcional.
• ESCALAS DE AUTOEVALUACIÓN: Ordinal de Keele, Huskinsson, Andersen, Test de Lee, VAS,
Facial de Wong, Grises ó de Luesher.
• CUESTIONARIOS: McGill, Lattinen
• ESCALAS DE COMPORTAMIENTO
• TEST PSICOLÓGICOS
• MEDICIÓN DE PARÁMETROS FUNCIONALES
REGLAS GENERALES
• La dosis de un analgésico se debe determinar a título individual.
• La vía oral es preferible.
• El insomnio debe tratarse enérgicamente.
• Hay que tratar sistemáticamente los efectos secundarios
• En ciertos casos se necesitan medicamentos coadyuvantes
• Hay que vigilar cuidadosamente la evolución del paciente
LOS MITOS DE LA MORFINA: Se hará un drogadicto. La morfina por vía oral es inefectiva. El paciente
usará la morfina para suicidarse. Si tiene la morfina en casa se la robarán. La morfina provoca euforia. La
tolerancia se desarrolla rápidamente y al final ya no será efectiva. La morfina provoca depresión respiratoria.
TRATAMIENTO ADYUVANTE:
• ANTIDEPRESIVOS: Tricíclicos: Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Inhibidores de la MAO,
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina
• NEUROLÉPTICOS: Fenotiacinas: Clorpromacina, Levomepromacina, Butirofenonas: Haloperidol. Otros:
Sulpiride, Tioridacina.
ANSIOLÍTICOS
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· Midazolan
· Triazolan
· Alprazolan
· Flunitrazepan
· Lorazepan
· Nitrazepan
· Bromazepan
· Clorazepato dipotásico
· Clordiazepóxido
· Diazepan
Buspirona
D− ANTICONVULSIVANTES
• Carbamazepina
• Fenitoína
• Valproato sódico
E− CORTICOIDES
F− OTROS
• Calcitonina
• Bisfosfonatos
TÉCNICAS INVASIVAS:
• Bloqueos nerviosos, bloqueo esplácnico, simpatectomía química lumbar, bloqueo neurolítico
subaracnoideo.
• Morfina subcutánea en infusión continua.
• Morfina espinal.
ALIVIO DEL DOLOR EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO
• Podemos curar solo algunas veces.
• Podemos paliar el dolor y otros síntomas la mayoría de las veces
• Podemos y debemos saber acompañar y consolar siempre.
.
Control del dolor agudo postoperatorio
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En los últimos tiempos el interés general en el control del dolor agudo ha crecido exponencialmente. Esto ha
motivado la aparición de las Unidades para Manejo de Dolor Agudo, y desde 1992 organizaciones como la del
U.S. Department of Health and Human Services y la Sociedad Americana de Anestesiólogos ha publicado
normativa tendiente a sistematizar el manejo del dolor agudo de diverso origen. Estas organizaciones
coinciden en algunos objetivos prioritarios comunes. Estos son: (a) la reducción de la incidencia y severidad
del dolor agudo posquirúrgico y postraumático; (b) la educación a los pacientes sobre la necesidad de
comunicar la presencia de dolor no aliviado para que puedan recibir evaluación y tratamiento oportunos; (c) el
aumento de la comodidad y satisfacción del paciente y (d) la reducción e incidencia de las complicaciones
postoperatorias. Asimismo entre los efectos negativos de este problema se citan que contribuye a incomodidad
del paciente, contribuye a períodos de recuperación más prolongados y genera mayores costos sanitarios. El
dolor agudo postoperatorio es un problema de una prevalencia muy importante en todo el mundo. Se reporta
que hasta un 75% de los pacientes han referido dolor en el postoperatorio por causa de prescripción
insuficiente, recibiendo únicamente un 21.5% de la dosis prescrita. Además de ésto, el dolor en cuestión se
considera agudo, intenso e irreversible. Otro hecho no menos importante es que es totalmente predecible. Es
decir, es axiomático que todo procedimiento quirúrgico va a ir acompañado de dolor en el postoperatorio, de
intensidad variable. Dados estos hechos, ¿qué encontramos detrás de una prevalencia tan elevada del dolor
agudo postoperatorio? ¿Cómo podemos explicar la utilización de esquemas tan variados como inefectivos en
controlar el dolor?
