Resumen Antibióticos I

ANTIBIOTICOS I
RESEÑA HISTÓRICA:
En el año 1877 Louis Pasteur y Jules François Joubert
están haciendo productos microbiológicos, y se dan
cuenta que había algunas sustancias que inhibían los
microorganismos que estaban estudiando, es decir
reconocen que algunos productos bacterianos
pueden ser deletéreos (dañinos) para otras bacterias.
Se dan cuenta que habían algunos microorganismos
con capacidad de inhibir el crecimiento del bacilo
ántrax.
1928: Alexander Fleming descubre la Penicilina en
cultivos de hongos.
1936: era moderna del descubrimiento y uso de las
sulfonamidas.
1941: Primer uso clínico de la Penicilina, en Londres,
Inglaterra, durante la segunda guerra mundial.
1945-48: Al finalizar la 2da guerra mundial la cifra
de antibióticos aumenta, y se descubre: la
estreptomicina, cloranfenicol (se descubre en tierra
venezolana) y Clortetraciclina.
ANTIMICROBIANOS: Son sustancias producidas por
diversas especies de microorganismos (bacterias,
hongos, virus), que suprimen el crecimiento y/o
destruyen a otros microorganismos. Producido por
especies naturales.
ANTIBIÓTICO: es cuando interviene la mano del
hombre en la síntesis química de los antimicrobianos
(específicamente los antibacterianos). Incluyen
antimicrobianos
sintéticos.
Los
diferentes
antibióticos se van a diferenciar por: Propiedades
químicas, físicas y farmacológicas; su espectro
antimicrobiano y su Mecanismo de acción.
FARMACOCINÉTICA:
Es la rama de la Farmacología que se ocupa
especialmente de aquellos procesos a los cuales un
fármaco será sometido en su paso por el organismo,
lo que sucede desde que el fármaco es administrado
hasta su total eliminación del cuerpo; comprende
L.A.D.M.E.:
- Liberación.
- Absorción: Velocidad con que pasa un fármaco
desde su punto de administración hasta el punto de
actuación.
- Distribución.
- Metabolismo (que es lo mismo a decir inactivación,
cuando es reconocido por el propio organismo
como una sustancia extraña).
- Eliminación.
FARMACODINÁMIA: Es el estudio de los
efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y
de sus mecanismos de acción, es decir es el estudio de
todo lo que los fármacos producen al cuerpo.
EFECTO POSTANTIBIÓTICO:
Significa que persiste la inhibición del crecimiento
bacteriano aunque la concentración del antibiótico
este por debajo de la concentración inhibitoria
mínima. Este efecto es muy marcado en antibióticos
contra bacterias gram negativas susceptibles
llegando a superar las 8 horas. La duración del efecto
pos-antibiótico es mayor cuanto mayor es el pico de
concentración alcanzado por el antibiótico.
Se presenta en: amoxicilina, aminoglucósidos,
Fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y
Rifampicina.
Concentración inhibitoria mínima (CIM): Es la
concentración mínima de un antibiótico requerida
para impedir el crecimiento bacteriano.
RESISTENCIA BACTERIANA: es la capacidad que
tienen las bacterias de soportar los efectos de los
antibióticos, es decir hacerse resistente a esos
efectos. Existen tres mecanismos básicos a través de
los cuales puede producirse la resistencia bacteriana;
las bacterias pueden presentar bien sea un solo
mecanismo o varios:
1º El fármaco no llega al objetivo: es decir no es
capaz de llegar al microorganismo por alguna
circunstancia.
2º El fármaco no es activo: el fármaco logra llegar al
microorganismo pero no es activo.
3º El objetivo se encuentra alterado, en este caso
sería el microorganismo.
1.- El fármaco no llega al blanco (objetivo):
 Las bacterias tanto Grampositivas como
Gramnegativas van a estar recubiertas por una
pared celular, pero la membrana externa de las
bacterias gram negativas impide la penetración
de moléculas polares, es una barrera que esta
impidiendo que aquellos antibióticos polares no
penetren fácilmente.
 Cuando hay Ausencia, mutación o pérdida de
estos canales (porinas) que es por donde entran
las moléculas polares pequeñas que son los
antibióticos si hay alteración de estas porinas
disminuye velocidad de penetración, disminuye
la
entrada
del
antibiótico.
Disminuye
concentración del fármaco en su objetivo.
2.- Inactivación farmacológica: La segunda forma de
cómo se crea la resistencia es la inactivación
enzimática del fármaco, por la presencia de algunas
enzimas que modifican la bacteria (enzimas
inactivadoras), las cuales son producidas por las
bacterias, ejemplo la betalactamasa que inactiva las
penicilinas.
3.- Objetivo alterado: la resistencia natural o
mutación, y es cuando el microorganismo tiene la
capacidad de mutar y por supuesto el fármaco no lo
reconoce como un agente extraño y no ejerce su
acción.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS: Existen
muchas maneras de clasificarlo, pero para simplificar
su estudio se hace en base a su mecanismo de acción.
