Antagonistas del Correceptor CCR5 Dra. Amneris E. Luque Profesora Asociada de Infectología Directora Médica Centro del SIDA Universidad de Rochester ¿Cuál subgrupo de pacientes podrá responder a antagonistas del correceptor CCR5? los a) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo mixto. b) Pacientes previamente tratados cuyo VIH presenta tropismo al CXCR4. c) Pacientes nunca tratados con antirretrovirales con tropismo al receptor CXCR4. d) El tropismo del virus no es un factor importante en el uso de los antagonistas del correceptor CCR5. e) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo al CCR5. f) No sé, vine a aprender. Correceptor CCR5 • CCR5 tiene mayor afinidad que el CXCR4 por el gp120 soluble. • El enlace CCR5-gp120 requiere varias interacciones entre el CCR5 y gp120. Correceptor CCR5 • CCR5 se expresa en las células T memoria, células T activadas, tejido linfoide y macrófagos. • Modula la progresión de la enfermedad • La ausencia genética del CCR5 es aparentemente de poca consecuencia Virus R5 ó M-trόpico • Utilizan el co-receptor CCR5 • No forman sincicio • Prevalentes en enfermedad temprana X4 Viruses ó T-trόpico • Utilizan el co-receptor CXCR4 • Inducen la formaciόn de sincicio • Emergen en enfermedad avanzada CD4 CXCR4 CCR5 Superficie de la células CD4+ Berger EA et al, Nature 1998;391:240 Patrones Típicos del Tropismo del VIH Solo R5 Solo X4 Doble tropismo Mezcla de Tropismo Antagonistas del CCR5 • Moléculas pequeñas no peptídicas, con buena biodisponibilidad y administración oral. • Antagonistas alostéricos no competitivos del CCR5 • Se unen a un sitio común en el CCR5 Antagonistas del CCR5 • Actividad antivírica contra todas los subtipos (clades) del grupo M del VIH-1 • Los primeros compuestos de esta clase iniciales causaron hepatotoxicidad (hepatitis tóxica medicamentosa) Antagonistas del CCR5 • Actualmente dos compuestos: – Maraviroc ( Aprobado por el FDA) – Vicriviroc in estudios fase 3 Antagonistas del CCR5-Maraviroc • Spirodiketopiperazine • Bloquea MIP-1-alpha y señal mediada por RANTES • Administración de 600 mg/día resultó en disminución de 1.6 log10 VIH-1 RNA Antagonistas del CCR5-Maraviroc • Efectos colaterales: – Cefalea – Mareos – Astenia – Gingivitis – Nausea MOTIVATE 1& 2 MOTIVATE 1 & 2: Diseño del Estudio 2 estudios fase IIb/III idénticos Randomizados (1:2:2), doble-ciego, placebo controlados 1076 pacientes previamente tratados Infección VIH-1 R5 trópico (44% screen failures) VIH-1-RNA ≥ 5,000 copias/mL Estable ARV regimen pre-estudio, o no ARVs por ≥ 4 semanas Resistencia a y/o más de ≥ 6 meses de tto. con ≥ 1 ARV de las tres clases (≥ 2 IPs) Todos recibieron TTo. optimizado* Estratificados por uso de ENF y VIH-1 RNA < y ≥ 100,000 copias/mL Placebo (n=209) MVC 150mg† QD (n=414) MVC 150mg† BID (n=426) Objetivo primario a las 24 semanas: Cambio promedio en la carga viral basal *OBT = optimized background therapy of 3–6 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV) † Pts receiving a PI (except TPV) and/or delavirdine in their OBT received 150 mg of MVC, all others received 300 mg of MVC Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB. MOTIVATE 1 Cracterísticas Basales Placebo (n = 118) MVC QD (n = 232) MVC BID (n = 235) 46 (31–71) 46 (19–75) 46 (25–69) 106 (90) 210 (91) 212 (90) Caucásicos, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84) X conteo CD4 *, células/mm3 (range) 163 (1−675) 168 (1−812) 