La variabilidad en las respuestas a dichas preguntas son, en buena parte, más un problema de actitud que falta
de medios para enfrentarlo. Esta afirmación es claramente aplicable a nuestro medio, ya que la disponibilidad
de analgésicos potentes y de grupos farmacológicos diferentes es una realidad a nivel nacional. Es cierto que
existen limitaciones tecnológicas importante aún en los hospitales nacionales, pero los resultados sugieren un
desconocimiento de aspectos elementales de la farmacología de dichos medicamentos, aplicada
específicamente al control del dolor agudo postoperatorio. El desarrollo de esta actitud debe iniciarse en la
educación universitaria de medicina y enfermería, y debe orientarse a inculcar la necesidad de elaborar un
plan bien fundamentado por parte de los involucrados en el manejo perioperatorio del paciente quirúrgico en
cuanto al control adecuado del dolor. En busca de razones para la utilización de los diferentes esquemas de
tratamiento analgésico cabe considerar el temor histórico (desconocimiento farmacológico) al uso de los
analgésicos opioides por sus efectos secundarios (adicción, depresión respiratoria, náuseas, vómitos,
liberación de histamina, retención urinaria, hipotensión). Otra razón puede ser la intención de utilizar una
técnica de "analgesia balanceada", en la cual se mezclan analgésicos de dos grupos farmacológico diferentes
(opiodes y AINES) disminuyendo la dosis total de ambos, con el objeto de disminuir la incidencia de los
efectos secundarios. Otros problemas citados como frecuentes son los problemas de dosificación (intervalo
y/o dosificación inadecuados), la tendencia a subestimar la intensidad del dolor por parte del personal médico
y paramédico, falta de responsabilidad hacia un manejo adecuado del dolor, y la dependencia de técnicas
unimodales para control del dolor (solo la administración parenteral, p. ej).
ALGIAS CRANEALES PRIMARIAS
La cefalea ocupa una situación singular dentro del conjunto de las manifestaciones dolorosas que se presentan
en la patología humana. Las estructuras del encéfalo no tienen prácticamente capacidad de dar una respuesta
dolorosa. En su caso el dolor visceral no se origina a partir del propio parénquima sino que se vehiculiza a
través de su estructura vascular, la cual es activada por el trigémino vascular. El dolor somático a nivel craneal
responde al mismo mecanismo fisiopatológico que se da en general para este tipo de manifestación álgida por
la estimulación de terminales sensibles al dolor en músculos, estructuras conjuntivas y óseas (periostio) y es
conducida a través de la vía espinotalámica. El dolor neurálgico corresponde a la alteración del código
informático del mensaje por afección funcional o estructural de los nervios que poseen entre sus fibras un
contingente sensitivo.
Otras cefaleas que entran también dentro del concepto de primarias, son las cefaleas en racimos, la
hemicránea crónica, la cefalea de esfuerzo, las cefaleas a la actividad sexual y la cefalea del estímulo frío.
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ANASTOMOSIS CENTROCENTRAL: UNA ALTERNATIVA EN EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR DEL NEUROMA DE AMPUTACIÓN
En este estudio se evalúan los resultados de la anastomosis centro−central (ACC) en 43 pacientes con dolor
debido a neuroma de amputación. No se utilizó la ACC para tratar el miembro doloroso fantasma. Al operar
sobre grandes nervios mixtos, se extirpó el neuroma y se separaron entre cuatro y ocho fascículos. Los
extremos de cada par de fascículos se unieron entre sí, interponiendo un injerto tomado del propio nervio
seccionado. En el caso de amputación de un nervio digital se realizó la ACC entre los dos nervios digitales del
mismo lado. Se utilizó un adhesivo de fibrina para evitar reacciones a cuerpo extraño, que aumentarían el
neuroma terminal. El período de seguimiento postoperatorio fue de 5 meses de promedio. Se consiguió una
supresión total del dolor en el 90% de los casos. Si existía la sensación fantasma previa, esta no se alteró tras
la operación. Consideramos que la eficacia de la técnica radica en que evita la reproducción del neuroma,
deteniendo la regeneración nerviosa en el interior del injerto, como se ha demostrado experimentalmente.