1.- Inhiben síntesis de la pared celular: la pared
celular constituye un estructura de protección de las
bacterias que el inhibirse su síntesis colocara al
microorganismo en riesgo de ser destruido por el
antibiótico. Ejemplo: Β-lactámicos: Penicilinas,
Cefalosporinas (4 generaciones), carbapenem, entre
otros.
2.- Actúan de modo directo en la membrana
celular de la bacteria, mediante la fijación a sus
fosfolípidos, produciendo un aumento de la
permeabilidad y esto provoca la salida de
compuestos intracelulares de la bacteria. Ejemplo:
Polimixina (antibiótico polipeptídico producido por
una cepa de Bacillus polymyxa)
3.- Alteran la función de la subunidad ribosómica
30S ó 50S (es decir alteran la síntesis de proteínas de
la bacteria).
 Inhibición reversible de la síntesis de
proteínas
 Suelen ser bacteriostático
 Ejemplo:
Cloranfenicol,
tetraciclina,
Eritromicina, Clindamicina, entre otros.
4.- Se adhieren a la subunidad ribosómica 30S,
alterando la síntesis proteica.
 Inhibición irreversibles
 Suelen ser bactericidas.
 Ejemplo: Aminoglucósidos
5.- Modifican el metabolismo del ácido nucleico
bacteriano
 Rifamicinas: Rifampicina, rifabutina y otros
que inhiben la polimerasa (enzima capaz de
transcribir o replicar ácidos nucleicos) de
RNA produciendo la muerte de la bacteria.

Quinolonas: Inhiben la topoisomerasas
(enzimas que regulan la tensión de la
molécula de DNA en los seres vivos).
6.- Antimetabolitos
 Actúan bloqueando las enzimas esenciales
que van a producir el metabolismo del folato,
lo mismo que es ácido fólico que es esencial
para que la bacteria pueda sobrevivir.
 Ejemplo: Trimetropin, sulfonamida.
PENICILINAS NATURALES
Los antibióticos lactámicos β son de gran utilidad ya
que se prescriben a menudo, comparten una
estructura común y un mecanismo de acción, inhiben
la síntesis de la pared celular bacteriana formada por
peptidoglucanos. Esta clase comprende las
penicilinas G y V que son altamente activas contra
cocos grampositivos sensibles.
Las penicilinas naturales son el grupo de
mayor importancia, se siguen utilizando con mucha
frecuencia, son muy nobles, son económicas. La
natural se divide en:




PNC cristalina: potásica y sódica.
PNC procaínica.
PNC benzatínica.
PNC oral.
ESTRUCTURA QUÍMICA: la estructura básica de la
penicilina incluye una Anillo de tiazolidina (A) unido
a otro Anillo lactámico β (B) que está conectado a una
cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el
elemento estructural fundamental de actividad
biológica;
la
transformación
metabólica o la
alteración
química de esta
parte
de
la
molécula hacen
que se pierda
toda
acción
bacteriana
importante.
La
cadena lateral R
es la que rige
muchas de las
características antibacterianas y farmacológicas de
un tipo particular de penicilina. Si existe algún
cambio en la estructura de la penicilina se va a
modificar la actividad biológica. La única que se
puede modificar para alterar la farmacocinética es la
cadena lateral.
MECANISMO DE ACCIÓN:
 La pared bacteriana es esencial para la
proliferación y desarrollo de la bacteria. Su
componente principal es el Peptidoglucano tanto
para los grampositivos como para los
gramnegativos; este le da estabilidad mecánica
rígida a la bacteria gracias a su estructura en
forma de entramado, con innumerables
entrecruzamientos. En los Grampositivos la pared
tiene 50 a 100 moléculas de espesor; pero en los
Gramnegativos es de 1 a 2 moléculas. La
biosíntesis del peptidoglucano incluye unas 30
enzimas bacterianas y puede considerarse en 3
etapas:
1º Formación de un precursor; ocurre en el
citoplasma; el producto que es un difosfato
de uridina  UDP- acetilmuramilpentapéptido. Se acumula en la célula
cuando se inhiben las etapas ulteriores. La
ultima reacción en la vía sintética del
compuesto es la adición de un dipéptido; la
D-alanil-D-alanina.
2º En las reacciones de la segunda fase se
unen UDP-acetilmuramil-pentapéptido y
UDP-acetilglucosamina (con la liberación
de nucleótido de uridina) para formar un
polímero largo.
3º En la etapa final incluye la terminación de
los enlaces entramados por una reacción de
transpeptidación fuera de la membrana
celular, la propia transpeptidasa se liga y se
une a la membrana. El residuo de glicina
terminal del puente de pentaglicina se une
al cuarto residuo del pentapéptido (Dalanina) y libera al quinto (también Dalanina). Es precisamente esta última etapa
de la síntesis del peptidoglucano la que
inhibe a los antibióticos betalactámicos.