150 (2−678) 4.84 (3.46−6.02) 4.85 (3.20−6.75) 4.86 (3.26−6.88) Enfuvirtida en TO, % 42 43 46 ≤ 2 ARV activos en TO†, % 66 69 76 § Tratados N = 585 Edad promedio, años(rango) Hombres, n (%) X Carga viral*, log10 copias/mL (rango) § Two patients (1 MVC QD, 1 placebo) were assigned to the wrong treatment group due to a transcription error * Calculated for each patient as the mean of up to three pre-dose assessments (screening, randomization, and baseline) † According to overall susceptibility score Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB. MOTIVATE 1 Pacients (%) Porcentaje de Pacientes con VIH-1 RNA No detectable 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 < 400 copias/mL p < 0.0001* 60.4% 54.7% p < 0.0001* 31.4% 0 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) HIV-1 RNA value imputed as baseline if missing or if patient discontinued before 24 weeks *versus placebo + OBT Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MVC BID + OBT (N = 235) MVC QD + OBT (N = 232) Placebo + OBT (N = 118) < 50 copias/mL p < 0.0001* p = 0.0006* 48.5% 42.2% 24.6% 0 2 4 8 12 16 Tiempo semanas) 20 24 Respuesta a Maraviroc a las 48 Semanas en los Estudios Motivate 1 y 2 Grupo Placebo MVC QD + TO MVC BID + TO Todos Δ en CV Δ en CD4 -0.78 +61 -1.68 +116 -1.84 +124 % < 50 copias/ml General CV basal < 10K CV basal > 10K 16.7 26 10 43.2 59 32 45.5 58 35 Hardy D, et al Abstract 792 15th CROI Boston Feb 3-6, 2008. Efecto sobre los Lípidos MVC vs EFV DeJesus E, et al Abstract 929 15th CROI Boston February 3-6, 2008 Porcentaje de Pacientes con VIH-1 RNA < 50 copias/mL de Acuerdo al Número de ARV Activos en el Tratamiento Optimizado de Fondo* 100 Placebo + OBT 90 MVC QD + OBT MVC BID + OBT Pacientes (%) 80 70 60 52 50 43 40 43 19 18 20 0 58 29 30 10 53 55 61 9 3 N= 35 Number of active drugs in OBT* 51 0 56 44 130 134 1 59 88 104 2 64 132 121 ≥3 * Based on overall susceptibility score (LOCF) Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB. MOTIVATE 1& 2 MOTIVATE 1 Efectos Adversos sin Ajustar por la Duración de Exposición Placebo + OBT N = 118 MVC QD + OBT N = 232 MVC BID + OBT N = 235 59 153 155 84% 88% 91% 5% 5% 4% Pts con EAs grado 3 24% 16% 21% Pts con EAs grado 4 7% 8% 9% 17% 13% 16% 4% 4% 3% 0.9% 0.9% 0.4% Eventos y severidad Exposicion Total, paciente-años Pacientes con EAs Pts que descontinuaron tto por EAs Pacientes con EAs Pts con eventos categoría C Muertes* Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB. MOTIVATE 1 Número de Eventos Categoría C Evento, n Exposición total, paciente-años Herpes simplex Esofagitis por candida Citomegalovirus* Micobacterium avium Neumonía Pneumocistosis pulmonar Leucoencefalopatía multifocal progresiva Sarcoma de Kaposi Limfoma† Total número de eventos Pacientes (%) * Includes CMV infection and CMV gastrointestinal infection † Includes diffuse large B-cell lymphoma Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB. Placebo (n = 118) MVC QD (n = 232) MVC BID (n = 235) 59 153 155 0 0 0 1 0 0 0 2 2 5 1 7 2 0 1 0 0 0 1 12 4 1 1 0 0 1 1 0 0 8 5 pacientes (4.2%) 10 pacientes (4.3%) 8 pacientes (3.4%) MOTIVATE 2 Número de Eventos Categoría C Placebo (n = 91) MVC QD (n = 182) MVC BID (n =+ OBT N = 191 41 106 112 Infecciones por virus herpes 2 9 2 Esofagitis por candida 2 6 2 Infecciones por Citomegalovirus (CMV) * 0 0 1 Micobacterium avium 2 0 1 Neumonía bacteriana recurrente 3 0 0 Neumocistosis pulmonar 0 0 1 Infección