PERSPECTIVAS FARMACOTERAPEUTICAS RELACIONADAS CON EL PAPEL CENTRAL
DEL SISTEMA OPIOIDE ENDOGENO EN LA FÁRMACOEPENDENCIA.
La fisiología y farmacología del sistema opioide endógeno comenzaron a conocerse en profundidad a partir de
la década de los 70, cuando se descubrieron los primeros péptidos opioides y sus receptores. Los estudios
realizados desde entonces, amparados muchas veces por avances técnicos notables en campos como la
biología molecular, han permitido caracterizar nuevos receptores y ligandos endógenos, mapear su
distribución, dilucidar su papel en distintos procesos fisiológicos y fisiopatológicos o conocer los mecanismos
moleculares implicados en su acción. Actualmente se conocen cuatro precursores de opioides endógenos: la
preproencefalina, precursor de las encefalinas; la prepro−opiomelanocortina, precursor de la beta−endorfina;
la preprodinorfina, precursor de las dinorfinas y la prepronociceptina/orfanina FQ, precursor de la nociceptina.
En 1997 se añadieron a esta lista las endomorfinas, que a diferencia de los anteriores son ligandos altamente
selectivos por un tipo determinado de receptor opioide, el denominado receptor m. En cuanto a estos
receptores opioides, hoy se admite la existencia de cuatro tipos principales: mu, delta, kappa y ORL1.
Péptidos y receptores se hallan profusamente distribuidos en el sistema nervioso central, lo que evidentemente
indica un importante papel fisiológico de este sistema opioide. Centrándonos en el campo de las
drogodependencias, obviamente el sistema opioide endógeno está profundamente implicado en el abuso de
opioides exógenos como la heroína, morfina, metadona, fentanilo, etc. Los estudios farmacológicos clásicos
coinciden en este sentido con los trabajos más novedosos en los que la utilización de animales transgénicos
muestra que el abuso de opioides está íntimamente relacionado con su capacidad de estimular el receptor mu,
mientras que su acción sobre otro tipo de receptores es en este sentido secundaria o incluso puede limitar en
parte el potencial adictivo. Desde un punto de vista psicobiológico, hoy se admite también que las
neuroadaptaciones responsables de los fenómenos de tolerancia y dependencia física, tan características de los
opiáceos, contribuyen al uso compulsivo de estas sustancias pero no son determinantes a la hora de explicar su
potencial adictivo; esto ha conducido a estudiar en profundidad y de forma preferente cuál es la relación del
sistema opioide endógeno con los procesos de refuerzo y motivación, ya que éstos sí están íntimamente
relacionados con los fenómenos centrales de las drogodependencias. La utilización combinada de técnicas
comportamentales y neuroquímicas ha permitido establecer que el sistema opioide regula efectivamente la
función de las vías nerviosas implicadas en dichos procesos, tales como la vía dopaminérgica
mesocorticolímbica Area Ventral Tegmental, Núcleo Accumbens, Corteza Prefrontal. Los agonistas del
receptor mu activan la función dopaminérgica en esta vía, lo que se relaciona con sus efectos euforizantes y
adictivos; es importante tener en cuenta que esta acción no es exclusiva de los opioides, ya que otras drogas de
abuso también activan dicha función de una u otra manera. Sistema opioide endógeno y otras drogas. En
relación con este último punto se han obtenido en los últimos años evidencias claras de que el funcionalismo
del sistema opioide endógeno no solamente está implicado en el abuso de sustancias como la heroína, sino que
también juega un papel importante en las propiedades reforzadoras de otras drogas. De forma resumida
podríamos decir que se ha propuesto la existencia de un sistema opioide endógeno de recompensa que sería
activado por las drogas de abuso, de forma que al menos parte del potencial adictivo de las mismas podría
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modularse farmacológicamente mediante la utilización de fármacos activos sobre receptores opioides. Existen
evidencias preclínicas de que ésto podría ser así en el caso de los psicoestimulantes, cannabinoides, nicotina y
alcohol; con esta última droga de abuso se ha podido demostrar la utilidad clínica de esta estrategia
terapéutica, ya que es bien conocida la disminución del consumo de alcohol que puede obtenerse en pacientes
tratados con el antagonista opioide naltrexona. No sería extraño por tanto que en un futuro nos encontremos
con una utilización más extendida de ligandos opioides (posiblemente agonistas parciales o antagonistas) en
tratamientos de deshabituación a diversas drogas de abuso, o bien con sustancias activas sobre el sistema
opioide endógeno en virtud de otros mecanismos de actuación. La vulnerabilidad individual al consumo de
drogas es otro de los fenómenos en los que el sistema opioide endógeno parece estar significativamente
implicado. Trabajos realizados con cepas de ratas especialmente susceptibles al efecto reforzador de distintas
drogas muestran que estos animales exhiben diferencias en cuanto a su tono opioide basal o a la respuesta del
sistema opioide tras la exposición a una droga. También en el caso del alcohol nos encontramos con datos
clínicos concordantes, ya que se ha demostrado que la predisposición genética al consumo de dicha sustancia
se correlaciona positivamente con el incremento que produce sobre la liberación de b−endorfina y encefalinas.