Mecanismo de acción de los betalactámicos:
inhibe la acción de la transpeptidasa. Este
sería el mecanismo de acción principal.
Existen otros, aunque no son importantes no
dejan de tener su significado: proteínas
fijadoras de penicilinas (PBP: penicillinbinding proteins) tanto de los gramnegativos
como de los grampositivos, todas las bacterias
poseen varias unidades de este tipo. Tienen una
afinidad por la penicilina a través de enlaces
covalentes.
La letalidad de la penicilina en la bacteria es
por mecanismos líticos y no líticos.
MECANISMO DE RESITENCIA DE LA BACTERIA
Para ser activos los β-lactámicos deben tener acceso
a los sitios de acción, deben llegar al interior de la
bacteria:
 En los Grampositivos: la permeabilidad a
moléculas polares es amplia.
 En los Gramnegativos: no ocurre lo mismo, aquí
tienen que existir unos canales para que el
antibiótico pueda penetrar hacia el interior de la
bacteria; y esos canales se denomina porinas. La
pared bacteriana tiene una barrera de
permeabilidad que son los Lipopolisacáridos
(LPS).
El antibiótico debe llegar al sitio específico y si llega a
penetrar a la bacteria le produce la muerte al
microorganismo.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales
las bacterias adquieren la resistencia:
a- Inactivación por β-lactamasas: es el más común;
las betalactamasas son capaces de inactivar a algunos
antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en
grandes cantidades.
b- Modificación del sitio de unión de las proteínas
fijadoras de penicilina: van a existir las PBP pero
van a estar alteradas, la bacteria tiene la capacidad de
modificar el sitio de unión con la penicilina.
c- Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de
unión PBP: a nivel de los Gramnegativos; debido a la
impermeabilidad de la membrana externa; recuerden
que para que pueda pasar el antibiótico debe
atravesar las porinas; que son canales proteínicos;
estos pueden estar ausentes o tener una baja
producción; impidiendo o disminuyendo la entrada
del antibiótico al espacio intracelular. Por si sola no
crea resistencia; debe existir la ausencia o baja
producción de porinas en conjunto con la presencia
de β-lactamasa.
d- Bomba de egreso: el antibiótico puede penetrar a
través de las porinas pero existen algunos
transportadores que se encargan de sacar el
antibiótico.
(nafcilina).
Ejemplo:
Salmonella
typhimurium
CLASIFICACION DE LA PENICILINAS: SEGÚN SU
EFECTO DE ACCIÓN
1) Penicilinas naturales Penicilina G.(DERIVADO
BENZILPENICILINA)
2) Penicilinas semisintéticas. El congénere de la G
que es la PNC V. (DERIVADO FENOXIMETILICO)
 Penicilinas resistentes a penicilinasas:
(ISOXAZOLILPENICILINAS)
Meticilina
(suspendida en EEUU), Nafcilina, Oxacilina,
Cloxacilina y Dicloxacilina (estas 3 son las más
utilizadas en Venezuela).
 Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina.
 Antipseudomonas:
-Carboxipenicilinas:
Carbenicilina
y
Ticarcilina.
-Ureidopenicilinas: Mezlocilina, Azlocilina,
piperacilina.
GENERALIDADES DE LAS PENICILINAS
 Después de ingeridas se absorben y se distribuyen
por todo el cuerpo.
 Se alcanzan pronto concentraciones terapéuticas
en tejidos y en secreciones como líquido sinovial,
pleural, pericárdico y bilis.
 No penetra en los fagocitos vivos.
 En el líquido cefalorraquídeo son variables pero
<1 % de la del plasma cuando las meninges son
normales; si hay inflamación de meninges puede
llegar a 5% de su valor en suero.
 Eliminación es rápida por filtración glomerular y
secreción tubular renal. Vida media es breve.
PENICILINAS NATURALES: G y V
Se les denomina Benzilpenicilina (penicilina G) y
derivados fenoximetílico (penicilina V). Tienen un
espectro antimicrobiano semejante para aerobios
grampositivos. La penicilina G es 5 a 10 veces más
activa contra especies de Neisseria sensibles a
penicilinas y contra anaerobios. Tiene actividad sobre
grampositivos y gramnegativos.
FARMACOCINÉTICA
Penicilina G
 Absorción: cuando se administra por vía oral sólo
se va a absorber un 33% si las condiciones del
sistema gastrointestinal son favorables. El jugo
gástrico a pH de 2 destruye pronto al antibiótico.
Tiene una mejor absorción en pacientes ancianos
por la disminución de la producción del jugo
gástrico ácido. La absorción es rápida en 30-60
minutos. La ingestión de comida puede interferir
con la absorción intestinal de todas las penicilinas;
tal vez por la absorción del antibiótico en
partículas de alimentos. Por tal motivo conviene
ingerir la penicilina G 30 minutos antes o 2 horas
después de los alimentos.
