Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 1. El método de la desconexión. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. Introducción. El método de la desconexión. Sintón y equivalente sintético. El orden de los eventos. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas. 1.5.2. Síntesis de éteres. 1.5.3. Síntesis de sulfuros. Problemas. 1.1. Introducción. La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgánica tiene como objetivo sintetizar moléculas. Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y biológicos, miles de drogas potenciales para uso médico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en síntesis orgánica. Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas hechas por los químicos orgánicos. Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis. 1 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ 1.2. El método de la desconexión. Este curso busca enseñarle como proponer una ruta sintética, empleando la estrategia de la desconexión, la cual consiste en ir rompiendo enlaces (desconectando) de la molécula objetivo, hasta llegar a materiales de partida estructuralmente más simples, que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a reactivos comerciales o fácilmente accesibles. Este método se conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y está basado en rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un éster se realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio ácido: OH O + OH H+ O O Por tanto, si la molécula objetivo contiene un éster dentro de su estructura, la retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un ácido carboxílico: C-O ester O OH + HO O O La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido (pTsOH ó TsOH = ácido p-toluensulfonico, CH3C6H4SO3H) O OH HO pTsOH + O O T.M Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo, mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar ambos procesos. En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente 2 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica. 1.3. Sintón y equivalente sintético Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quién debería ser el electrófilo y el nucleófilo. En el anterior ejemplo, el éster se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion fenoxido). O C-O ester O + O O En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de ellos existe como tal. Sin embargo son fácilmente generados a partir del fenol y del ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción. La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro éster, existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo: OH O HO O + + O O O O T.M La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo: 3 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ OH + O Cl + HCl O O T.M La cuarta es la reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido isopropanoico: OH O O + OH + CH3OH O O T.M La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y el anión del ácido isopropanoico: X + O O O X O T.M La sexta posibilidad sería de nuevo la reacción entre el anión del ácido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc.) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir el carbono que contiene el OTs u OMs se convierte en un buen electrófilo. 4 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Cl CH3 S O O O O amina CH3 S + O amina-HCl OH CH3 Cl CH3 S + O O O O amina amina-HCl S O El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo): O OH + + N N H O Cl + O O CH3 S O - Cl O CH3 S + O N MsCl H Cl Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes: O O O CH3 S O + X O O O + O CH3 S O O T.M La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos, en otras palabras es 5 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ posible determinar cual alcohol se quiere sustituir, simplemente empleando uno de estos reactivos. Por ejemplo, si en una molécula existen dos hidroxilos, uno primario y el otro secundario, es posible tosilar únicamente el alcohol primario sin afectar el secundario (posee mayor impedimento estérico), haciendo que este sufra la sustitución: OH Nu OTs TsCl Py Nu OH OH OH La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo. R OH + PPh3 DEAD HNu Nu R DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C 2 N N CO2Et En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu). El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado por uno de los grupo éster. Mecanismo de la reacción: 1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno estabilizado por el grupo éster: Ph3P PPh3 N EtO2C N CO2Et O PPh3 N EtO2C N OEt O N EtO2C N OEt 6 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol: 2. PPh3 O PPh3 N N EtO2C R 3. + N OEt N EtO2C OEt R O ion alcóxido H H O O El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo anión del DEAD: R O O PPh3 O R PPh3 O N EtO2C N + EtO2C OEt N OEt N H H 4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero nucleófilo: O H N EtO2C H N Nu OEt N EtO2C H 5. O OEt N + Nu H Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente: Nu PPh3 R O Nu R + O PPh3 Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La síntesis sería la siguiente: 7 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ O OH O PPh3 + HO DEAD + Ph3P=O O La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo: O OH + HO O PPh3 DEAD O + Ph3P=O Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen muchas más) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro éster (fenoato de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con más cuidado cada una de ellas. Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhídrido son notablemente más costosos, lo que generaría un éster mucho más caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales. La cuarta propuesta seria la síntesis de un éster “sacrificando” otro éster, lo que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos. La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide). 8 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ O Br O NO HAY REACCION Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma razón, además implican dos reacciones químicas, (economía de átomos) lo que encarece enormemente el costo final de producción. Sin embargo, las reacciones de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una sustitución sobre un carbono que contiene un alcohol y serán empleadas con frecuencia a lo largo del curso. Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética. 1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es importantísimo saber cuál es el orden de las mismas, dado que el éxito depende de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética: O O O C-O OH ester H2N + EtOH H2N Como ya sabemos, el éster se desconecta al ácido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas, ya que con H2, Pd/C se reduce un grupo nitro a una amina y con KMnO4 se oxida un grupo metílico aromático a una acido benzoico. 9 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ O O OH IGF H2N OH CH3 IGF O2N O2 N Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de bajo costo y que cuyo grupo metilo, que es electrón dador, orienta la sustitución electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente. CH3 CH3 C-N nitración O2N Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis podría comenzar a partir del tolueno. La síntesis seria: O CH3 CH3 HNO3 H2SO4 i. separación de isomeros ii. KMnO4 O2N O2N O H2, Pd/C O OH H2N OH EtOH, H+ O H2N T.M Como se puede apreciar, para la obtención de la benzocaína requiere de varias etapas sintéticas y su éxito depende, entre otras, del orden (secuencia) en que se realizaron cada paso sintético. Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el grupo nitro a la amina (H2, Pd/C) antes de oxidar el metilo al ácido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos este es que también se oxide la amina, lo que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto. 10 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ O CH3 KMnO4 H2N OH O2N Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones), sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático. O O HNO3 OH O2N OH H2SO4 Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol: OH NH2 IGF NH2 C-Br bromación Me Br Me NO2 IGF Br Me C-N nitración Me Me La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente, según el reactivo que se emplee. La síntesis seria: 11 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ X CH3 CH3 CH3 i. separación de isomeros ii. Sn, HCl HNO3 H2SO4 CH3 i. Br2, AcOH Ac2O ii. NaOH NH2 NO2 NHAc 97% CH3 X = Cl, Br, CN CuX, KX CH3 Br CH3 CH3 X i. NaNO2, HCl EtOH Br NH2 CH3 Br N2- Br H2O Br OH T.M Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como fijador de perfumes. Análisis retrosintético: 12 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ O Br O + a O b + Cl La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y orienta a posición para preferentemente. La síntesis sería la siguiente: O O Br Cl AlBr3 AlCl3 86% La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis: H2N OPr C-O O O N H2N O2N OPr OPr IGF OH OH ester O O propoxicaina Primero se desconecta el éster, luego por intercambio de grupo funcional sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF), 13 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas). Análisis retrosintético: O2N OPr OPr AGF OH H2N OPr IGF OH H2N OH O2N O O O OPr C-N OH nitración O éter del ácido salicílico La síntesis sería la siguiente: OPr OPr OH HNO3 H2SO4 O2N O O2N OH OPr i. H2, Pd/C ii. Ac2O AcHN O OPr OH H2N O i. NaNO2, H+ ii. EtOH O2N OH i. HNO3, H2SO4 ii. OH-, H2O O OPr OH i. H2, Pd/C H2N OPr OR ii. esterificación O O T.M En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno. 14 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ 1.5. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo. O O R OR1 OR1 R O O NR1R2 NR1R2 R R R = R2 = R3 = H, alquil, aril Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico, denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido. SINTON EQUIVALENTE SINTÉTICO O O O O o R R Cl R O R De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas. Sinton Equivalente sintetico OHR1 R1OH (alcohol) NR1R2 NHR1R2 (amina) Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido: 15 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Análisis retrosintético: O O + X NO2 NH2 HN C-N amida nitración IGF Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Síntesis: O NO2 HNO3 H2SO4 Cl Cl HN i. H2, Pd/C ii. Cl Cl O X Cl Cl T.M La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el propanil. La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina (nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción (soluble en agua). 16 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS O Cl H NH2 Cl O O O H N Cl H N HN HCl Cl NHR3 NR3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no está exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de que es una reacción mucho más limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el mecanismo con fosgeno O R O OH R O Cl O O O R Cl H Cl O O Cl H O O + R Cl Cl Cl cloruro de ácido O Cl HCl + CO2 H 17 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Mecanismo con cloruro de oxálilo: Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2 O O Cl Cl O O Me H O Cl H O Me N Cl O O Cl O O Cl H N O O H Cl Me Cl Me Me Me N Me N DMF Me Cl H O CO + CO2 Me N H Me Me Me O N H N N H R O O H Cl O Me O Cl Me N intermedio reactivo R O Cl OH R Me DMF Me + Cl R cloruro de ácido Me Me Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando está presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro de ácido. O mejor Nu O O OH O (COCl)2, DMF HO O OH O HO O Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie 18 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ susceptible de ser atacada por un nucleófilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea. Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC. R2 R2 O BocHN BocHN H O R2 O N C O N R BocHN H N R C R O N R H N O NR R OP R1 O OP NH2 R2 R2 H N O BocHN O R1 R + NH BocHN H R diciclohexilurea R = ciclohexil amida + R O O NR H N H N O Por ejemplo en la síntesis del siguiente éster, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento problemas de transesterificaciones: Análisis retrosintético: Síntesis: O O + HO OH O EtOH, H O i. DCC, Et3N EtO OH O EtO OtBu ii. tBuOH O 19 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ 1.5.2. Síntesis de éteres. La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas restricciones) de los dos enlaces C-O: Desconexion de un éter a a O R1 R O R b b R1 O R éter R1 Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo). sintón R1 equivalente sintético O R1 OH + base R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I R = R1 Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuación: R OH TsCl py R OTs MsCl Et3N R OMs R Br PX3, SOCl2 ó CX4, PPh3 En donde: TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N). 20 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl). Et3N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P) Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter, la retrosíntesis sería: a X + OH + HO a b O b pentil isopropil éter X Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación. Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2. Síntesis del pentil isopropil éter: 1ª etapa: ionización del alcohol NaH, THF + H2 Na HO O 2ª etapa: formación del 1-cloropentano: OH PCl3, SOCl2 Cl 3ª etapa: reacción SN2 O + O THF Cl + NaCl pentil isopropil éter 21 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990). OH CO2H Br CO2H CsCO3, Cu(OTf)2 + O Ph, AcOEt 1.5.3. Síntesis de sulfuros. La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza más fácilmente que el del alcohol (pKa más bajos que los respectivos alcoholes…más ácidos!!) por lo tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo. En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexión C-S. Análisis retrosintético: Cl S C-S HS + Cl sulfuro Br IGF Cl OH Síntesis: Cl OH CBr4 Cl Br Ph3P S- K+ SH KOH Cl Br Cl S T.M 22 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente éter (isopentil bencil éter): O Análisis retrosintético: a OH b X X + a b O OH + De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminación. Síntesis: Cl OH NaH O O THF TM 85% 23 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario relativamente estable): Análisis retrosintético: C-O Ph Ph eter O OH + HO Síntesis: i. ácido Ph OH Ph ii. O HO Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica en lugar de la arílica. Análisis retrosintético: Cl Cl S C-S S + sulfuro Cl Cl Cl Síntesis: Cl Cl SH EtONa EtOH + Cl S Cl Cl TM 24 Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el más reactivo. Análisis retrosintético: Cl O O NH2 + NH2 O OH O O C-O C-O ester éter OH I + O OH Síntesis: H2N O O O OH O O O I Cl base O NH2 O O OH O TM En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina. 25