por micobacterias 0 0 1 Enteritis por criptosporidium 1 0 0 Sarcoma de Kaposi 1 1 2 Linfoma 0 1 1 11 17 11 9 pacientes (9.9%) 16 pacientes(8.8%) 11 pacientes(5.8%) Evento, n Esposición total, paciente-años Número total de eventos Pacientes (% de pacientes) * Includes CMV infection, CMV gastrointestinal infection, and CMV retinitis Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104bLB. MOTIVATE 1& 2 Cambio en la Cuenta de Células CD4+ al Momento de la Falla Terapéutica Cambio promedio en Conteo de CD4+ en pacientes con falla de la terapia Resultados del Tropismo, Basal → Falla terapéutica Placebo (n = 209) MVC QD (n = 414) MVC BID (n = 426) Todas las fallas de Tto. +14 (n = 97) +49 (n = 68) +71 (n = 77) R5 → R5 +15 (n = 80) +61 (n = 18) +138 (n = 17) +67 (n = 4) +37 (n = 31) +56 (n = 32) R5 → D/M ó X4 • Approximately 8% of patients changed tropism since screening compared to basal result between screening and baseline, demonstrating the change in background tropism over a 4–6 week period in this population z Response to maraviroc treatment in these patients was consistent with the results of study A4001029 in patients with D/M-tropic virus2 Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients with non-R5 virus at baseline 1. Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB. 2. Mayer H, et al. XVI IAC, Toronto, Canada, Aug. 13-18, 2006, Abst. THLB0215. Uso de la Prueba del Tropismo antes de Usar el Antagonista del Receptor R5 Tropismo-R5 DM Tropismo mixto Tropismo X4 CCR5 Antagonista sera efectivo Ninguna o Modesta actividad No será efectivo VIH-1 Tropismo de Base No tratados (n=1428) X4 (0.3%) Tratados(n=2560) DM (14.7%) DM (41.4%) R5 (85%) R5 (56%) X4 (2.6%) Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8 Distribución de VIH-1 Clades (Subtipos) No tratados (n=1428) BF** (4.6%) A (4.3%) C* (23.4%) Tratados (n=2560) Otras Clades (1.5%) A (2.1%) Otras Clades (2%) B (95.9%) B (66.2%) *89% of Clade C samples collected in S. Africa ** 98.5% of Clade BF samples collected in Brazil/S. America Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8 Distribución del Tropismo por Clade en Población no Previamente Tratada Clade N R5-tropic DM-tropic X4-tropic B 945 82% 17% ≤1% C 334 94% 5% ≤1% BF 66 82% 18% 0 A 62 79% 21% 0 • Tropismo X4/DM similar en Clades A, B y BF pero menos común en Clade C vs. B, (5.7%, OR=0.3 p<0.001) Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8 Vicriviroc O N F N F F N N O N • Antagonista del Coreceptor CCR5 • Conc. Plasmáticas elevadas con el uso de inhibidores de CYP3A4 1 • Vida Media >24 horas • Dosis una vez al dia2 • Los alimentos no afectan niveles3 • Actividad ARV potente y duradera en pacientes previamente expuestos a ARV y con VIH con tropismo al CCR54 1. Sansone A, et al. CROI 2006 [abstr. 582]. 2. Seiberling M, et al. IWCPHT 2005 [poster 6.4]. 3. Sansone A, et al. ICAAC 2005 [abstr. A-1200]. 4. Gulick R, et al. JID 2007;196:304-12. VICTOR E-1 Diseño Estudio Fase II Analisis Preliminar planificado a las 24 semanas *Optimized background therapy; >3 drugs, including a PI with >100 mg RTV. Criterio de selección • Virus R5 trópico; Co infeccion con HBV/HCV permitida • Previo uso de tres clases de ARV: >1 RTI y >1 PI mutaciones requeridas • VIH-RNA >1000 copias/mL • Tratamiento ARVt estable en las >6 semanas antes del screening • Resultados de laboratorio aceptables Objetivo Primario de Eficacia • Cambio promedio en carga