Penicilina V:
 Absorción: tiene una mayor estabilidad en el
medio ácido estomacal en comparación con la G;
tiene una mejor absorción por vía gastrointestinal.
Genera concentraciones plasmáticas 2 a 5 veces
mayores a las que produce la penicilina G.
PENICILINAS MÁS UTILIZADAS
Penicilina G: vía parenteral: después de
administrar una inyección intramuscular, en 15 a 30
minutos se alcanzan concentraciones máximas en
plasma; tal cantidad disminuye pronto porque la vida
media de este medicamento es de 30 minutos. El
Probenecid prolonga la vida media del antibiótico;
bloque la secreción tubular de penicilina que ocurre
en los riñones, disminuye el trombo. A nivel de los
túbulos renales se encuentra una enzima que se
encarga de ofertar la excreción de este tipo de
antibióticos. Se prefiere usar los preparados de
liberación prolongada; tales como:
 Penicilina G procaínica: es un preparado acuoso
de sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad
en agua. La procaína se combina con la penicilina
en proporciones equimolares; El efecto anestésico
de la procaína explica en parte por qué las
inyecciones de la penicilina G con ella
prácticamente son indoloras. Duración en
promedio 12 hrs.
 Penicilina G benzatínica: es la forma acuosa de la
sal obtenida por la combinación de 1 mol de una
base de amonio y 2 mol de penicilina G para
generar
dipenicilina
G
N,
Ndibenziletilenediamina. Su absorción es lenta
desde los sitios de depósito intramuscular y
alcanza la máxima duración de antibiótico
detectable en todas las formas de liberación lenta
de penicilinas. La duración promedio de actividad
antimicrobiana es de 26 días.
La única que puede administrarse por vía
endovenosa es la penicilina cristalina (sódica y
potásica).
Distribución: la penicilina G se distribuye
extensamente en todo el cuerpo, Su volumen
aparente de distribución es de unos 0.35 L/kg de
peso. En promedio 60% de la penicilina G en plasma
se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen
cantidades importantes en hígado, riñones, semen,
líquido sinovial, linfa e intestinos. En el LCR cuando
las meninges son normales la penicilina no penetra
fácilmente; pero si hay inflamación en dichas
membranas penetra con mayor facilidad; las
concentraciones alcanzadas son variables e
impredecibles pero oscilan alrededor de 5% de las
cifras plasmáticas, por lo que muestran eficacia
terapéutica contra microorganismos sensibles. La
penicilina se excreta con rapidez desde el LCR a la
sangre por un proceso de transporte activo. En la
uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en el LCR
y establecen competencia con la penicilina en cuanto
a su secreción; el fármaco a veces alcanza
concentraciones tóxicas en el encéfalo y puede
ocasionar convulsiones.
Excreción: en condiciones normales se elimina
pronto del organismo por los riñones, pero una
pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha
observado que 60 a 90% de una dosis intramuscular
de penicilina G en solución acuosa se excreta por la
orina en los primeros 60 minutos después de
inyectada; el resto se metaboliza a través del hígado a
ácido peniciloico; este tiene actividad antimicrobiana
pero mucho menor que el compuesto original. La vida
media de eliminación de la penicilina G es de 30
minutos en adultos normales. Cerca del 10% se
elimina por filtración glomerular y 90% por
secreción tubular. La excreción renal se acerca al flujo
plasmático renal total. En los neonatos y lactantes la
depuración es más lenta; por el desarrollo
incompleto de la función renal; es por esto que
debemos equilibrar la dosis por kg de peso; en
consecuencia, la persistencia de penicilina en sangre
es más duradera en prematuros que en lactantes y
niños. La vida media en neonatos < de 1 semana es de
3 horas; a los 14 días de edad es de 1.4 horas.
Después de que la función renal es plena la rapidez
de excreción es mucho mayor que en los adultos. La
anuria incrementa la vida media de la penicilina G de
una valor normal de 0,5 a unas 10 horas. En los
pacientes con Insuficiencia Renal se debe ajustar la
dosis y si coexisten insuficiencia renal y hepática la
vida media del antibiótico se prolonga todavía más.
PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS
Estas penicilinas son resistentes a la hidrólisis por la
penicilinasas de estafilococos; el uso apropiado debe
limitarse al tratamiento de infecciones en que se sabe
o se sospecha la intervención de estafilococos que
elaboran la enzima. Son menos activos que la
penicilina G contra otros microorganismos sensibles
a estos medicamentos; como los estafilococos no
productores de penicilinasa. El S. aureus resistente a
meticilina contiene aún otras proteínas fijadoras de
penicilina de peso molecular alto, con poca afinidad
por los antibióticos betalactámicos. Se sabe que el 40
a 60% de S. epidermidis también han generado
resistencia.
Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina, Cloxacilina y
Dicloxacilina.