Referencias
1. Beckett and Casey (1954) J.Pharm.Pharmacol. 6 986.
2. Martin (1967) Pharmacol.Rev. 19 463.
3. Martin et al (1976) J.Pharmacol.Exp.Ther. 197 517.
4. Lord et al (1977) Nature 267 495.
5. Evans et al (1992) Science 258 1952.
6. Kieffer et al (1992) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89 12048.
7. Chen et al (1993) Mol.Pharmacol. 44 8.
8. Minami et al (1993) FEBS Lett. 329 291.
9. Mollereau et al (1994) FEBS Lett. 341 33.
10. Koch et al (1998) N.S. Archives of Pharmacology 357 SS 44.
11. Matthes et al (1996) Nature 383 818.
12. Wolozin and Pasternak (1981) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78 6181.
13. Ling et al (1984) Science 226 462.
14. Ling et al (1985) J.Pharmacol.Exp.Ther. 232 149.
15. Rossi et al (1996) Neuroscience Letters 216 1.
16. Brown et al (1997) J.Pharmacol.Exp.Ther. 282 1291.
17. Schuller et al (1999) Nature Neuroscience 2 151.
18. Jiang et al (1991) J.Pharmacol.Exp.Ther. 257 1069.
16
19. Sofuoglu et al (1993) Life Sci. 52 769.
20. Sofuoglu et al (1991) J.Pharmacol.Exp.Ther. 257 676.
21. Mattia et al (1991) J.Pharmacol.Exp.Ther. 258 583.
22. Wild et al (1991) Eur.J.Pharmacol. 193 135.
23. Vanderah et al (1994) Eur.J.Pharmacol. 252 133.
24. Buzas et al (1994) Life Sci. 54 PL101.
25. Noble and Cox (1995) J.Neurochem. 65 125.
26. Tang et al (1994) J.Pharmacol.Exp.Ther. 270 40.
27. Polastron et al (1994) J.Neurochem. 62 898.
28. Ho et al (1997) Eur.J.Pharmacol. 319 109.
29. Connor et al (1997) Neuropharmacology 36 125.
30. Toll et al (1994) Regul.Peptides 54 303.
31. Law et al (1994) J.Pharmacol.Exp.Ther. 271 1686.
32. Rothman et al (1993) In: Handbook Exp.Pharmacol. Ed. A. Herz 104/1 p217.
33. Xu et al (1993) Peptides 14 893.
34. Kosterlitz et al (1981) Br.J.Pharmacol. 73 939.
35. Attali et al (1982) Neuropeptides 3 53.
36. Chang et al (1984) Mol.Pharmacol. 26 484.
37. Castanas et al (1985) J.Neurochem. 45 688.
38. Zukin et al (1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85 4061.
39. Tiberi and Magnan (1989) Can.J.Physiol.Pharmacol. 67 1336.
40. Clark et al (1989) J.Pharmacol.Exp.Ther. 251 461.
41. Paul et al (1991) J.Pharmacol.Exp.Ther. 257 1.
42. Rothman et al. (1990) Peptides 11 311.
43. Lai et al (1994) Neuroreport 5 2161.
44. Ni et al (1995) Peptides 16 1083.
17
45. Horan et al (1991) J.Pharmacol.Exp.Ther. 257 1154