viral ( log10 ) a las 48 semanas Objetivos secundarios de eficacia • % sujetos con <50 copias/mL • % sujetos <400 copias/mL Características Demográficas de Base VCV 30mg+OBT N=39 VCV 20mg+OBT N=40 Placebo+OBT N=37 44.9 (30-64) 44.0 (30-64) 45.5 (27-68) 33 (85) 31 (78) 26 (70) Caucásicos, N (%) 26 (67) 32 (80) 21 (57) Norte América y Europa, N (%) América Latina y Otros, N (%) Conteo promedio de CD4, cels/mm3 (rango) Promedio VIH-1 RNA, log10 copias/mL (rango) VIH-RNA >100,000 copias/mL N (%) Enfuvirtida primera vez, N (%) Darunavir primera vez, N (%) <3 ARV activos en OBT*, N (%) 15 (38) 11 (28) 11 (30) 24 (62) 29 (73) 26 (70) 202.2 (3-517) 202.1 (16-730) 226.1 (2-692) 4.52 (2.20-6.26) 4.5 (2.32-5.99) 4.62 (3.01-6.34) 12 (31) 12 (30) 10 (27) 9 (23) 10 (25) 5 (14) 12 (31) 9 (23) 6 (16) 32 (82) 34 (85) 31 (84) Randomizados N=116 Edad promedio, años (rango) Hombres, N (%) * Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense® Disposición de los Pacientes a la Semana 48 VCV 30mg+OBT, N (%) VCV 20mg+OBT, N (%) Placebo+OBT, N (%) Randomizados 39 (100) 40 (100) 37 (100) Tratados 39 (100) 40 (100) 35 (95) 33 (85) 35 (88) 18 (49) Completaron* * Dos(VCV 30 mg), 2 (VCV 20 mg) y 3 (PBO) completaron el estudio a pesar de viremia/falla terapéutica. FT se definió como fallo de alcanzar reducción de al menos ½ log en VIH-RNA Log10 a la semana 4. Razones de Interrupción Temprana Seguridad/Tolerabili dad 0 2 (5) 2 (5) 5 (13) 3 (8) 14 (38) Retiro del consentimiento 1 (3) 0 0 No-adherencia 0 0 1 (3) Randomizados pero no tratados 0 0 2 (5) Falla Terapéutica Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Nivel de Base a la Semana 48- ITT Participantes 0 VCV 30 mg + OBT n = 39 VCV 20 mg + OBT n = 40 Placebo + OBT n = 35 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -0.79 -1 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2 -1.77 Diferencia: -.98 P=0.0017* -1.75 Dfferencia: -.98 P=0.0026* Participantes con VIH-1 RNA >100,000 copias/mL Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Valor de base (log 10 copias/ml) Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Valor de base (log 10 copias/ml) Objetivo Primario-Todo el grupo del estudio 0 VCV 30 mg + OBT n = 12 VCV 20 mg + OBT n = 12 Placebo + OBT n = 10 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.14 -1.4 -1.47 -1.6 -1.8 -2 Diferencia: -.33 -1.75 Diferencia: -.61 *Comparing VCV to Control based on ANOVA Missing values of change from baseline imputed by the average of immediately preceeding and following non-missing values; in other cases, missing values imputed by zero. % de Participantes con VIH-1 RNA <400 Copias/mL a la Semana 48 De acuerdo al No. De ARV Activos en el OBT* Todos ≥3 100% 2 1 85% 90% 83% 80% p=0.0004 30 mg 70% 67% 83% 71% % of Pacientes 0 69% 60% 57% 60% 50% 45% VCV 30 mg + OBT 46% VCV 20 mg + OBT 40% 33% Placebo + OBT 26% 30% 25% 18% 20% 10% 0% 0% N = 26 24 9 7 6 6 6 13 11 16 13 11 7 8 7 * OSS: Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense®. Partially sensitive patients were designated as resistant Porcentaje con CV de <400 Copias/mL a la Semana 48 By No. Active Drugs in OBT* Overall ≥3 100% 90% 80% 2 1 0 83% p=0.0002 30 mg 77% 71% 67% % of Subjects 70% 60% 62% 56% 53% VCV 30 mg + OBT 50% VCV 20 mg + OBT 38% 40% Placebo + OBT 29% 27% 30% 18% 20% 14% 12% 10% 0% 0% 0% N = 26 24 9 7 6 6 6 13 11 16 13 11 7 8 7 * OSS: Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense®. Partially