Son penicilinas del mismo género que
muestran semejanza farmacológica; todas son
relativamente estables en un medio ácido y se
absorben bien por vía oral. Son resistentes a la
degradación por penicilinasa. Estos no sustituyen a la
penicilina G en el tratamiento de las enfermedades
que son sensibles y tampoco son activos contra
Enterococos o Listeria; y dada la variabilidad de su
absorción intestinal; la administración oral no
sustituye a la vía parenteral en el tratamiento de
infecciones graves por estafilococos que necesiten
una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa.
 Propiedades farmacológicas: son inhibidores
potentes de la proliferación de casi todos los
Estafilococos productores de penicilinasas.
DICLOXACILINA: es la más activa y casi todas las
cepas de S. aureus son inhibidas por
concentraciones de 0.05 a 0.8 µg/ml
CLOXACILINA: 0.1 a 3 µg/ml
OXACILINA: 0.4 a 6 µg/ml
Estos
son
menos
eficaces
contra
los
microorganismos sensibles a la penicilina G y no
son útiles contra bacterias Gramnegativas; vamos
a usarla solamente en procesos infecciosos donde
estén implicados grampositivos.
 Absorción: es en un 80% por vía gastrointestinal,
si el estómago no tiene ningún tipo de alimento
por supuesto la absorción va a ser mucho mayor, y
a la hora vamos a conseguir concentraciones
máximas, (1 gr.  15µg/ml) necesarias como para
producir la muerte al germen. Se unen a proteínas
plasmáticas en un 90- 95%, si el paciente tiene
insuficiencia
renal
y
debe
realizársele
hemodiálisis, ésta no extrae a la circulación
ninguna fracción de los antibióticos, a la hora de
aplicarle el tratamiento debemos tomar en cuenta
si es antes de la hemodiálisis o después de la
hemodiálisis, o sea en este caso es dependiente,
porque la hemodiálisis no extrae al fármaco.
 Excreción: es renal, ya a las 6 horas de haberlo
administrado, la mitad se excreta pero también
tiene una pequeña porción de excreción biliar.
Vida media de 30 a 60 minutos, en las personas
que tienen insuficiencia renal no es necesario
modificar la dosis.
Nafcilina: También perteneciente al grupo
Isoxazolilpenicilinas, pero con algunas características
diferentes. Es resistente a la penicilinasa, es eficaz
con aquellos productores de penicilinasa como el
estafilococo.
antibióticos, infecciones producidas por: N
gonorrhoeae, E coli, P mirabilis, S salmonella y
Shigella
- Se ha reportado que la E coli antes presenta
resistencia en un 30-50%
- Cuando estos fármacos se unen o se combinan con
un inhibidor de B-LACTAMASA estamos hablando
de un antibiótico de amplio espectro; por lo
general lo usamos en combinación.
Diferencia entre ampicilina y amoxicilina
PROPIEDADES
FARMACOLOGICAS
AMPICILINA
AMOXICILINA
Estable
en
medios ácidos, la
presencia
de
alimentos
interfiere en su
absorción
Estable
en
medios ácidos.
La presencia de
alimentos
no
interfiere en su
absorción
Absorción
Vía oral
Oral; rápida y
completa
Concentración
máxima en plasma
3 g/ml VO
4 g/ml VO
Vida media
80 minutos
80 minutos
Unión a proteínas
20%
20%
Excreción
Vía
De forma activa
enterohepática a en la orina.
través de las
heces
Propiedades farmacológicas
- Más activa que la Oxacilina porque las
concentraciones (0.1 a 6 μg/ml) son las necesarias
para matar al germen; sin embargo la Oxacilina
necesita
alcanzar
un
poco
más
las
concentraciones.
- CIM 0.02 a 2 μg/ml
- Menos potente que la penicilina G
- Inactivada en medios ácidos
- Absorción irregular, por vía oral
- Hay preparados para administrarse por vía oral
como por vía parenteral; 1gr en 60 min alcanza
8ug/ml
- 90% se liga a proteínas
- Alcanza concentraciones adecuadas a nivel del
Líquido cefalorraquídeo.
GRUPO DE LAS AMINOPENICILINAS: Ampicilinas,
Amoxicilina y Congéneres.
- Actividad bacteriana similar.
- De amplio espectro (abarca grampositivos y
gramnegativos)
- Destruidos fácilmente por B-LACTAMASA
- Sensibilidad sobre los meningococos y L.
monocytogenes
- Resistencia contra, neumococos, H influenza, E
viridans
- Doble sensibilidad  Enterococos
- Hoy en día estas cepas son resistentes, presentan
leve sensibilidad, en aquellos problemas
infecciosos podemos utilizar este grupo de
7 -10 g/ml VP
Indicaciones
Terapéuticas
Aminopenicilinas
de
las
 Infecciones
respiratorias
superiores:
S
pyogenes, S pneumoniae y H influenzae. Es eficaz en
sinusitis, otitis media, Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica, epiglotitis. Y si sospechamos
de “S pneumoniae” usamos la amoxicilina.
 Infecciones de la vías urinarias: Enterobacterias
como “E coli”. Y ampicilina si sospechamos de un
Enterococos.