46. Horan et al (1993) J.Pharmacol.Exp.Ther. 266 926.
47. Cvejic and Devi (1997) J.Biol.Chem. 272 26959.
48. Jones et al (1998) Nature 396 674.
49. White et al (1998) Nature 396 679.
50. Kaupman et al (1998) 396 683.
51. McLatchie et al (1998) Nature 393 333−339.
52. Henderson and McKnight (1997) TiPS 18 293.
53. Meunier et al (1995) Nature 377 532.
54. Reinscheid et al (1995) Science 270 792.
55. Meng et al (1996) J.Biol.Chem. 271 32016.
56. Wang et al (1994) FEBS Lett. 348 75.
57. Pan et al (1998) FEBS Lett. 435 65.
58. Dooley et al (1997) J.Pharmacol.Exp.Ther. 283 735.
59. Guerrini et al (1998) Br.J.Pharmacol. 123 163.
60. Mason et al (1998) Soc. for Neurosci. 24 536.20.
61. Berger et al (1999) Br.J.Pharmacol. 126 555.
62. Wuster et al (1978) Neurosci.Lett. 15 193.
63. Oka (1980) Br.J.Pharmacol. 68 198.
64. Grevel and Sadee (1983) Science 221 1198.
65. Zagon et al (1989) Brain Res. 482 297.
66. Vincent et al (1979) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76 4578.
67. Hollmann and Heinemann (1994) Ann.Rev.Neurosci. 17 31.
68. Nakanishi et al (1979) Nature 278 423.
69. Kakidani et al (1982) Nature 298 245.
70. Noda et al (1982) Nature 295 202.
18
71. Corbett et al (1993) In: Handbook Exp.Pharmacol. Ed. A. Herz 104/1 p645.
72. Kosterlitz and Paterson (1985) Philos.Trans.R.Soc.Lond. 308 291.
73. Akil et al (1981) Peptides 2 289.
74. Zadina et al (1997) Nature 386 499.
75. Schreff et al (1998) Neuroreport 9 1031.
76. Martin−Schild et al (1997) Peptides 18 1641.
77. Amiche et al (1988) Int.J.Pept.Protein Res. 32 50.
78. Erspamer et al (1989) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86 5188.
79. Grudt and Williams (1993) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90 11429.
80. Vaughan et al (1997) Nature 390 611.
81. Sharma et al (1975) ) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 72 3092.
82. Chieng and Williams (1998) J.Neurosci. 18 7033.
83. Collier et al (1974) Nature 249 471.
84. Portoghese et al (1990) J.Med.Chem. 43 1714.
85. Nagase et al (1994) Jap.J.Pharamacol. 64 (suppl. 1) 35.
86. Dondio et al (1995) Analgesia 1 394.
1
UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA JOSÉ MARÍA VARGAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
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