sensitive patients were designated as resistant Cambio Promedio en CD4 del valor de base a las 48 semanas Cambio Promedio en Conteo de CD4 del Valor Basal a las 48 Semanas 150 p = 0.26 (95% CI: -28.1, +103) Difference: +37 p = 0.04 (95% CI: +3.6, +135) Diferencia: +69 134 102 100 65 50 0 VCV 30 mg + OBT N = 39 VCV 20 mg + OBT N = 39 Placebo + OBT N = 35 Efectos Adversos de Acuerdo al Tiempo en el Estudio Todos los eventos y severidad en todos los pts recibiendo al menos una dosis Exposición total en personas-años (PY)* SAE’s N (P-Y) Cualquier E.A. Diarrea Síntomas Respiratorios Nausea Fiebre Vértigo Cefalea Tiña Pedis Linfadenopatía Depresión Dolor Musculoesquelético Astenia Fatigue Dolor Abdominal superior *Rate>10/100 person-years. Flatulencia Anorexia VCV 30 mg + OBT Rata 33.2 VCV 20 mg + OBT Rata Placebo + OBT Rata 34.67 22.39 4 (12) 111.4 45.2 24.1 15.1 15.1 15.1 15.1 12.1 9.0 9.0 9.0 6.0 6.0 3.0 3.0 0 5 (14.4) 112.5 31.7 51.9 8.7 11.5 2.9 8.7 0 20.2 11.5 8.7 2.9 14.4 14.4 5.8 0 5 (22.3) 147.4 40.2 22.3 22.3 17.9 17.9 31.2 4.5 8.9 26.8 40.2 13.4 13.4 0 17.9 13.4 Aumento en las Enzimas Hepáticas Grado 3/4 VCV 30mg + OBT N=39 VCV 20mg + OBT N=40 Placebo + OBT N=35 0 3 4 0 3 4 0 3 4 32(82) 0 0 34 (85) 0 0 28(80) 1(3) 0 34(87) 2(5) 0 36(90) 1(3) 0 30(86) 1(3) 1(3) ALT*: Mayor grado, n (%) Bilirrubina total*: Mayor grado, n (%) *DAIDS Criteria All treated subjects. Detección de Variantes DM/X4 45 Eventos de acuerdo al tiempo • 30 mg 40 35 30 – 10/12 (83%) < 8 semanas 25 • 20 mg 20 – 4/8 (50%) < 8 semanas 15 • PBO 10 – 3/5 (60%) < 8 semanas 5 0 30 mg Total Participantes 20 mg Número con DM/X4 PBO # D/Continuado con >400 copies/mL Indice de Cmin: Correlación con Eficacia Virológica Relación entre la Cmin de Vicriviroc y la supresión viral Cmin vs. Grupos de tratamineto 500 70% Promedio 60% 400 50% 300 Cmin 40% 30% 202 200 141 20% 100 10% 0 0% < 100 > 100 Cmin (ng/mL) Placebo n = 35 20 mg N = 40 Grupos de Tratamiento VIH RNA<50 VIH RNA <400 30 mg N = 39 Conclusiones Estudio VICTOR E-1 • Vicriviroc + OBT fue superior al tratamiento optimizado solo en ésta cohorte de pacientes previamente tratados – Los beneficios se alcanzaron independientemente del número de ARV activos en el esquema optimizado – Se observó una tendencia a la superioridad con la dosis de 30 mg en los sujetos con VIH-1RNA >100,000 copias/mL y menos de un ARV activo en el tratamiento optimizado – Cmin >100 ng/mL se asoció a una mayor eficacia Conclusiones Estudio VICTOR E-1 • Se detectó virus DM/X4 en etapa temprana del tto. en un pequeño número de pts y no necesariamente se asoció a interrupción del tto • No hubo diferencias en seguridad entre vicriviroc y placebo • Vicriviroc, un antagonista potente del CCR5, tiene fuerte potencial como medicamento nuevo para el tratamiento del VIH • La dosis de Vicriviroc de 30 mg QD fue seleccionada para los estudios de fase III en pacientes tratados previamente con ARV. ¿Cuál subgrupo de pacientes podrá responder a antagonistas del correceptor CCR5? los a) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo mixto. b) Pacientes previamente tratados cuyo VIH presenta tropismo al CXCR4. c) Pacientes nunca tratados con antirretrovirales con tropismo al receptor CXCR4. d) El tropismo del virus no es un factor importante en el uso de los antagonistas del correceptor CCR5. e) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo al CCR5. f) Lo siento, NO aprendí.