 Meningitis: Alcanza las concentraciones porque
atraviesa la barrera hematoencefálica  dosis
máximas 12 gr/día.
 Infecciones por Salmonella
Amoxicilina y Ampicilina: Se ha observado Resistencia en
algunos casos a contra a Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae. Hay que tener en cuenta que si
sospechamos de una infección por Streptococcus
pneumoniae, cuál de estos se va a pasar, y estar pendiente
porque se han visto resistencia.
Ya no se prescribe como antimicrobiano de primera línea,
por la resistencia que se ha visto pero aun se sigue usando
(en neumonía donde se sospeche Streptococcus
pneumoniae).
El uso de los inhibidores suicida ha favorecido que la
resistencia disminuya, es decir, cuando se usa solo, presenta
resistencia, pero cuando lo usas combinados con el inhibidor
suicida (Ac. Clavulánico o Sulbactam) entonces logramos que
tenga una penetración mayor.
PENICILINAS
CONTRA
PSEUDOMONAS:
Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas
Carboxipenicilinas: Carbenicilina y Ticarcilina (la
más usada de este grupo). Las Carboxipenicilinas son
derivados del Acido 6-aminopenicilánico, por eso
entran en el grupo de los betalactámicos, son el
primer fármaco en contra de P aeruginosa y Proteus.
Interfiere en la función plaquetaria, hay que tener
cuidado con las hemorragias; afectación del estado
inmunitario.
 Carbenicilina: proviene de Carbenicilina indatil
sódica
 Sintetizada por la mano del hombre
 Estable en medio ácido
 Su excreción es por vía renal, tan
 Administrados por vía parenteral
 Es metabolizado por una hidrólisis, unión Ester
 Se
consiguen
pequeñas
concentraciones
plasmáticas de este metabolito
 La excreción activa como la del metabolito
 Se utilizan en Pseudomonas y cuando el Proteus
sea resistente a otros fármacos
 Ticarcilina: semejante al anterior
 Actividad mayor sobre la
aeruginosa.
Pseudomona
 Pero es inferior a la piperacilina y la Mezlocilina.
Ureidopenicilinas: Mezlocilina y Piperacilina
(muy costosa, por eso se deja exclusivamente cuando
hay una infección por Pseudomonas); sensibles a BLACTAMASA.
 Mezlocilina:
 Más activa para  Klebsiella, Enterococos faecalis
 2meq de sodio por gramo
 Dosis: 6-18 gr por día 4-6 fracciones
 Excreción por la bilis
 Piperacilina:
 Mismo espectro que la ampicilina
 Usada para P aeruginosa y cuando se combina
con un inhibidor de B-LACTAMASA para
Enterobacteriaceae y Bacteroides
 Piperacilina + Tazobactam (inhibidor de la BLACTAMASA) = amplio espectro
 Su excreción es por vía biliar en concentraciones
elevadas
Indicaciones Terapéuticas
- Pacientes gravemente infectados: bacterias
gramnegativas (lo que quiere decir que siempre lo
vamos a combinar con un antibacteriano que sea
grampositivo);
inmunidad
comprometida;
adquiridas en el hospital.
- Se reserva para la: bacteriemia, neumonía,
infecciones post quemaduras e infecciones de las
vías urinarias por microorganismos resistentes a
penicilina G y ampicilina; tales como: P.
aeruginosa, cepas de Proteus indolpositivas y
especies de Enterobacter. Las infecciones por
Pseudomonas son comunes en pacientes
neutropénicos por algún proceso de neoplasia.
CEFALOSPORINAS
HISTORIA: La primera cefalosporina fue aislada de
cepas del hongo Cephalosporium acremonium en
1948 por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Él
notó que estas cepas producían una sustancia eficaz
contra la Salmonella typhi, además, el filtrado sin
procesar de este hongo curaba infecciones por
estafilococo. Del líquido de cultivo del hongo, se
obtuvieron 3 antibióticos diferentes, denominados P
(contra gram positivos), N (contra gram negativos y
positivos) y C (parecido al N pero de menor
potencia). La cefalosporina C fue aislada en la Escuela
de Patología "Sir William Dunn" de la Universidad de
Oxford y una molécula más eficaz de la cual se
derivan todas las Cefalosporinas que conocemos
DEFINICION: Son antibióticos semisintéticos, de
estructura
betalactámica,
con
actividad
primariamente bactericida, de amplio espectro.
PROPIEDADES QUIMICAS: están compuestas por
Cadena lateral derivada del Ac D-aminoadipidico α y
un sistema de anillo lactamico β de hidrotiazina (ac 7aminocefalosporinico),
Las Cefalosporinas son solubles en agua y estables de
manera relativa a los cambios en el pH.
Las modificaciones en la posición 7 del anillo
betalactámico alteran la actividad antibacteriana, y
las sustituciones en la posición 3 del anillo de
dihidrotiazina se asocian con cambios en el
metabolismo y propiedades farmacocinéticas de las
drogas.
MECANISMO DE ACCION: son antibióticos
bactericidas y su mecanismo de acción es interferir
con la síntesis del componente peptidoglucano de la
pared celular bacteriana, a través de la unión a la
proteína fijadora de penicilina (PBP) e inactivación de
los inhibidores de la autolisina endógena: esta
autolisina rompe las paredes celulares bacterianas y
produce la muerte del microorganismo por lisis
microbiana. Las Cefalosporinas, incluyendo las de
tercera generación, al fijarse a sus proteínas-blanco
en la membrana de la célula bacteriana, inactivan las
enzimas implicadas en la síntesis de la pared celular.
Por lo general, el germen muere después de la
fijación e inactivación de las PBP.
FARMACOCINETICA
 VO, IM y IV con buena absorción, Está
contraindicada su administración por vía
intramuscular porque causa mucho dolor y puede
ocasionar
necrosis.
Actualmente
se
está
comercializando
las
Cefalosporinas
de
administración Intramuscular; deben colocarse en
planos profundos y advertirle al paciente que son
muy dolorosas.
 Excreción renal (ajustar dosis en IR), pueden ser
retiradas en forma eficaz por hemodiálisis
 Cefoperazona, Ceftriaxona y cefpiramida tiene
excreción biliar
 Probenecid retarda la excreción, porque inhibe las
dipeptidasa a nivel renal que degradan las
Cefalosporinas
 Penetran LCR (meningitis)
 Cruzan la barrera placentaria, por lo tanto hay que
ser cuidadosos con las embarazadas.
 Liquido sinovial y pericárdico
RESISTENCIA DE LAS CEFALOSPORINAS
1. Alteración de PBP que son los objetivos de las
Cefalosporinas.
2. Incapacidad del antibiótico para llegar a sitio de
acción
3. Destrucción por la hidrólisis de anillo lactámico β.
Se puede llevar a cabo a través de tres
mecanismos: alteración de una PBP blanco que es
esencial para la supervivencia de la célula, la
producción de betalactamasas que inactivan la
cefalosporina o una disminución de la capacidad
del antibiótico para alcanzar su PBP blanco que
se ve en lagunas bacterias gramnegativas, esto no
está disponible para las bacterias grampositivas;
ya que las bacterias gramnegativas tienen una
membrana externa compleja compuesta de
lípidos, polisacáridos y proteínas. Para que las
Cefalosporinas pueden penetrar la membrana
externa es necesario entrar a través de canales de
agua llamados porinas, el movimiento del
antibiótico a través de canal es selectivo ya que
depende de la carga el tamaño, propiedades
hidrófilas y la forma del antibiótico. Para reforzar
la resistencia, en algunos gérmenes se producen
cambios en la forma de la porinas lo que
dificultara a un mas la entrada del antibiótico. La
penetración de un antibiótico betalactámico a
través de una membrana externa esta ligada a la
resistencia que median las betalactamasas.
En el caso de las Cefalosporinas la hidrólisis
enzimática es el mecanismo de resistencia
bacteriana más importante. Las betalactamasas
(penicilinasas y cefalosporinasa) son enzimas
producidas por la célula bacteriana, capaces de
romper por hidrólisis el anillo betalactámico,
impidiendo la acción del antibiótico.
Primera generación: Son eficaces contra los
Staphylococcus, por vía oral o vía parenteral pero
solo en algunos casos que son resistentes (los que
son resistente a meticilina) y debemos colocar otro
antibiótico.
Efecto sobre Grampositivos y muy poco sobre
gramnegativos.
Afecta Cocos grampositivos, excepto:
 Enterococos.
 Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.
Estos son resistentes también a: penicilina G,
Cefalosporinas y penicilinas semisintéticas; es
decir no hay que utilizar β-lactámicos.
 Staphylococcus epidermidis.
Actividad contra aerobios de cavidad bucal, excepto:
Bacteroides fragilis.
USOS: Infecciones de la piel y tejidos blandos por S.
aureus y S. pyogenes, Infecciones ginecológicas
CEFALOTINA
CEFAZOLINA
CEFADRINA
CEFALORIDINA
CEFADROXILO
CEFADRINA
CEFALEXINA
VIA PARENTERAL
VIA ORAL
Segunda generación:
 Tienen actividad contra los gramnegativos
solamente.
 El subgrupo de la Cefoxitina, Cefotetán y
Cefmetazol son efectivos contra Bacteroides
fragilis.
 USOS: limitados en pediatría, Infecciones
respiratorias, fármacos alterativos en otitis media y
sinusitis. Actúan bien, abscesos, pie diabético
 Más usados
CEFACLOR
CEFPROZIL
CEFOXITINA
LORACARBEF
CEFUROXIMA
CEFOTETÁN
CEFOTAXIMA
CEFORANIDA
VIA ORAL
VIA PARENTERAL
Son muy buenas contra Haemophilus influenzae (este es
gram -). El uso de las cefalosporina en pediatría es muy
limitado.
Estas son las más usadas:
Cefuroxima: viene vía oral y vía parenteral,
Acetilcefuroxima la oral y Cefuroxima la parenteral.
Ceforanida: es el antibiótico clave de la 2da generación que
se usa en pediatría con muy buen ataque contra las gram - ,
actúa muy bien sobre Haemophilus influenzae
Cefaclor: son muy limitados para las otitis media, Moraxella
catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae.
Tercera generación:
 Efectivos contra gramnegativos y algunas
Pseudomonas.
 Pocos efectivos contra cocos grampositivos.
 Efectivos contra las Enterobacterias, mayormente
las que producen β-lactamasa.
 Hay un subgrupo con actividad contra las
Pseudomona
aeruginosa
(Ceftazidima
y
Cefoperazona).
Actúa básicamente sobre Gram -. Algunas gram +
básicamente cocos como el Streptococcus pyogenes y
pneumoniae.
Cefotaxima: actúa sobre Neisseria meningitidis y
Streptococcus pneumoniae.
Ceftriaxona: tienen una vida media larga es decir se
puede administrar 1 vez al día o 2 veces al día, y tiene
excreción biliar, por lo que se debe tener mucho cuidado
con pacientes que tengan problemas a nivel hepático.
Pero tiene un espectro muy similar a la Cefotaxima.
En recién Nacidos y menores de 6 meses es
preferible NO utilizarlas en la medida de lo posible,
ya que les cuesta más eliminar la droga (mientras
más pequeños es más difícil la eliminación)
Cefoperazona NO se usa porque genera problemas de
tipo hematológico.
Cefoperazona y la Ceftriaxona tienen excreción
biliar.
Cefixima: actúa sobre Enterobacterias y además
Haemophilus, N. gonorrhoeae. Por eso en casos de
diarreas bacterianas, donde no mejora no se limitan las
evacuaciones del paciente, se puede utilizar este
antibiótico que viene vía oral.
Cefoperazona: NO se usa en pediatría ya provoca
hemorragia por Hipoprotrombinemia, además tiene
excreción biliar.
Ceftazidima se usa en pediatría cuando se sospecha de
Pseudomonas, es de primera elección en Pseudomona
aeruginosa, por encima de la piperacilina y otros
fármacos Antipseudomonas, de uso por ejemplos en
infecciones a nivel óseo, en casos de contaminación en
procesos quirúrgico donde se sospeche que el ente
causal sea la Pseudomona.
CEFOTAXIMA,
CEFTRIAXONA,
CEFTIZOXIMA,
CEFTIBUTEN,
CEFIXIMA,
PROXETILO
DE
CEFPODOXIMA, CEFOPERAZONA, CEFTAZIDIMA
Cuarta generación:
 Son de amplio espectro.
 Tienen mayor actividad contra gérmenes
productores de β-lactamasa.
 Tienen actividad sobre bacilos gramnegativos,
aerobios y más aún si son resistentes a las
Cefalosporinas de 3era generación.
 CEFEPIME
 Es costosa
 Estable a hidrólisis de las β-lactamasas
 Acción
sobre
las
Enterobacteriaceae
resistente
 Mayor actividad
que Cefalexina sobre
Gramnegativas, H influenzae, N gonorrhoeae y
N meningitidis.
 Tiene actividad sobre la Pseudomonas pero
menos que la Ceftazidima.
 Mayor actividad que Ceftazidima sobre
Estreptococos y S aureus productor de
betalactamasa, sensibles a meticilina
 No es activa sobre S aureus resistente a
penicilina, neumococos y Enterococos, B
fragilis,
L
monocytogenes,
complejo
Mycobacterium.
 Excreción es renal por lo que hay que ajustar
dosis
 Excelente
penetración
al
liquido
cefalorraquídeo, si se utiliza con otro
antibiótico se puede usar para la meningitis
 Vida media es de 2h
 CEFPIRONA: No disponible
REACCIONES ADVERSAS
Hipersensibilidad es la más común.
Las reacciones son muy parecidas a la de las
penicilina, si el paciente es alérgico a la penicilina es
un fármaco que podemos tener de 2da elección.
Pacientes alérgicos a penicilina pueden tener una
reacción cruzada y hacer reacciones inmediatas:
anafilaxia, broncoespasmo y urticaria.
A grandes dosis podemos producir un Coombs +
Puede producir granulocitopenia, depresión de
médula roja, estos son efectos reversibles,
Puede ser Nefrotóxico, si lo usamos a dosis altas y
puede llevar al paciente a insuficiencia renal.
Cefoperazona produce diarrea porque barre toda la
flora gastrointestinal y secundariamente se puede
producir una colitis pseudomembranosa.
El efecto Disulfiram se presenta con Cefamandol,
Cefotetan, Cefoperazona.
Las
hemorragias
que
también
produce
Hipoprotrombinemia e inactiva la vitamina k.